曲格列汀新晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及曲格列汀的新晶型及其制备方 法和用途，包含这些新晶型的药物组合物，以及这些新晶型用于制备治疗由二肽基肽酶 IV(DPP-IV)介导的疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 曲格列汀（1^61&811?^11)，化学名为：2-[[6-[(31?)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二 氢-3-甲基-2, 4-二氧-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈，结构如式I所示：
[0004] 曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，DPP-IV是一种丝氨酸氨基二肽 酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端（N-末端）除去XFF-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织 (肠、肝、肾和胎盘）的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中，同时也在循环中的 T-淋巴细胞上被表达。DPP-IV已经涉及人类许多疾病状态，包括但不限于糖尿病（特别 是II型糖尿病）、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低（IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损 (IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠炎、多发 性硬化和类风湿性关节炎，FIDS以及癌症等。DPP-IV抑制剂可作为药物，用于由DPP-IV介 导的病况的预防、延迟和/或治疗。
[0005] 曲格列汀是日本武田公司开发的一种长效DPP-IV抑制剂，已于2014年3月向日 本厚生省提交了新药申请，用于治疗II型糖尿病，每周给药一次。目前市场上同类药物均 为每天给药，因此本品具有优异的临床价值和市场价值。
[0006] CN1926128A、CN101360723A等公开了曲格列汀的制备方法，但均未公开其固态形 式。曲格列汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态形式研究具 有十分重要的意义。
[0007] 经对曲格列汀固态形式的研究，我们发现了两种具有明显粉末X-射线衍射图谱 特征的晶型，这两种晶型制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供曲格列汀的新晶型及其制备方法。
[0009] 本发明的另一目的在于提供含有曲格列汀新晶型的药物组合物。
[0010] 本发明的又一目的在于提供曲格列汀新晶型在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的 药物中的用途。
[0011] 为了实现上述发明目的，本发明首先提供了曲格列汀晶型F和曲格列汀晶型G。
[0012] 进一步的，本发明提供了上述晶型的制备方法。
[0013] 再进一步的，本发明提供了含有上述晶型的混合物。
[0014] 再进一步的，本发明提供了含有上述晶型的药物组合物。
[0015] 更进一步的，本发明提供了上述晶型在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中 的用途。
[0016] 曲格列饤晶型F
[0017] 本发明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2Θ值 为4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、 22.2° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.8° ±0.2°、26.0° ±0.2° 等处对应有特征衍射峰。
[0018] 在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射线衍射图谱 的特征为：在 2Θ 值为 4.4° ±0.2°、8.8° ±0.2°、13.2° ±0.2°、14.2° ±0.2°、 14. 8° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 6° ±0. 2°、20. 9° ±0. 2°、21. 1° ±0. 2°、 22.2° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.8° ±0.2°、26.0° ±0.2°、30.1° ±0.2°、 31.0° ±0.2°、31. 2° ±0.2°、35. 8° ±0.2° 等处对应有特征衍射峰。
[0019] 进一步地，本发明所述的曲格列汀晶型F以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱 在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
[0022] 在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F具有如图1所示的粉末X-射 线衍射图谱所代表的特征。
[0023] 在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F为曲格列汀的1，2-丙二醇溶 剂合物。
[0024] 在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F为如式II组成的曲格列汀 1，2-丙二醇溶剂合物。
[0026] 在一具体实施方案中，本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列汀晶型F含 量（质量含量）一般大于70 %，优选大于80 %，最优选大于90 %。
[0027] 本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的曲格列汀混合物指的是用本领域常 规方法制备的含有其他杂质或其他曲格列汀晶型的曲格列汀。
[0028] 本发明提供了一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括：
[0029] (1)、将曲格列汀溶解于1，2-丙二醇或1，2-丙二醇与非质子溶剂组成的的混合溶 剂中；
[0030] (2)、析晶；
[0031] (3)、分离析出的固体；
[0032] (4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
[0033] 上述方法步骤（1)中，所述曲格列汀可按文献CN1926128A等中公开的方法制备得 到。这些文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。
[0034] 上述方法步骤（1)中，所述曲格列汀可为任一形态。
[0035] 上述方法步骤（1)中，所述1，2-丙二醇为消旋体。
[0036] 上述方法步骤（1)中，所述非质子溶剂包括正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲 苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜等，其中优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
[0037] 上述方法步骤（1)中，所述混合溶剂中，1，2-丙二醇与非质子溶剂的体积比一般 大于1/2,优选大于等于1。
[0038] 上述方法步骤（1)中，以g为单位的所述曲格列汀的用量与以mL为单位的1，2-丙 二醇或其混合溶剂的用量的比例为1:2至1:20。
[0039] 上述方法步骤（2)中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为 本技术领域内常规的方法，如冷却、加反溶剂、加晶种等方法的单用或联用。其中"反溶剂" 是指在常温下对曲格列汀的溶解性不好但能与步骤（1)中溶解曲格列汀的溶剂混溶的溶 剂，如正已烷、正庚烷和石油醚等。
[0040] 上述方法步骤（3)中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，如抽滤或 离心等；可选的，可用上述步骤（1)中的非质子溶剂或上述步骤（2)中的反溶剂对所分离的 固体进行洗涤或打浆。所述打浆中以mL为单位的溶剂的用量一般是上述步骤（1)中以g 为单位的曲格列汀用量的2-10倍，搅拌打浆时间一般为0. 5-1小时。
[0041] 上述方法步骤（4)中，干燥温度一般为20~50°C，优选20~40°C，可以常压干燥， 也可以减压干燥。
[0042] 在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包 括：将曲格列汀加热溶解于1，2-丙二醇中，其中曲格列汀与1，2-丙二醇的质量（g)/体积 (ml)比为1:2~1:20搅拌下冷却析晶；
[0043] 其中优选冷却至20~40°C析晶，过滤；
[0044] 可选的，所分离的晶体用乙酸乙酯（以mL为单位的乙酸乙酯用量为以g为单位的 曲格列汀用量的2~10倍）打浆0. 5-1小时后在20~40°C下减压干燥。
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