专利名称：一种复方磷酸萘酚喹微丸剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂学领域，具体的说是涉及一种复方磷酸萘酚喹微丸剂及其制备方法。
背景技术：
疟疾是一种由疟原虫经按蚊叮咬传播的寄生虫传染病，在热带、亚热带常见而多发，其临床症状以周期性、定时性发作的寒战、高热、出汗退热、以及 贫血和脾大为特点，其发病率和死亡率居热带病之首。人类与疟疾经过了上千年的斗争，可直到今天疟疾仍广泛流行于世界各地，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，全世界疟疾患者达5亿人，每年发病人数为I. 5亿，死亡人数愈200万人，而非洲就占90%。其中5岁以下儿童疟疾的感染率和致死率最高，仅非洲每年就有近100万5岁以下儿童死于疟疾，相当于每30秒就有一个儿童死于疟疾，是非洲5岁以下儿童死亡的头号原因。疟疾严重威胁着非洲儿童的生命，因此开发有效的儿童用抗疟药具有重要意义。磷酸萘酚喹和青蒿素类化合物是我国自主研发的疟原虫血液裂殖体杀灭剂，前者有持效作用且治愈率高，但杀虫速度较慢；后者杀虫速度快，但杀虫不彻底，复燃率高，故两药单独使用临床效果不太理想。同时两药与氯喹有轻微的交叉抗药性，提示疟原虫迟早会对其产生抗药性而影响其使用寿命。为了克服两药的缺点、发挥各自的抗疟优势和延长使用寿命，发明了将磷酸萘酚喹和青蒿素组合的复方磷酸萘酚喹抗疟制剂，该复方抗疟作用安全，具有良好的抗疟效果。现有的抗疟药物制剂有用于急救的注射剂及常规的口服制剂，口服制剂多数为片剂和胶囊剂，由于复方磷酸萘酚喹药物苦味强烈，药物制剂多使用甜度较高的阿斯巴甜、甜密素、安赛密、茴香醚等进行矫味，但这些矫味剂只能掩盖部分苦味，服用时苦味仍很明显，且溶出度差，致使患者服用抗疟药依从性较差。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种能掩盖苦味，溶出度高的复方磷酸萘酚喹微丸剂。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种复方磷酸萘酚喹微丸剂，直径为0. 6 I. 5mm，包括磷酸萘酚喹、青蒿素类化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和包衣剂，其中，所述包衣剂为聚乙烯醇和聚乙二醇混合物，占制剂总重量的6% 12%。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂，直径为0. 6 I. 5mm，易于吞服。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂，包括磷酸萘酚喹和青蒿素类化合物，具有强烈的苦味，而对微丸进行包衣能有效掩盖药物的强烈苦味。聚乙二醇无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，与有机物组份有良好的相溶性。聚乙二醇与聚乙烯醇配合可增加衣膜的塑性和韧性，使制剂表面平滑、有光泽，而且不易损坏，并且本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂中的磷酸萘酚喹和青蒿素类化合物在聚乙二醇中均有一定的溶解度。然而，包衣剂重量往往因药物配方不同而差别很大。经试验证明，本发明所述包衣剂占制剂总重量的6% 12 %时，即可达到完全掩味的效果，提高患者的依从性，又能保证药物溶出度高、起效快，提高药物的生物利用度。其中，作为优选，所述聚乙烯醇与聚乙二醇重量比为I : 0. I 0. 2。作为优选，所述磷酸萘酚喹与所述青蒿素类化合物重量比为I : 0. 6 3. O。更优选地是，所述青蒿素类化合物为青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯或蒿乙醚中的任一种。填充剂主要作用是用来填充制剂的重量或体积，助其成型。作为优选，本发明所述填充剂占制剂总重量的15% 25%。其中，所述填充剂优选为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉或糊精中的一种或几种混合。更优选为微晶纤维素和甘露醇配合使用，可使微丸 外观圆整，崩解溶出迅速。崩解剂具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解微丸剂的结合力，使微丸剂从一个整体的丸状物裂碎成许多细小的颗粒，实现微丸剂的崩解，十分有利于微丸剂中药物的溶解和吸收。作为优选，本发明所述崩解剂占制剂总重量的8 15%。其中，所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合，更优选为交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠配合使用，以减少用量，提高溶出度。某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其粘合起来，所加入的黏性物质就称为粘合剂。作为优选，所述粘合剂占制剂总重量的0.3% 2%。其中，所述粘合剂优选为水、乙醇、羟丙基甲基纤维水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液或羧甲基纤维素钠水溶液中的一种。更优选为3% 5%聚乙烯吡咯烷酮K-30水溶液，该粘合剂有利于提高挤出速率，且微丸外观真球度更高。本发明还提供了一种复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法。一种复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法为制备直径0. 5 I. 3mm的复方磷酸萘酚喹湿丸，湿丸干燥、包衣制得直径为0. 6 I. 5mm的包衣小丸，包衣增重6% 12%。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法，优选采用挤出滚圆法或离心造丸法制备直径0. 5 I. 3mm的复方磷酸萘酹喹湿丸。其中，作为优选，所述挤出滚圆法具体为将磷酸萘酚喹、青蒿素类化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂混匀，用挤出机挤出丸条，用滚圆机切断、滚圆制得湿丸。更优选地是，所述挤出机挤出孔板孔径为0. 5 0. 8mm,滚圆机转速为600 800rpmo作为优选，所述离心造丸法具体为将磷酸萘酚喹、青蒿素类化合物、填充剂和崩解剂混匀制得母粉，取适量加入离心造丸机中，同时逐量喷入粘合剂，制得母丸，然后再逐量边加入母粉，边喷入粘合剂，使母丸放大至直径为0. 5 I. 3mm即得湿丸。更优选地是，所述母丸制备转速为300 500rpm，粘合剂供液喷入频率为30 50Hz，母丸放大转速为500 800rpm，母粉供粉频率为10 30Hz。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法，所述湿丸干燥优选为用流化床干燥。作为优选，所述流化床干燥进风温度为65°C 70°C，物料温度为45°C 50°C。
本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法，所述包衣优选为在流化床内用底喷法包衣。作为优选，所述流化床底喷法包衣进风温度为60V 65°C，物料温度为35°C 38°C，风量为 0. 3m3/min。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂，作用安全，抗疟效果显著，掩盖了苦味，容易吞服，适合服用，提高了服药依从性，并且崩解速度快、溶出度高、起效快。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法，制备的小丸大小均匀、外观圆整、利于均匀包衣，利于吞服。
具体实施例方式本发明实施例公开了一种复方磷酸萘酚喹微丸剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供一种复方磷酸萘酚喹微丸剂及其制备方法进行详细说明。实施例I :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取青蒿素125g、磷酸萘酚喹78. 3g、微晶纤维素60g、甘露醇35g、羧甲基淀粉钠17. 5g和交联聚乙烯卩比咯烧酮15g加入湿法混合机中混合均勻，加入130g50%乙醇搅拌混合制得软材，将软材加入孔板孔径为0. 7mm挤出机中挤出条材，将条材加入滚圆机，以600rpm转速滚圆，制得湿丸。将湿丸加入流化床，控制进风温度为70°C，物料温度为50°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇23. 5g和聚乙二醇3. 5g，控制进风温度为60°C，物料温度为35°C，风量为0. 3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重8%即得。实施例2 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取青蒿素125g、磷酸萘酚喹78. 3g、微晶纤维素70g、乳糖40g、低取代羟丙基纤维素25g和交联聚乙烯吡咯烷酮17. 5g加入湿法混合机中混合均匀，制得母粉，并配制135g5%聚乙烯吡咯烷酮k-30水溶液的粘合剂。取适量母粉，加入离心造丸机中，逐量喷入粘合齐U，控制转盘转速为400rpm，供风频率为15Hz，粘合剂供液频率为30Hz，制备母丸。然后从料斗逐量均匀加入母粉同时逐量喷入粘合剂放大母丸，此时控制转盘转速为500rpm，供粉频率为10Hz，粘合剂供液频率为40Hz，制得直径为0. 7mm的湿丸。将制得的湿丸加入流化床，控制进风温度为65°C，物料温度为45°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇36. 3g和聚乙二醇3. 6g，控制进风温度为63°C，物料温度为36°C，风量为0. 3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重11%即得。实施例3 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取蒿甲醚80g、磷酸萘酚喹78.3g、蔗糖65g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠16g和交联聚乙烯吡咯烷酮IOg加入湿法混合机中混合均匀，制得母粉，并配制130g 2%羟丙基甲基纤维素水溶液的粘合剂。取适量母粉，加入离心造丸机中，逐量喷入粘合剂，控制转盘转速为300rpm，供风频率为15Hz，粘合剂供液频率为40Hz，制备母丸。然后从料斗逐量均匀加入母粉同时逐量喷入粘合剂放大母丸，此时控制转盘转速为600rpm，供粉频率为25Hz，粘合剂供液频率为30Hz，制得直径为I. 3mm的湿丸。将制得的湿丸加入流化床，控制进风温度为70°C，物料温度为50°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇14. 7g和聚乙二醇2. 9g，控制进风温度为65°C，物料温度为38°C，风量为0. 3mVmin,逐层包衣至完全包裹、包衣增重6%即得。实施例4 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取蒿甲醚80g、磷酸萘酚喹78.3g、蔗糖65g、淀粉45g、羧甲基淀粉钠25g和低取代羟丙基纤维素20g加入湿法混合机中混合均匀，加入130g 4%羟丙基甲基纤维素水溶液搅拌混合制得软材，将软材加入孔板孔径为0. 8mm挤出机中挤出条材，将条材加入滚圆机，以700rpm转速滚圆，制得湿丸。将湿丸加入流化床，控制进风温度为70°C，物料温度为50°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇20. 3g和聚乙二醇2. 0g，控制进风温度为62°C，物料温度为36°C，风量为0. 3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重7%即得。实施例5 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取双氢青蒿素60g、磷酸萘酚喹78. 3g、微晶纤维素65g、淀粉40g、羧甲基淀粉钠15g和交联聚乙烯吡咯烷酮IOg加入湿法混合机中混合均匀，加入120g 2%羧甲基纤维素钠水溶液搅拌混合制得软材，将软材加入孔板孔径为0. 5mm挤出机中挤出条材，将条材加入滚圆机，以800rpm转速滚圆，制得湿丸。将湿丸加入流化床，控制进风温度为65°C,物料温度为45°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇21. 2g和聚乙二醇3. 2g，控制进风温度为60°C，物料温度为35°C，风量为0. 3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重9%即得。实施例6 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取双氢青蒿素60g、磷酸萘酚喹78. 3g、微晶纤维素65g、淀粉40g、羟丙甲纤维素20g和交联聚乙烯吡咯烷酮12g加入湿法混合机中混合均匀，制得母粉，并配制120g 2%羧甲基纤维素钠水溶液的粘合剂。取适量母粉，加入离心造丸机中，逐量喷入粘合剂，控制转盘转速为350rpm，供风频率为20Hz，粘合剂供液频率为40Hz，制备母丸。然后从料斗逐量均匀加入母粉同时逐量喷入粘合剂放大母丸，此时控制转盘转速为600rpm，供粉频率为30Hz，粘合剂供液频率为50Hz，制得直径为0. 5mm的湿丸。将制得的湿丸加入流化床，控制进风温度为65°C，物料温度为45°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇24. Ig和聚乙二醇3. 6g，控制进风温度为65°C，物料温度为37°C，风量为
0.3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重10%即得。实施例7 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取青蒿琥酯100g、磷酸萘酚喹78.3g、蔗糖80g、糊精40g、羧甲基淀粉钠17. 5g和交联聚乙烯吡咯烷酮17. 5g加入湿法混合机中混合均匀，制得母粉，并配制130g 5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液的粘合剂。取适量母粉，加入离心造丸机中，逐量喷入粘合剂，控制转盘转速为500rpm，供风频率为20Hz，粘合剂供液频率为50Hz，制备母丸。然后从料斗逐量均匀加入母粉同时逐量喷入粘合剂放大母丸，此时控制转盘转速为800rpm，供粉频率为30Hz，粘合剂供液频率为40Hz，制得直径为I. Omm的湿丸。将制得的湿丸加入流化床，控制进风温度为65°C，物料温度为45°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇37. Ig和聚乙二醇3. 7g，控制进风温度为60°C，物料温度为35°C，风量为0. 3mVmin,、逐层包衣至完全包裹、包衣增重12%即得。实施例8 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备取青蒿琥酯100g、磷酸萘酚喹78. 3g、蔗糖65g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠20g和交联聚乙烯吡咯烷酮16g加入湿法混合机中混合均匀，制得母粉，并配制130g 2%羟丙基甲基纤维素水溶液的粘合剂。取适量母粉，加入离心造丸机中，逐量喷入粘合剂，控制转盘转速为300rpm，供风频率为15Hz，粘合剂供液频率为40Hz，制备母丸。然后从料斗逐量均匀加入母粉同时逐量喷入粘合剂放大母丸，此时控制转盘转速为600rpm，供粉频率为25Hz，粘合剂供液频率为30Hz，制得直径为I. 3mm的湿丸。将制得的湿丸加入流化床，控制进风温度为70°C，物料温度为50°C，干燥制得丸芯。丸芯在流化床内采用底喷法包衣，包衣剂为聚乙烯醇27. 2g和聚乙二醇5. 4g，控制进风温度为65°C，物料温度为38°C，风量为
0.3m3/min，逐层包衣至完全包裹、包衣增重10%即得。
实施例9 :本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂苦味比较本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂采用完整衣膜进行遮味，而颗粒剂、干混悬剂是儿童常用剂型，大都采用添加甜味剂阿斯巴甜、甜密素、安赛密或掩味剂茴香醚等进行掩味。本发明通过比较分别服用本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂与颗粒剂、干混悬剂及按本发明实施例I制备方法制备的包衣剂占制剂总重量的5%和13%的微丸剂过程中尝到的苦味强烈程度来确定本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂掩味效果，结果见表I。具体服用方法为现有颗粒剂、干混悬剂加水溶散后服用；本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂吞服和加水分散后服用。表I苦味强烈程度比较
权利要求
1.ー种复方磷酸萘酚喹微丸剂，直径为O. 6 I. 5mm，包括磷酸萘酚喹、青蒿素类化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和包衣剂，其中，所述包衣剂为聚こ烯醇和聚こニ醇混合物，占制剂总重量的6% 12%。
2.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述聚こ烯醇与聚こニ醇的重量比为I O. I O. 2。
3.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述磷酸萘酚喹与所述青蒿素类化合物重量比I : O. 6 3. O。
4.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述青蒿素类化合物为青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯或蒿こ醚中的任ー种。
5.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述填充剂占制剂总重量的15% 25%。
6.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述崩解剂占制剂总重量的8 15%。
7.根据权利要求I所述制剂，其特征在于，所述粘合剂占制剂总重量的O.3% 2%。
8.ー种复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法，其特征在干，制备直径O. 5 I. 3mm的复方磷酸萘酹喹湿丸，湿丸干燥、包衣制得直径为O. 6 I. 5mm的包衣小丸,包衣增重6% 12%。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在干，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备直径O. 5 I. 3mm的复方磷酸萘酹喹湿丸。
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述包衣为在流化床内用底喷法包衣。
全文摘要
本发明涉及药物制剂学领域，公开了一种复方磷酸萘酚喹微丸剂及其制备方法。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂直径为0.6～1.5mm，包括磷酸萘酚喹、青蒿素类化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂和包衣剂，所述包衣剂为聚乙烯醇和聚乙二醇混合物，占制剂总重量的6％～12％。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂的制备方法为制备直径0.5～1.3mm的湿丸，干燥、包衣制得直径为0.6～1.5mm的包衣小丸，包衣增重6％～12％。本发明所述复方磷酸萘酚喹微丸剂，抗疟效果显著，掩盖了苦味，容易吞服，适合服用，并且崩解速度快，溶出度高。本发明所述制备方法制备的小丸大小均匀、外观圆整、利于均匀包衣。
文档编号A61P33/06GK102688239SQ20111007230
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者张国丽, 曾涛, 高小惠 申请人:昆明制药集团股份有限公司