专利名称：含有三苯基环硼氧烷的用于硼中子捕获治疗的医药组成物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种用于硼中子捕获治疗(boron neutron capture therapy，以下简称BNCT)的医药组成物，尤其有关一种包含三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)作为硼来源的用于BNCT的医药组成物。
背景技术：
本案发明人在美国专利第6,117,852号揭示了一种适用于硼中子捕获治疗肝癌的含硼碘化罂粟油，其是由碘化罂粟油、次微米硼粉末、卵磷脂及C12-C22脂肪酸(例如亚麻油酸)所组成。该碘化罂粟油在肝癌细胞中具高积聚性，卵磷脂具有硼粉末携带性，而C12-C22脂肪酸则具有帮助卵磷脂溶解于碘化罂粟油的性质。该次微米硼粉末必须有适当的粒径分布范围，才能被均匀分布于该含硼碘化罂粟油中。
BSH(boroncaptate sodium)及BPA(boronphenylalanine)曾被报导用于脑瘤(brian tumor)及恶性黑瘤(malignant melanoma)的BNCT的硼药物[Mishima，Y.，et al.Lancet，12，388-389(1989)；Hatanaka，H.and Nakagawa，Y.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，28，1061-1066(1964)；Barth，R.F.，et al.Cancer，70，2995-3007(1992)]。此外，Minoru Suzuki等人亦研究BSH及BPA在硼中子捕获治疗肝肿瘤(liver tumor)的效果[Minoru Suzuki，et al.，Jpn.J.Cancer Res.91.1058-1064，October 2000]。
Carolyn Bratt Brock，Robin P.Minton及Kurt Niedenzu在1987年发表了有关三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)(triphenylboroxin)的结构及热运动(thermal motion)的研究(Acta Cryst.(1987).C43，1775-1779)。
发明内容
本发明的一主要目的在于提供一种可在癌细胞中做选择性高浓度积聚的含硼药物，以解决硼中子捕获治疗的含硼药物的需求问题。
本发明的另一目的在提供一种用于硼中子捕获治疗(BNCT)的医药组成物。
依本发明内容所完成的一种用于硼中子捕获治疗(BNCT)的医药组成物，包含一硼中子捕获治疗有效量的作为硼来源的具有下结构式(I)的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)，及医药上可接受的载体 其中ph代表苯基。
本发明的医药组成物较佳的是用于癌病的硼中子捕获治疗，例如肝癌、乳癌或恶性黑瘤的治疗。
较佳的，该载体为碘化罂粟油。
较佳的，本发明的医药组成物进一步包含一用于促进该载体为癌细胞所摄入的促进剂。
较佳的，本发明的医药组成物进一步包含一用于提高该促进剂在该载体的溶解度的溶解助剂。
较佳的，该促进剂为卵磷脂，该溶解助剂为C10-C20脂肪酸。
较佳的，本发明的医药组成物包含0.1％至3％的硼，以该医药组成物的重量为基准。
较佳的，本发明的医药组成物，其包含15-25mg卵磷脂及0.05-0.09mlC10-C20脂肪酸，以每1ml碘化罂粟油为基准；及包含0.1％至3％的硼，以该医药组成物的重量为基准。更佳的，该C10-C20脂肪酸为亚麻油酸。发明的详细说明本案发明人合成了亲脂性的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)(triphenylboroxin，(C6H5BO3))并且首先将它用作为BNCT的含硼药物，该三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)具有下列的化学结构(I) 其中ph代表苯基。
碘化罂粟油是(lipiodol)一肝癌造影剂，并已证实可选择性的以高浓度积聚于肝癌中。碘化罂粟油是为有效的载体，曾用以携带化学药物或放射性同位素治疗肝癌。本发明利用碘化罂粟油在肝癌中的高度选择性积聚，三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)在碘化罂粟油中的均匀分布与高稳定性，卵磷脂对肝癌细胞摄入碘化罂粟油的促进效果，及亚麻油酸促进卵磷脂在碘化罂粟油中的溶解度，制成含三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)的碘化罂粟油。以其处理肝癌，利用此含硼药物在肝癌细胞中的选择性高积聚度，以进行中子捕获治疗。很明显的，本发明的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)亦具有很高的潜力被用作为硼中子捕获治疗(BNCT)其它癌病的含硼药物，例如乳癌或恶性黑瘤。
本发明具有下列优点一硼来源化合物可均匀及稳定的分布在该医药组成物中，该医药组成物在血清中稳定性高，及该医药组成物可选择性为癌细胞所大量摄入，于是该硼来源化合物高浓度积聚在癌细胞中。
具体实施例方式
三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)(I)的合成取3克苯硼酸(phenylboronic acid)粉末于圆底烧瓶中，加入1ml乙醇胺(ethanolamine)为催化剂，加入磁石搅拌，将此圆底烧瓶在油浴下在130℃加热反应24小时。此时溶液为红褐色。取该红褐色溶液的一部份进行薄层色层分析(TLC)，其中以正己烷与乙酸乙酯(5∶2，V/V)为展开液展开，以碘蒸气熏蒸硅胶层析片后，在Rf值为0.5处呈现成份暗点。
为去除多余的乙醇胺，将该红褐色溶液在氧化铝(aluminum oxide)填充管柱中以乙酸乙酯为冲提液(eluent)进行冲提(elution)。收取前段溶离液(eluate)，去除溶剂后，再于硅胶(silica gel)管柱中以正己烷与乙酸乙酯(1∶8，V/V)为冲提液进行第二次冲提，并分段收集溶离液。由分段收集的溶离液分别取出一部份滴于硅胶层析片上，以正己烷与乙酸乙酯(5∶2，V/V)为展开液进行薄层色层分析。硅胶层析片经碘蒸气呈色后，在Rf值为0.5的暗点即为目的产物。再将该目的产物减压除去溶剂，即得一含有主成分为亲脂性三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)(triphenylboroxin)的液体溶液(简称三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)溶液)。三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)的结构式及分子量分析取上述管柱层析纯化的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)溶液点于硅胶层析厚片(2mm)上，以正己烷与乙酸乙酯(5∶2，V/V)为展开液将其展开，以刮片方式取下含Rf值为0.5的产物的硅胶粉末。将其置于小管柱，再以乙酸乙酯将产物溶出。此纯物质以气相层析质谱仪(GC-MS)进行分析，其中主要的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)产物的分子量为312，由断裂碎片图谱推得此分子式为(C6H5BO)3。三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)经中子照射所形成的α粒子轨迹取上述三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)溶液5μl，滴于α粒子轨迹侦测底片(Koda，LR-115 film)上。静置隔夜干燥后，置入清华大学研究用反应炉中以热中子束进行特定时间照射。照射后取出侦测底片浸入在10％氢氧化钠(NaOH)溶液，在60℃下超音波震荡50分钟蚀刻，再以蒸馏水洗去NaOH。待其干燥后于位相差显微镜下观察，可见底片上呈现的α粒子轨迹。
人类肝癌细胞经三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)碘化罂粟油处理特定时间后，以磷酸缓冲液洗去细胞外未摄入的脂球，将细胞离心收集、微波消化后，以ICP-AES测定细胞中的硼含量。结果显示单位细胞中的硼含量随其受三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)碘化罂粟油处理时间增长而增加，处理12及24小时后的细胞中硼含量约为58及118ppm，处理48小时后的细胞中硼含量为214ppm，细胞中已具有足够量的硼以进行硼中子捕获反应。
权利要求
1.一种用于硼中子捕获治疗的医药组成物，包含一硼中子捕获治疗有效量的作为硼来源的具有下结构式(I)的三苯基环硼氧烷，及医药上可接受的载体 其中ph代表苯基。
2.如权利要求1所述的医药组成物，其中该硼中子捕获治疗是针对癌病的治疗。
3.如权利要求1所述的医药组成物，其中该硼中子捕获治疗是针对肝癌、乳癌或恶性黑瘤的治疗。
4.如权利要求3所述的医药组成物，其中该硼中子捕获治疗是针对肝癌的治疗。
5.如权利要求1所述的医药组成物，其中该载体为碘化罂粟油。
6.如权利要求5所述的医药组成物，其进一步包含一用于促进该载体为癌细胞所摄入的促进剂。
7.如权利要求6所述的医药组成物，其进一步包含一用于提高该促进剂于该载体的溶解度的溶解助剂。
8.如权利要求7所述的医药组成物，其中该促进剂为卵磷脂，该溶解助剂为C10-C20脂肪酸。
9.如权利要求1所述的医药组成物，其包含0.1％至3％的硼，以该医药组成物的重量为基准。
10.如权利要求8所述的医药组成物，其包含15-25mg卵磷脂及0.05-0.09ml C10-C20脂肪酸，以每1ml碘化罂粟油为基准；及包含0.1％至3％的硼，以该医药组成物的重量为基准。
11.如权利要求8所述的医药组成物，其中该C10-C20脂肪酸为亚麻油酸。
全文摘要
一种用于硼中子捕获治疗的医药组成物，尤其是一种针对肝癌的硼中子捕获治疗的医药组成物。本发明的医药组成物包含一硼中子捕获治疗有效量的作为硼来源的三苯基环硼氧烷(苯硼酸酐)，及医药上可接受的载体，例如碘化罂粟油。
文档编号A61K31/69GK1457789SQ0211976
公开日2003年11月26日 申请日期2002年5月17日 优先权日2002年5月17日
发明者周凤英 申请人:周凤英