专利名称：：包含bi-1356和二甲双胍的药物组合物的制作方法包含BI-1356和二甲双胍的药物组合物本发明涉及含具体的DPP-4抑制剂和二甲双胍的组合的具体治疗用途，例如用于治疗和/或预防代谢疾病，特别是II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。II型糖尿病为常见的慢性进行性疾病，其由涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的二重内分泌作用的复杂病理生理学引起。II型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖水平难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的组合已经显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险。因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物疗法导致血糖控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制血糖，且因此不能实现和维持进展的或晚期的11型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的代谢控制。因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物疗法的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制，以及患者的较差依从性或共存病症(comorbidity)。治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管或脑血管并发症，例如心肌梗塞、中风或死亡)发生率高的主要因素。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服抗糖尿病药物包括但不限于GLP-I或GLP-I类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-I或GLP-I类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻、或者恶心或呕吐)。因此，对于没有预先经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的(drug-nai_ve)患者)以及患有进展的或晚期的II型糖尿病的患者，包括经常规口服和/或非口服抗糖尿病药物(例如二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂，和/或GLP-I或GLP-I类似物，和/或胰岛素或胰岛素类似物)治疗血糖控制仍然不足的患者，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法。此外，在II型糖尿病的疗法中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾损伤)的糖尿病患者的选择。此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。在本发明的范围内，已经发现如本文所定义的具体DPP-4抑制剂以及本发明的这些DPP-4抑制剂与二甲双胍的组合或药物组合物具有出乎意料的和尤其有利的性质，这使得它们适于本发明的目的和/或适于满足一种或多种的上述需要，例如在未使用药物的II型糖尿病患者和/或进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括尽管经口服和/或非口服抗糖尿病药物或抗高血糖药物治疗血糖控制仍然不足的患者和/或有胰岛素适应症的患者)中，用于改善血糖控制以及用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展或延迟其发作)，尤其是糖尿病(特别是II型糖尿病)和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。本发明因此涉及组合或药物组合物，其包含具体的DPP-4抑制剂(尤其是BI1356)和二甲双胍，以同时、分别或依次(sequential)用于本发明所述的疗法中。本发明还涉及固定的或自由的组合(fixedorfreecombination)或药物组合物，其包含以下或由以下组成各自如本文所定义的具体的DPP-4抑制剂(尤其是BI1356)和二甲双胍，和任选地一种或多种可药用载体和/或辅剂(包括赋形剂、稳定剂等)，用于本文所述的治疗用途，所述用途例如用于改善血糖控制和/或用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，既可用作一线疗法，即用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者(未使用药物的患者)，也可用作二线或三线疗法，即用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，其任选地与一种或多种其它活性物质组合，例如本文提及的任何物质，例如任选地与一种选自磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物组合。本发明还涉及本发明的药物组合物如本文所述的治疗用途，所述药物组合物包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partnerdrug)二甲双胍的固定剂量复合剂(fixeddosecombination)。在一个实施方式中，本发明还涉及如本文上下文所述的固定的或自由的组合或药物组合物，其任选地与一种选自磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物组合，用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，既可用作一线疗法，即用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者(未使用药物的患者)，也可用作二线或三线疗法，即用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，在一个具体的实施方式中，本发明涉及如本文所述的药物组合物，用于在尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其与磺酰脲组合，用于在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)组合，用于在尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其用于在未使用药物的II型糖尿病患者中(例如用作一线疗法)治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如用作早期或起始组合疗法。本发明还提供如本文所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如作为如本文所述的一线、二线或三线疗法。本发明还提供药用包装，其包含如本文所定义的药物组合物且任选包含其使用说明书，并任选地与一种或多种其它活性物质组合，用于在未使用药物的患者或尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。本发明还提供药物，其用于在未使用药物的患者或尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)；所述药物包含如本文所定义的药物组合物和任选地一种或多种其它活性物质，例如本文提及的任何物质，例如用于分别、依次、同时、并行(concurrent)或按时间顺序交错(chronologicallystaggered)地使用所述活性成分。本发明还提供在未使用药物的患者中(例如用作一线疗法)或在尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中(例如用作二线或三线疗法)治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的如本文所定义的药物组合物，任选地单独给药或组合给药，例如分别、依次、同时、并行或按时间顺序交错地给药有效量的一种或多种其它活性物质，例如本文提及的任何物质。本发明还提供如本文的上下文所定义的包含BI1356和二甲双胍的药物组合或组合物在制备用于以下一种或多种目的的药物中的用途-预防代谢病症或代谢疾病、减缓代谢病症或代谢疾病的进展、延迟代谢病症或代谢疾病的发作或治疗代谢病症或代谢疾病，所述代谢病症或代谢疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖、血脂障碍、高脂血症、餐后高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊卵巢综合征和/或代谢综合征；-改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；-预防、减缓以下病症、延迟以下病症进展成II型糖尿病的开始或逆转该进展葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征；-预防糖尿病并发症、降低糖尿病并发症的风险、减缓糖尿病并发症的进展、延迟糖尿病并发症的发作或治疗糖尿病并发症，所述并发症例如微血管疾病和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿(micro-andmacroalbuminuria)、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、认知或记忆损伤、神经变性或认识障碍、心血管疾病或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱、血管再狭窄和/或中风；-降低体重和/或身体脂肪或预防体重和/或身体脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪降低；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌的功能和/或增加胰腺β细胞的量；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括肝脏脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟、缓解、治疗或逆转以下病症肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪异常蓄积)；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症对于常规(口服或非口服)抗高血糖药单一或组合疗法发生原发性或继发性失效的II型糖尿病，或延迟胰岛素治疗的需求；-实现使疗效充分所需的常规抗高血糖药物的剂量减少；-降低与常规抗高血糖药物相关的不良反应的风险；和/或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；尤其是用于未使用药物的II型糖尿病患者中，或用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；其任选地与一种或多种其它活性物质组合，例如本文提及的任何物质。在一个具体的实施方式中，本发明提供在未使用药物的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作一线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物。在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍单一疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作二线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物。在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作三线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物和噻唑烷二酮。在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作三线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物和磺酰脲。在另一实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和胰岛素或胰岛素类似物二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的ΒΙ1356和二甲双胍的药物组合物，以及胰岛素或胰岛素类似物。在另一实施方式中，本发明提供在经胰岛素或胰岛素类似物治疗的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物，从而取代所述胰岛素或胰岛素类似物(即从胰岛素疗法转化为根据本发明的使用BI1356与二甲双胍的组合的疗法)。本发明的疗法适用的代谢疾病或病症的实例可包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂障碍、代谢综合征X、肥胖、高血压、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和骨质疏松。在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbAlc的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖水平和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbAlc反映了前面4-12周的平均血糖水平。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbAlc水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6.5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbAlc水平平均改善1.0-1.5%。这样的HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbAlc水平达到所需的目标范围，即小于7.0%、优选小于6.5%、且更优选小于6%。在血糖控制之中，除了HbAlc水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是餐前(空腹)血浆葡萄糖为90-130mg/dL(或70-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小时血浆葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。在本发明的定义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbAlc值高于6.5%、特别是高于7.0%，更优选高于7.5%、特别是高于8%的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于具有7.5至10%之间(或者在另一实施方式中为7.5至11%之间)的HbAlc值的患者。血糖控制不充分或不足的患者的另一实施方式包括但不限于具有6.5至8.4%之间的HbAlc值的患者(第1阶段)，或在另一实施方式中其值为8.5至9.4%的患者(第2阶段)，或在另一实施方式中其值大于或等于9.5%的患者(第3阶段)。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbAlc值的患者。在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-I或GLP-I类似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经治疗的患者，例如经本文提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。适于本发明的疗法的患者的实施方式可包括但不限于常规的二甲双胍疗法不适用的糖尿病患者，例如由于耐受性降低、不耐受或二甲双胍禁忌，或由于(轻度)肾功能损伤/下降而需要糖尿病患者降低二甲双胍疗法剂量的患者(包括老年患者，例如大于或等于60-65岁的老年患者)。本发明的DPP-4抑制剂的具体实施方式涉及那些在低剂量水平治疗有效的口服给药的DPP-4抑制剂，所述低剂量水平例如每位患者每天小于IOOmg或小于70mg、优选小于50mg、更优选小于30mg或小于20mg、更优选为Img至IOmg(若需要，将其分为1至4个单一剂量，尤其是1或2个单一剂量，所述单一剂量大小相同)，尤其是每位患者每天Img至5mg(更具体是5mg)的剂量水平，优选地每天一次口服给药，更优选每天任何时间伴随或不伴随食物给药。因此，例如每日口服剂量5mg的BI1356可以以每日一次给药方案给予(即5mgBI1356，每日一次)或以每日两次给药方案给予(即2.5mgBI1356，每日两次)，在一天中任何时候，伴随或不伴随食物给药。本发明含义中强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4_甲基-喹唑啉_2_基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(也已知为BI1356或利拉列汀(Iinagliptin))0BI1356显示高效力、24小时持续作用以及宽的治疗窗。在每日一次服用1、2.5、5或IOmg的BI1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿患者中，BI1356显示出有利的药效学和药代动力学性质快速达到稳态(例如，在所有剂量组中，在治疗第二天至第五天达到稳态血药水平(在第13天时给药前血浆浓度大于90%))、较少蓄积(例如，在高于Img剂量下平均蓄积比RA，AUC小于或等于1.4)以及保持DPP-4抑制的长效作用(例如，在5mg及IOmg剂量水平具有几乎完全(大于90%)的DPP-4抑制，即在稳态下分别为92.3和97.3%抑制，及在摄取药物后经M小时间隔后有大于80%的抑制)、以及以彡2.5mg的剂量餐后2小时血糖波动显着降低达彡80%(在第一天时即已达到此降低)，其中在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的且在第12天时增加至不超过约3-6%(对于所给予的口服剂量，肾清除率CLK,ss为约14至约70mL/分钟，例如对于5mg剂量，肾清除率为约70ml/分钟)。在患有II型糖尿病人群中，BI1356显示出与安慰剂相似的安全性及耐受性(例如低血糖、水肿或体重增加的风险较低)。使用约彡5mg的低剂量，BI1356可作为每日一次的可靠口服药物，DPP-4抑制可持续整个M小时。在治疗口服剂量水平，BI1356主要经肝排泄，仅有一小部分(约<7%的口服给药剂量)经肾排泄。BI1356主要经胆无变化地排泄。经肾消除的BI1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI1356的剂量。非肾消除的BI1356由于其低蓄积可能性及宽安全边际量可对肾功能不全及糖尿病肾病发生率较高的患者人群具有明显益处。BI1356适于每日一次给药，且当与二甲双胍共同给药时不需要进行剂量滴定。在一个实施方式中，本发明的药物组合物或固定剂量复合剂包括但不限于含立即释放二甲双胍和利拉列汀的组合物(优选利拉列汀作为立即释放成分)。所述组合物的实例包括但不限于单层片剂、双层片剂、片中片(tablets-in-tablets)/牛眼(Bull，seye)片剂或药物(利拉列汀)包衣的片剂(其各自可任选地经非功能性薄膜衣包衣)，形成例如本文更为详述的片剂形式，尤其是实施例部分给出的形式(优选本发明的单层片剂)。在另一实施方式中，本发明的药物组合物或固定剂量复合剂包括但不限于含控释(controlledrelease)或缓释(sustainedrelease)(例如缓慢释放(slowrelease)或延长释放(extendedrelease))的二甲双胍和利拉列汀的组合物(优选利拉列汀作为立即释放成分)。所述组合物的实例包括但不限于药物(利拉列汀)包衣的片剂(其可任选地经非功能性薄膜衣包衣)，例如包含以下的组合物i)包含二甲双胍和一种或多种合适的赋形剂的延长释放片芯，和ii)包含利拉列汀(优选立即释放)的薄膜包衣(例如如本文所述的薄膜包衣层)。缓慢释放的实例包括但不限于二甲双胍组合物(例如作为片芯)，所述组合物中二甲双胍以通常在给药后约8至22小时达到血药浓度峰值的速率释放。利拉列汀/二甲双胍顶(立即释放)的二重固定剂量复合剂(片剂)的典型的剂量规格为2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天给药1-3次，尤其每天两次。利拉列汀/二甲双胍XR(延长释放)的二重固定剂量复合剂(片剂)的典型的剂量规格为5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可以每天给药1-2次，尤其每天一次(优选在晚间伴随食物服用，例如在睡前)，或2.5/500,2.5/750和2.5/1000、其可以每天给药1-2次，尤其每天一次一或两片(优选在晚间伴随食物服用)。二甲双胍通常以约500mg至2000mg高达2500mg/天的剂量、使用约1OOmg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或约300mg至IOOOmg(每天一次或两次)的各种给药方案给药，或以约IOOmg至IOOOmg或优选500mg至IOOOmg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给药延迟释放(delayed-release)二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、750、850及IOOOmg的盐酸二甲双胍。由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，根据所诊断的功能病症，若将DPP-4抑制剂或本发明的药物组合物与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。上述DPP-4抑制剂或药物组合物除用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或固定组合(例如片剂或胶囊)的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配方。可以以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方皆有阐述，例如federalassociationofthepharmaceuticalindustry的“RoteListe”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制造商信息汇编(compilationofmanufacturers'informationonprescriptiondrugs)(禾尔为"医生案头参考”(Physician'sDeskReference))巾。除二甲双胍外，抗糖尿病组合药物的实例为磺酰脲，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARy调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如来格列酮、mitoglitazone，INT-131或巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎、及indeglitazar及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(Iobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂及GPRl19，例如GPRl19激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2--甲磺酰基-苯基)_吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；ο2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulinglusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素(insulindegludec)、insulintregopil、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulinglargin)；肠抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；或GLP-I及GLP-I类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010),LY-2428757、dulaglutide(LY-2189265)、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽；SGLT2-抑制剂，例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净、坎格列净、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖_6_磷酸酶的抑制剂；果糖_1，6_双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005^1、及WO2006/041976)或丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域的肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制齐U，例如高剂量水杨酸酯；JNKl抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-I或SGLT-2抑制剂，例如达格列净、舍格列净、阿格列净或坎格列净(或W02009/035969公开的式(I-S)或(I-K)化合物)；KVl.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2’，6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；S⑶-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPPIV抑制剂。吡格列酮的剂量通常为约l-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。罗格列酮通常以^ig至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4及&iig)。格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4·5及6mg)。格列吡嗪通常以2.5至10_20mg的剂量每天给予一次(至多40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg及IOmg)，或延长释放的格列吡嗪以5-lOmg(高达20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量规格为2.5、5及IOmg)。格列美脲通常以1-2至^ig(高达8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量规格为1、2及％^)。格列本脲/二甲双胍二重组合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1.25/250,2.5/500及5/500mg)。格列吡嗪/二甲双胍二重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。格列美脲/二甲双胍二重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。罗格列酮/格列美脲二重组合通常以4/lmg(每天一次或两次)至4/aiig(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为4/13/^23/4.8/^2及8/%ig)。吡格列酮/格列美脲二重组合通常以30/2至30/%ig(每天一次)的剂量给予(典型剂量规格为30/4及45/%ig)。罗格列酮/二甲双胍二重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。吡格列酮/二甲双胍二重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量规格为15/500及15/850mg)。非磺酰脲胰岛素促泌剂的那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(高达360mg/天，典型剂量规格为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至^ig的剂量伴餐给予(高达16mg/天，典型剂量规格为0.5、1及ang)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量规格使用。阿卡波糖通常以25至IOOmg的剂量伴餐给予(至多300mg/天，典型的剂量规格为25、50和IOOmg)。米格列醇通常以25至IOOmg的剂量伴餐给予(至多300mg/天，典型的剂量规格为25、50和IOOmg)。通常将常规的抗糖尿病药物和抗高血糖药物用于单一、二重或三重(追加或起始)组合疗法中，其可包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I和GLP-I类似物、以及胰岛素和胰岛素类似物(例如本文所例示的药物，包括其组合)。降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyl1inclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverseD4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705(达彻普(dalcetrapib))或来自W2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；以及ΑροΒΙΟΟ反义RNA。阿托伐他汀的剂量通常为Img至40mg或IOmg至80mg，每天一次。降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(Iercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦及依普罗沙坦。替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg、或40mg至160mg。升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABCl调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRa/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。用于治疗肥胖的组合药物实例为西布曲明；四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CBl拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-I受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD356/氯卡色林(Iorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(S⑶1)抑制剂；脂肪酸合成酶(FAQ抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉((ihrelin)受体调节剂；Pyy3-36；阿立新受体拮抗剂；及特索芬辛(tesofensine)；以及安非他酮/纳曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、W098/35958、US5093330、WO2004/005281、及WO2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA_lMilano;ASA；及VCAM-I抑制剂。根据本发明的药物组合物、制剂、包含所述制剂的片剂及其制备方法本发明涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂药物和组合药物二甲双胍的固定剂量复合剂，及其制备方法。在更详细的方面中，本发明涉及所选的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂药物和组合药物二甲双胍的固定剂量复合剂(FDC)的口服固体剂型。所述FDC制剂是化学稳定的，并且或a)呈现类似于自由组合的体外溶出性质和/或生物等效性，或b)允许将体外和体内性能调节至所需水平。在优选的实施方式中，本发明涉及化学稳定的FDC制剂，其维持各独立物质的相应单一片剂的原始溶出性质，并具有合理的片剂尺寸。酶DPP_4(也已知为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白从N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，并且被视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于以下文献中W02002/068420、W02004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、W02004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750,W02005/085246,WO2006/027204、WO2006/(^9769或W02007/014886；或WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798；WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670；WO2007/128721、WO2007/128724或WO2007/U8761、或WO2009/121945。双胍类抗高血糖药物二甲双胍公开于美国专利No.3，174,901中。二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐的制备属于现有技术，最早由EmilA.Wferner和JamesBell,J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公开。二甲双胍的其它可药用盐可见于美国专利申请No.09Λ62，526(提交于1999年3月4日)或美国专利No.3，174,901中。优选地，本文所使用的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐。除非另有提及，本文中术语“DPP-4抑制剂”、“双胍”，或如“二甲双胍”的任一种物质也是指包括其任何可药用盐、晶型、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体。为避免任何疑问，前面引用的任何文献均具体地整体引入并作参考。在尝试制备所选DPP-4抑制剂的药物组合物时，已经观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂显示与多种常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精)具有不相容性、降解问题或提取问题。尽管化合物本身非常稳定，但其与不相容的组合药物或其杂质产物和/或固体剂型中所用的许多赋形剂以及与赋形剂的杂质反应，尤其在提供紧密接触的片剂中时及在高赋形剂/药物比例时。氨基似乎与还原糖，以及其它反应性羰基，以及例如因氧化而在微晶纤维素表面形成的羧酸官能团反应。这些未知的困难主要出现在所用DPP-4抑制剂由于其惊人效用而需要低剂量范围，和/或所用组合药物的高剂量范围时。因此，需要药物组合物来解决这些与所选DPP-4抑制剂化合物的出乎意料的效用有关的技术问题。从上下文的评述中，本发明的其它目的对本领域技术人员而言将变得显而易见。已经发现在本文中尤为详述的药物组合物具有出乎意料的和尤其有利的性质。特别地，已经发现在这些药物组合物中通过使用适于稳定的亲片芯物质和/或碱性物质(例如将合适的缓冲剂用作稳定剂)可以克服这些问题，例如不相容性和稳定性差，特别是分解和/或“含量测定降低(assaydecrease)”，所述问题可能是由于例如当游离碱形式的DPP-4抑制剂与不相容的组合药物或其杂质产物和/或具有所述官能团(例如糖的还原性末端或酰基，例如乙酰基或氨基甲酰基基团)的药用赋形剂联合时发生反应(例如酰化反应、脲形成反应或美拉德反应等)，以形成游离碱形式DPP-4抑制剂的衍生物，例如N-乙酰基或N-氨基甲酰基衍生物。因此，在这些药物组合物中通过使用合适的亲片芯物质和/或碱性物质(例如缓冲剂和/或PH调节剂)，可达成防止分解和降解的保护。因此，本发明涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和亲片芯物质和/或碱性物质。因此，本发明还涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和合适的缓冲剂。因此，本发明还涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和pH调节剂。本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于上下文所述的任何DPP-4抑制剂，优选口服活性的DPP-4抑制剂。在更接近的实施方式中，本发明含义内的DPP-4抑制剂包括具有氨基基团、特别是游离或伯氨基基团的DPP-4抑制剂。在更接近的实施方式中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂是具有伯氨基基团，尤其是游离伯氨基基团的DPP-4抑制剂。所用组合药物为二甲双胍，尤其是盐酸二甲双胍(1，1-二甲基双胍盐酸盐或二甲双胍HCl)。所用缓冲剂可为碱性氨基酸，其具有分子内氨基和碱性性质(等电点，pi7.59至10.76)，例如L-精氨酸，L-赖氨酸或L-组氨酸。本发明含义内的优选的缓冲剂为L-精氨酸。L-精氨酸对本发明的组合物具有尤其合适的稳定作用，例如在所述组合药物的存在下抑制所述DPP-4抑制剂的降解。本发明涉及药物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、亲片芯物质和/或碱性物质和一种或多种药用赋形剂。本发明还涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、合适的缓冲剂和一种或多种药用赋形剂。本发明还涉及药物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、pH调节剂和一种或多种药用赋形剂。在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物(例如一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP_4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；和用于稳定组合物和/或所述DPP-4抑制剂，尤其是用于对抗化学分解的L-精氨酸；以及一种或多种药用赋形剂。在另一实施方式中，本发明涉及药物组合物(例如一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其获自DPP-4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；和用于稳定组合物和/或所述DPP-4抑制剂，尤其是用于对抗化学分解的L-精氨酸；以及一种或多种药用赋形剂。通常，可用的药用赋形剂可选自一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂和一种或多种助流剂、一种或多种薄膜包衣剂、一种或多种增塑剂、一种或多种色素等。本发明的药物组合物(片剂)通常包含粘合剂。更详细地，本发明的药物组合物(片剂)通常包含一种或多种填充剂(例如D-甘露醇、玉米淀粉和/或预胶化淀粉)、粘合剂(例如共聚维酮)、润滑剂(例如硬脂酸镁)和助流剂(例如无水胶体二氧化硅)。合适地，本发明所用的药用赋形剂为常规物质，例如D-甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉用作填充剂，共聚维酮用作粘合剂，硬脂酸镁用作润滑剂，无水胶体二氧化硅用作助流剂，羟丙基甲基纤维素用作薄膜包衣剂，丙二醇用作增塑剂，二氧化钛，氧化铁红/黄用作色素，以及滑石等。根据本发明的一个典型的组合物包含粘合剂共聚维酮(也已知为共聚维酮(copolyvidone)或可力酮VA64)。此外，根据本发明典型的组合物包含填充剂玉米淀粉、粘合剂共聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，以及助流剂无水胶体二氧化硅。根据本发明实施方式的药物组合物用于治疗糖尿病和/或在I型或II型糖尿病患者中达到血糖控制，并且其包含如本文所述的固定剂量复合剂以及合适的药用赋形剂。另外所述组合物可用于治疗类风湿性关节炎、肥胖和骨质疏松以及支持同种异体移植。因此，具体地，本发明涉及药物组合物(特别是一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和一种或多种药用赋形剂，尤其是一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。更具体地，本发明涉及药物组合物(特别是一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、作为粘合剂的共聚维酮，以及一种或多种其它药用赋形剂。本发明典型的药物组合物在所述DPP-4抑制剂的部分中可包含占DPP-4抑制剂部分总重量的0.1-10%(例如约0.1%,0.25%,0.556%,2.12%、2.22%或10%)，尤其是约2%(例如更具体地为未包衣的单层片剂总片芯重量的2.12重量％)的L-精氨酸。本发明典型的药物组合物在所述DPP-4抑制剂的部分中可包含(占DPP-4抑制剂部分总重量百分比)0.2-10%DPP-4抑制剂，和0.1-10%L-精氨酸。本发明典型的药物组合物可包含所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸，其重量比为约120至约101、或约115至约101、或约110至约101，具体地为110至52，例如其重量比为110、18.5、15、11或10.4，更具体的重量比为2.5mg25mg、2.5mg21.2mg、2.5mg12.5mg、2.5mg:2.5mg或2.5mg:lmg。本发明典型的药物组合物可包含盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比为约401至约10001，例如其重量比为401,2001,3401,4001,5001,8501、或10001，更具体的重量比为500mg12.5mg、850mg21.2mg、IOOOmg25mg、500mg2.5mg、850mg2.5mg>IOOOmg2.5mg、500mglmg、850mglmg、或IOOOmgImg0本发明典型的药物组合物可包含所述DPP4-抑制剂，盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比为约12000.4至约12005(例如12000.4,12001、12005)、或约13400.4至约13408.5(例如13400.4,13401、13408.5)、或约14000.4至约140010(例如14000.4,14001、140010)。本发明典型的药物组合物可包含一种或多种以下量的物质(占总包衣片剂质量的百分比)0.1-0.5%47-85%DPP-4抑制剂，盐酸二甲双胍，0.07-2.2%L-精氨酸，3.9-8.1%粘合剂(例如共聚维酮)，2.3-5.9%填充剂1(例如玉米淀粉)，0-4.4%填充剂2(例如预胶化淀粉)，0-33%填充剂3(例如D-甘露醇)，0.7-1.5%润滑剂(例如硬脂酸镁)，和0.1-0.5%助流剂(例如无水胶体二氧化硅)。关于本发明FDC制剂的其它细节，例如成分，成分的比例(例如DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和/或赋形剂的比例)，尤其是关于本发明所用的具体剂型(片剂)以及其制备，本领域技术人员根据上下文的评述而变得显而易见(包括下列实施例以及权利要求所例示)。在第一个实施方式(实施方式A)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为任一下述DPP-4抑制剂其中Rl表示([1，5]萘啶-2-基)甲基、(喹唑啉_2_基)甲基、(喹喔啉_6_基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基、或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基、且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、O-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-⑶-氨基-丙基)_甲基氨基，或其可药用盐；在第二个实施方式(实施方式B)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为选自以下的DPP-4抑制剂西他列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，或其可药用盐。关于第一个实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为下列任一或所有化合物及其可药用盐‘1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)-黄嘌呤(参考WO2004/018468，实施例2(142))·1_[([1，5]萘啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)_3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO2004/018468,实施例2(252))权利要求1.药物组合，其包含以下或由以下組成DPP-4抑制剂，其为1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和ニ甲双胍；其同时、分別或依次用于治疗和/或预防代谢疾病，包括减缓其进展和/或延迟其发作，特别是II型糖尿病和与其相关的病症，例如糖尿病并发症，或者用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者中，或者用于尽管使用一种或两种选自ニ甲双胍、磺酰服、噻唑烷ニ酮，例如吡格列酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；其任选地与一种或多种其它活性物质组合。2.药物组合，其包含以下或由以下組成DPP-4抑制剂，其为1_[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和ニ甲双胍；其同时、分別或依次用于ー种或多种以下目的-预防代谢病症或代谢疾病、减缓代谢病症或代谢疾病的进展、延迟代谢病症或代谢疾病的发作或治疗代谢病症或代谢疾病，所述代谢病症或代谢疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖、血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病和/或代谢综合征；-改善血糖控制和/或用于降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；-预防、减缓、延迟以下病症进展成II型糖尿病的开始或逆转该进展葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖异常(ire)，胰岛素抵抗和/或代谢综合征；-预防糖尿病并发症、降低糖尿病并发症的风险、减缓糖尿病并发症的进展、延迟糖尿病并发症的发作或治疗糖尿病并发症，所述糖尿病并发症例如微血管疾病和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、认知或记忆损伤、神经变性或认识障碍、心血管疾病或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心カ衰竭、心律紊乱、血管再狭窄和/或中风；-降低体重或预防体重増加或促进体重降低；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能减退，和/或用于改善和/或恢复胰腺β細胞的功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和/或肝纤维化；-预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症对于常规的口服或非口服抗高血糖药物单一或组合疗法原发性或继发性失效的II型糖尿病；-实现使疗效充分所需的常规抗高血糖药物的剂量降低；-降低与常规抗高血糖药物相关的不良反应的风险；和/或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；例如或者用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者中，或者用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；任选地与一种或多种其它活性物质组合。3.权利要求1或2的组合，其为固体药物组合物，例如口服片剂，其包含以下或由以下组成1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，盐酸二甲双胍，L-精氨酸(具体用作稳定剂)，以及一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。4.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者未经抗高血糖药物预先治疗，例如未使用药物的患者。5.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者经二甲双胍治疗血糖控制仍然不足，所述治疗中使用或不使用噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲。6.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足。7.权利要求1、2或3的用途，其与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)组合，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足。8.权利要求1、2或3的用途，其与磺酰脲组合，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足。9.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述代谢疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(ire)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖、血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病和代谢综合征。10.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述糖尿病并发症选自微血管疾病和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、认知或记忆损伤、神经变性或认识障碍、心血管疾病或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱、血管再狭窄和中风。11.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述代谢疾病为II型糖尿病。12.权利要求3的组合物，其用于在未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作一线疗法。13.权利要求3的组合物，其用于在尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作二线疗法。14.权利要求3的组合物，其与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)组合，用于在尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作三线疗法。15.权利要求3的组合物，其与磺酰脲组合，用于在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作三线疗法。16.权利要求3、12至15中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以下列剂量规格存在2.5mg，优选用于每日两次口服给药；或5mg，优选用于每日一次口服给药。17.权利要求3、12至16中任一项的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以下列剂量规格存在500mg、850mg或lOOOmg，优选以立即释放二甲双胍的形式，优选用于每日两次口服给药；或者500mg、750mg、IOOOmg或1500mg，优选以延长释放二甲双胍的形式，优选用于每日一次口服给药。18.权利要求3、12至17中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以2.5mg的剂量规格存在，且盐酸二甲双胍以500mg、850mg或IOOOmg的剂量规格存在。19.权利要求3、12至18中任一项的药物组合物，其用于每日两次口服给药于患者。20.权利要求3、12至19中任一项的药物组合物，其中L-精氨酸以约Img至约50mg、优选约Img至约25mg存在。21.权利要求3、12至20中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以约120至约101、或约115至约101、优选约110至约101的重量比存在。22.权利要求3、12至21中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂选自一种或多种填充剂，包括D-甘露醇、玉米淀粉和预胶化淀粉；粘合剂，包括共聚维酮；润滑剂，包括硬脂酸镁；和助流剂，包括无水胶体二氧化硅。23.权利要求3、12至22中任一项的药物组合物，其包含共聚维酮作为粘合剂。24.权利要求23的药物组合物，其还包含一种或多种以下成分填充剂玉米淀粉、润滑剂硬脂酸镁和助流剂无水胶体二氧化硅。25.前述任一项权利要求的药物组合物，其为片剂的剂型。26.权利要求25的药物组合物，其中所述片剂选自单层片剂、双层片剂、压制包衣片剂，包括片中片和牛眼片剂和经薄膜包衣用于药物负载的片剂。27.权利要求25或沈的药物组合物，其中所述片剂包含薄膜包衣。28.权利要求27的药物组合物，其中所述薄膜包衣包含薄膜包衣剂，例如羟丙基甲基纤维素；增塑剂，例如丙二醇；任选地助流剂，例如滑石；和任选地一种或多种色素，例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄。29.前述任一项权利要求的药物组合物，其为立即释放剂型，其特征在于在溶出试验中45分钟后，至少75重量％的各个活性成分溶出。30.前述任一项权利要求的药物组合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90小于200μm的粒径分布。31.制备前述任一项权利要求的药物组合物的方法，其包括将所述活性成分和L-精氨酸加入至一种或多种药用赋形剂，所述药用赋形剂例如一种或多种选自以下的药用赋形剂D_甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、共聚维酮、硬脂酸镁和无水胶体二氧化硅。全文摘要本发明涉及DPP-4抑制剂与二甲双胍的药物组合物或组合的治疗用途。文档编号A61K31/522GK102596191SQ201080043755公开日2012年7月18日申请日期2010年10月1日优先权日2009年10月2日发明者T.迈尼克申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司