专利名称：螺环酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及螺环酰胺衍生物、其制备方法、含有所述螺环酰胺衍生物的药物组合物、制备所述药物组合物的方法、所述螺环酰胺衍生物在治疗中的用途和用于制备所述螺环酰胺衍生物的中间体
背景技术：
针对多种肺部障碍包括慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的一线治疗通过使用支气管扩张药来实现。毒蕈碱性受体拮抗剂(抗胆碱能药)为通过降低迷走神经胆碱能水平(即COPD中气道收缩的主要可逆组成)来发挥其效力的支气管扩张药。P -肾上腺素受体激动剂由于其能够功能性地拮抗支气管收缩药对多种介质(包括乙酰胆碱)的应答而也是支气管扩张药。除改善肺功能外，这些药物还改善呼吸困难(气促)、生活质量和运动耐量且减少恶化。多项临床研究已显示，抗胆碱能药和P2-受体激动剂的联用比相应组分中的任何一种都有效(van Noord, J. A. , Aumann, J-L. , Janssens, E. , Smeets, J. J. , Verhaert, J.,Disse, B. , Mueller, A. &Cornelissen, P.J. G. ,2005. “Comparison of tiotropium oncedaily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients withC0PD”，Eur. Respir. J.，vol 26，pp 214-222)。对毒蕈碱性受体和^ 2_受体都具有活性的单一分子(MABA)就效力和副作用分布而言可向CCffD患者提供好于其它单一药物的额外益处。另外，具有双重活性的分子就使用难易性和患者依从性而言也可提供好于不同疗法共给药的益处。与两种分开的化合物相比，单一药物就制剂而言也可以是有益的，这也在与另一种疗法联用的情况下提供用于三重作用疗法的潜力。
发明内容
本发明第一个方面提供式I的化合物及其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐
2.权利要求I的化合物或其药用盐，其中基团-L-由式(II)的基团表示
3.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1表示 (i)苯基环或5或6元杂芳基环； ( )稠合二环； (iii)任选取代的Cu烷基，其中一个或两个碳原子可被O、S或N代替，且其中所述烷基可被(i)和(ii)中描述的环系取代， 且其中(i)、( )和(iii)中的每个环任选被独立选自以下的至多三个取代基取代卤素、氰基、OR'CV6烷基或C3_8环烷基(其中烷基和环烷基各自任选被至多三个卤素原子取代)，且苯基环任选被独立选自以下的至多三个取代基取代卤素、氰基、OR' CV6烷基或C3_6环烷基(其中烷基和环烷基可任选被独立选自以下的至多三个取代基取代卤素、羟基、C^6烷氧基、氰基和NH2)。
4.权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐，其如本申请任一实施例中所描述。
5.权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗。
6.权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
7.治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)风险的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐。
8.—种药物组合物，其包含权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐及药用辅料、稀释剂或载体。
9.制备药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求I的式(I)的化合物或其药用盐与药用辅料、稀释剂或载体进行混合。
10.制备上述式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括 当R3为氢时，使式(III)的化合物或其适当的盐与式(T)的化合物或其盐在还原剂存在下在溶剂中反应， 在式(III) Φ, R2> R\ R5> R4> > R5\ R6> A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, η, V, ff, X, YZ如权利要求I中所定义； 在式(T)中，Ar如权利要求I中所定义；
全文摘要
本发明涉及式(I)的螺环酰胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备所述药物组合物的方法、它们在治疗中的用途及用于制备它们的中间体，其中ArCH2CH2NH-表示β-肾上腺素受体结合基团。
文档编号A61P13/00GK102625808SQ201080043822
公开日2012年8月1日 申请日期2010年7月29日 优先权日2009年7月31日
发明者A.贝利, L.阿尔卡拉兹, N.金顿 申请人:帕尔梅根治疗(协同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司