专利名称：含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、其制备方法、含其的药物制剂及其医药用途。
背景技术：
在染色质修饰过程中，具有相反作用的组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)共同调节基因的表达。其中HDACs催化组蛋白N-端赖氨酸残基去乙酰化，使组蛋白带正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，染色体结构聚集，转录因子不能接近目标DNA，转录抑制 (Bolden JE, Peart MJ, Johnstone Rff. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov，2006，5 :769-84.)。HDACs 成为逆转与肿瘤相关的异常表观遗传的理想靶标，并成为当今抗肿瘤药物研究热点之一。目前人类体内共发现18种HDACs，根据与酵母菌HDACs序列的相似性，可以将这些 HDACs大致分为四类第I类HDACs与酵母菌Rpd3蛋白相似，包括HDACl，2，3和8，广泛分布于全身各个组织器官，定位于细胞核；第II类HDACs与酵母菌Hdal蛋白相似，可细分为 IIa 类和 IIb 类 HDACs 酶，IIa 类 HDACs 包括 HDAC4，5，7 和 9，IIb 类 HDACs 包括 HDAC6 和 10，第II类HDACs组织分布具有特异性，能够往返于细胞核和细胞质之间。第III类HDACs 与酵母菌转录抑制因子Sir2序列相近，并且需要NAD+作为催化去乙酰化的辅助因子，包括 SIRTl SIRT7。第IV类HDACs为HDACl 1。第I、II、IV类HDACs为金属酶，依靠活性口袋中的锌离子起催化作用，活性口袋氨基酸序列相对保守，可以被相似结构的抑制剂抑制。基因敲除、转基因小鼠和RNA干扰等技术被应用进一步研究HDACs各亚型的生物学功能。目前的研究表明，Class I HDACs与增殖相关，HDAC4可能与正常神经细胞死亡相关，HDAC5和 9参与部分心脏功能，HDAC7参与凋亡抑制，HDAC6调节细胞周期，HDACll的功能还不明确。 由于HDACs活性亚型纯化困难以及缺乏具有严格亚型或类别选择性的抑制剂，HDACs各亚型更多的生物功能还有待进一步阐释。对HDACs进行抑制具有较高的抗肿瘤特异性，而且毒性较低。实验研究表明， HDACs抑制剂可使肿瘤细胞停滞于Gl期，并使正常纤维原细胞以及某些肿瘤细胞产生一个 G2期控制点，因此，正常细胞可以以一种安全的方式退出细胞周期，这也可能是HDACs抑制剂对正常细胞或组织几乎无毒副作用的原因之一。目前已经发现的HDACs抑制剂可以分为1)氧肟酸类，如SAHA，NVP824 ；2)邻氨基苯甲酰胺类，如MS-275，CI994和MGCD0103 ；3)脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸；4)环肽类， 如 Apicidin 和 FK288 ;5)其它。(Paris Μ, Porcelloni Μ, Binaschi Μ, et al. Histone Deacetylase Inhibitors :From Bench to Clinic. Journal of Medicinal Chemistry, 2008,51 :1505-1529.)目前已上市的HDACs抑制剂SAHA和大部分临床研究的新药都属于氧肟酸类，此类化合物大多对HDACs各亚型没有选择性。邻氨基苯甲酰胺类代表化合物 MS-275、CI-994和MGCD0103处于II期临床研究，此类化合物对Class I HDACs表现出一定的选择性。邻氨基苯甲酰胺类化合物虽然对于HDACs酶的抑制活性比氧肟酸类HDACs抑制剂低，但是在动物和人体内具有很好的口服抗癌活性，且毒副作用小，受到了广泛的关注
(Hess-Stumpp H, Bracker TU, Henderson D, et al.MS-275, a potent orally available inhibitor of histone deacetylases__the development of an anticancer agent[J].
Int J Biochem Cell Biol，2007，39 :1388-405.)。研发选择性 HDACs 抑制剂，尤其是与增殖相关的Class I HDACs抑制剂，无论对学术研究还是对减少副作用提供单独用药和联合用药的可能性都具有非常重大的意义。本发明涉及一类基于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)设计的含有邻氨基苯甲酰胺或氧肟酸的衍生物，药理实验证明本发明化合物对组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制作用， 对Class IHDACs表现出显著的选择性，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性，对正常细胞毒性较低，与已经进入I/II期临床的邻氨基苯甲酰胺类化合物MS-275相比，本发明化合物体外体内活性均与MS-275相当或优于MS-275，本发明化合物及其药用制剂可以用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、突应性疾病和炎性疾病，中枢神经系统疾病(CNQ例如神经变性疾病等。本发明涉及下列通式(I)的化合物
权利要求
1.通式(I)的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物
2.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar表示Η、3-吲哚基、苯基、异丙基或异丁基。
3.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1表示H、甲基、2-丙基、异丁基、叔丁基、Π引哚基、吡啶基、二甲氨基、N-吗啉基、N-甲基哌啶基或被0 2个Y取代基取代的苯基或苯并噻唑基，其中Y取代基是卤素、二甲氨基、 硝基、甲基或甲氧基。
4.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1表示共价键或CH2。
5.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 L2 表示共价键、CH2, CO、SO2, COO、COCH2, COCH = CH、COCH2NH 或 CH2COML
6.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar表示3-吲哚基或苯基；队表示苯基、吡啶基或N-甲基哌啶基知表示CH2 ;L2表示CO ；
7.种化合物中间体，具有如下通式(V)结构
8.—种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体、 药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1的通式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性失调而导致的疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中组蛋白去乙酰化酶活性失调而导致的疾病是实体瘤、白血病或神经退行性疾病。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(I)及其其制备方法，本发明还公开了一种中间体(V)，其中Ar、R1、L1、L2、A的定义同说明书，药理实验证明，本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制作用，对Class IHDACs表现出显著的选择性，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性。
文档编号A61P35/00GK102180826SQ20111007203
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者俞丽琴, 尤启冬, 杨波, 林克江, 陆慧 申请人:中国药科大学