二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混 匀，压片，即得。
[0129] 制备例1曲格列汀的制备
[0130] (1)、2-[(6_ 氯-3, 4-二氢-3-甲基-2, 4-二氧代-1 (2H) -嘧啶基）甲 基]_4_氟-苯甲腈（IV )的制备
[0131]
[0132] 将3-甲基-6-氯尿嘧啶（V，可商业化购得）425g、2_溴甲基-4-氟苯甲腈（VI， 可商业化购得）714g、N，N-二异丙基乙胺（DIEF) 566ml与N-甲基吡咯烷酮（NMP) 1530ml混 合，在15~20°C下搅拌反应约2小时，然后升温至55~60°C反应；TLC监控反应结束后，加 水2200ml稀释后冷却至约5°C，过滤，固体45~50°C减压干燥，得标题化合物（IV )697g。
[0133] (2)、2- [ [6- [ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-3, 4-二氢-3-甲基-2, 4-二氧-1 (2H)-嘧 陡基]甲基]_4_氟-苯甲腈（I，曲格列汀）的制备
[0134]
[0135] 将2-[(6-氯-3, 4-二氢-3-甲基-2, 4-二氧代-1(2H)_嘧啶基）甲基]-4-氟-苯 甲腈（IV ) 684g、（R) -3-氨基-哌啶二盐酸盐（III，可商业化购得）441. 8g、异丙醇6150ml、 碳酸钾1420g和水45ml混合，在55~60°C下搅拌反应；TLC监控反应结束后，加入乙腈 2000ml并冷却至室温，搅拌约3小时后过滤，用乙腈2000ml*2洗涤滤饼后并入滤液；滤液 在45~50°C减压浓缩。将所得浓缩物溶于二氯甲烷7500ml中，在20~30°C下滴加2mol/ L盐酸水溶液调pH约3,加毕盐酸后继续搅拌约1小时后过滤，滤饼依次用二氯甲烷4000ml 和四氢呋喃2750ml洗涤，在45~50°C下减压干燥。将干燥所得的固体加入到由二氯甲烷 4500ml和水9000ml组成的混合液中，用50 %的氢氧化钠水溶液调节pH>12,分液；水相用 二氯甲烷3700ml萃取，合并有机相；有机相依次经水3700ml*2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩得白色固体；所得固体在45~50°C下减压干燥，得曲格列汀（I)502g。
[0136] 4 NMR (400MHz，DMS0-d6) δ : 7· 94-7. 97 (m，1H)，7· 32-7. 37 (m，1H)，7· 16-7. 19 (m， 1H)，5. 32 (s，1H)，5. 18 (s，2H)，3. 11 (s，3H)，2. 98-3. 01 (m，1H)，2. 90-2. 93 (m，1H)， 2. 64-2. 69 (m，1H)，2. 55-2. 60 (m，1H)，2. 30-2. 35 (m，1H)，1. 74-1. 78 (m，1H)，1. 63-1. 68 (m， 1H)，1. 37-1. 48 (m，3H)，1. 05-1. 14 (m，1H)。
【主权项】
1. 曲格列汀晶型F，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2 Θ值为4. 4° ±0. 2°、 8.8° ±0.2°、17.6° ±0.2°、20.9° ±0. 2 °、21· 1 ° ±0. 2 °、22· 2 ° ±0. 2 °、 23. 9° ±0. 2°、24. 8° ±0. 2°、26. 0° ±0. 2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线 衍射图谱在2 0值为4.4°±〇.2°、8.8°±〇.2°、13.2°±〇.2°、14.2°±〇.2°、 14. 8° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 6° ±0. 2°、20. 9° ±0. 2°、21. 1° ±0. 2°、 22.2° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.8° ±0.2°、26.0° ±0.2°、30.1° ±0.2°、 31.0° ±0.2°、31. 2° ±0.2°、35. 8° ±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图1所示 的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。2. 如权利要求1所述的曲格列汀晶型F，其特征在于：其为曲格列汀的1，2-丙二醇溶 剂合物。3. -种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括： (1)、将曲格列汀溶解于1，2-丙二醇或1，2-丙二醇与非质子溶剂组成的混合溶剂中； (2 )、析晶； (3)、分尚析出的固体； (4 )、可选的，将分离的固体进行干燥。4. 曲格列汀晶型G，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2 Θ值为4. 3° ±0.2°、 4. 5 ° ±0. 2 °、8· 7 ° ±0. 2 °、9· 0 ° ±0. 2 °、13· 1 ° ±0. 2 °、17· 6 ° ±0. 2 °、 18.1° ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.2° ±0.2°、20.9° ±0.2°、21.4° ±0.2°、 21.7° ±0.2°、22.0° ±0.2°、23.6° ±0.2°、24.5° ±0.2° 处对应有特征衍射峰， 或其粉末X-射线衍射图谱在2Θ值为4.3° ±0.2°、4.5° ±0.2°、8.7° ±0.2°、 9.0° ±0.2°、13.1° ±0.2°、15.4° ±0.2°、16.9° ±0.2°、17.6° ±0. 2 °、 18.1° ±0.2°、18.3° ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.2° ±0.2°、20.9° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、21.7° ±0.2°、22.0° ±0.2°、23.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°、 26. 8° ±0. 2°、27. 9° ±0. 2°、31.0° ±0. 2°、31.5° ±0. 2° 处对应有特征衍射峰，或 具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。5. -种曲格列汀晶型G的制备方法，该方法包括： (1)、将曲格列汀溶解于丙三醇或丙三醇与非质子溶剂组成的混合溶剂中； (2 )、析晶； (3)、分尚析出的固体； (4 )、可选的，将所分离的固体进行干燥。6. 如权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：其中步骤（1)中非质子溶剂为正己 烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜。7. 含有权利要求1、2、4中任意一项所述的晶型的曲格列汀混合物，其特征在于：所述 的晶型质量含量大于70%，优选大于80%，更优选大于90%。8. -种曲格列汀的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1、2、4中任意 一项所述曲格列汀晶型或权利要求3、5、6中任一项制备方法制得的曲格列汀晶型，和药用 辅料。9. 权利要求1、2、3中任一项所述的曲格列汀晶型或权利要求3、5、6中任一项制备方法 制得的曲格列汀晶型在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的用途。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：由二肽基肽酶IV介导的疾病为糖尿病。
【专利摘要】本发明涉及曲格列汀的新晶型及其制备方法和用途，具体说涉及二肽基肽酶IV抑制剂曲格列汀的两种新晶型及其制备方法，以及含有这些曲格列汀新晶型的药物组合物和这些曲格列汀新晶型在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的应用。
【IPC分类】A61P35/00, A61P17/06, A61K31/513, A61P3/10, C07D401/04, A61P19/02, A61P3/00, A61P29/00, A61P3/04, A61P1/00
【公开号】CN105524041
【申请号】CN201410521211
【发明人】胡志鹏, 林志忠, 付李, 袁道义, 徐同利, 周仕川, 李方群, 罗杰, 向志祥
【申请人】四川海思科制药有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年9月30日