专利名称：经口、鼻给药的组合物、干粉吸入剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于经口、鼻给药的组合物、制剂，及其制备方法。
在疾病的治疗过程中许多疾病需要局部给药，例如感冒是鼻粘膜的局部感染，在正常的情况下病毒与细菌并不进入血液，需要局部给药；鼻炎、过敏性鼻炎主要表现为局部症状，需要局部给药；咽喉肿痛、扁桃体炎临床上经常给予草珊瑚含片及喉保(口含糖)，这不是解决问题的根本办法，因为这两种剂型的有效成分在随着唾液下咽时只经过咽部而触及不到喉部，治不了喉的病，需要局部喷雾给药。
亚局部给药，如呼吸系统、循环系统，鼻腔、口腔及肺部吸入给药比口服给药见效速度快，而且作用时间长。
向脑给药，解剖学表明，鼻腔是头盖骨的一个部分，上有许多小孔，鼻腔的内皮就像一块筛状的板，神经束通过此小孔，周围充满着脑脊液，部分药物能由此进入脑脊液。由于此给药途径比底椎注射给药方便，且无痛苦。因此，当需要向脑输送药物时，应首选鼻腔喷雾给药。如治疗癫痫、头痛、惊厥、震颤麻痹、精神失常、亢奋、失眠、颅内压增高、脑肿瘤、老年性痴呆等。
全身给药，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等。这些因素导致药物的生物利用度降低、作用时间短。近年来，研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度高于口服给药。尤其是随着生物技术的进展，越来越多的生化药物(蛋白质和多肽类药物)被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不能采取口服给药，甚至有部分不宜采用非肠道途径进行长期治疗。因此，越来越多的制剂专家把注意力转向鼻腔、口腔及肺部给药系统。
药物鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、喷雾剂、干粉吸入剂。从吸收效果看滴鼻剂由于其受到接触鼻腔表面积小及易于流淌的因素的限制吸收效果最差，喷雾剂、干粉吸入剂吸收效果较为接近，喷雾剂制备方法简单、使用方便、鼻粘膜刺激性较小患者较乐于使用干粉吸入剂的滞留时间长，吸收好，药物含量高，给药体积小，有利于药物稳定；口腔给药剂型与鼻腔给药的剂型近同，也首选喷雾剂、干粉吸入剂；肺部给药首选气雾剂、干粉吸入剂，但由于氟里昂的限制人们把热点以逐步转向于干粉吸入剂。
目前存在的问题1、制剂中使用的非天然表面活性剂、添加剂的毒性如何、潜在毒性如何是人们心有余悸而不便言明的问题。
2、蛋白和多肽药物在没有吸收促进剂的情况下，鼻腔、口腔及肺部吸收效果不好。吸收促进剂在使用上受到限制主要是因为它对鼻纤毛有毒性，而且由此造成的损伤往往是不可恢复的。许多研究的方向是寻找效果好且毒性低的吸收促进剂，但进展不大。
3、由于口腔粘膜具有保护功能，因而它具有同皮肤一样的多层上皮细胞，又由于人口腔粘膜没有角质层而且保持湿润，因此，比皮肤更易于渗透。但比起单层上皮细胞的胃肠道粘膜和鼻腔粘膜，口腔粘膜的渗透性要差一些，口腔粘膜的低渗透性使药物的吸收较为困难。
4、口腔中唾液的不断分泌和吞咽，缩短了药物在口腔粘膜的作用时间，这一点也是用药时应考虑的因素。
此外，还有一个药剂学尚未考虑到的问题在传统的中、西药成药制剂中，只有少数几个液体口服剂型常用矫味剂、矫嗅剂，并且其目的在于遮盖药物本身所具有的不良气味。少见干粉吸入剂使用矫味剂或矫嗅剂的，更未见到干粉吸入剂不是为了矫嗅的目的，而主动利用天然芳香气息刺激嗅觉细胞达到调整心情(感觉、心理)、平衡免疫、辅佐药物进行总体治疗的。
心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)的基本观点为心理的活动、神经系统的激发、以及免疫系统的发挥作用，是互相关联的，其中免疫系统是人体健康的主要保证，而人本身最容易意识到并且可以尝试去掌握的是心理活动。心理神经免疫学正是研究“感觉”(心理)对免疫系统作用的新学科，良好的“感觉”能使人的机体处于良好状况。
获得良好的心理(感觉)的方法有很多，如(1)谈话心象法；(2)运动心象法；(3)静坐心象法；(4)感觉心象法。前三种不是每个患者都能做到的，只有第四种感觉心象法中的天然香气调整法最容易得到，并且最容易使患者产生舒适的感觉和积极心态。然而，天然香气如何取得、寻常患者是否有财力取得、每一个患者是否都能认识到并且有意愿取得，则变成了问题的难点。
本发明的目的在于以天然乳汁、天然香料为主线在解决上述难题的同时，向社会提供一种新型的、可以不含任何非天然添加剂的经鼻腔、口腔给药的组合物及其无载体干粉吸入剂，使患者在治病的同时有一种安全感和回归自然的感觉；同时本发明还借用天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的本发明的研究者，为了解决上述各种问题，对各种组合物进行反复试验、研究，结果惊奇的发现，天然乳汁及天然香料，与药理活性物质及干粉吸入剂进行配合，可以解决上述各种不足，从而完成了本发明。其中，天然乳汁凭借其特有的体系构成所具有的天然乳化及助悬作用，可以替代掉常规制剂中所有非天然表面活性剂、添加剂，将水溶性药物、脂溶性药物、难溶性药物制成乳剂型、混悬剂型乃至脂质体型溶液，再经冷冻干燥或低温真空喷雾干燥使组合物微球化后，用于口腔、鼻腔给药干粉吸入剂。同时还发现制剂中的天然乳汁喷雾给药后还具有抑酶作用，保护鼻粘膜的作用，PH缓冲作用，口腔、鼻腔给药时渗透压调整作用，使药物在鼻腔、口腔中滞留而延长给药时间的粘附作用及对药物进行乳化、增溶、稳定的作用；此外，天然香料在完成其改善患者心理状态功能的同时，我们还惊奇的发现它们的大多数还具有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂、天然防腐剂及杀菌剂的功能。这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
本发明的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、药理活性物质及干粉吸入剂添加剂组合而成的，并且天然乳汁占组合物总量的1～99.999％；天然香料占组合物总量的0.001ppm～5％本发明中使用的天然乳汁包括哺乳动物的乳汁、植物奶，其中哺乳动物指的是所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；植物奶是指安全、无毒，经加工可制成天然乳剂的所有豆科植物的种子、可食用坚果种子的种仁所制成的豆奶、坚果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、茎、藤、蔓、叶中所流淌出来的天然乳汁等。
本发明中使用的天然香料选用那些可作为药品、食品、化妆品及高级香水的香料、矫嗅剂的无毒的、单用或者组合使用能使人产生一种清新、愉快、宁静、舒适、心旷神怡感觉的天然香料及天然香料的粗提物(见备注1所例举)、精提物和由精提物衍生出来的合成化合物(见备注2所例举)，本发明中使用的药理活性物质，不局限中药、西药，水溶药物、脂溶药物、难溶药物，只要能在鼻粘膜、口腔粘膜及呼吸道局部起作用或是能通过鼻粘膜、口腔粘膜及呼吸道吸收而起作用的药理活性成分，都可以使用；尤其是肝脏首过效应大的药物、水溶性高而口服不能完全吸收的药物、在消化道分解显著的药物，及那些需要并且可以通过鼻腔透过血脑屏障的药物等更为适用；其用量为常用量(药物在滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂、干粉吸入剂的常规用量)不做特殊限定。
具体而言局部给药及向脑给药，在不排斥任何常用西药(见备注3所例举)的前提下，可选用那些具有辛凉解表、辛温解表、清热降火、清热解毒、清热凉血、平肝息凤等类(见备注4所例举)中草药，依常规方法进行单独使用或与其他药物组方，再经提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔给药的组合物中。
亚局部给药，在不排斥任何常用西药的前提下，可选用那些具有止咳平喘、理气、芳香开窍、活血化瘀等类(见备注5所例举)中草药，依常规方法进行单独使用或与其他药物组方，再经提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔给药的组合物中。
全身给药，主要是指非肽、非蛋白质药物(见备注6所例举)。和多肽、蛋白质类药物(见备注7所例举)。
此外，在任何一种经鼻腔、口腔给药干粉吸入剂中，一般作为干粉吸入剂添加剂，可以根据需要，可任选那些常用的、药学上可接受的的载体颗粒、稀释剂、药物渗透促进剂、粘附剂、鼻粘膜保护剂、控释剂、缓释剂、酶抑制剂、矫味剂、润滑剂、稳定剂、杀菌剂、防腐剂、抗氧化剂等在不排斥非天然添加剂的同时，尽量选用天然的添加剂或用具有相同功能的天然乳汁、天然香料进行替代，由于上述添加剂为业界所常见，其品种、用量按需求适当配合，并无其它限制。
其中作为经口、鼻给药干粉吸入剂组合物核心组分在制备干粉吸入剂时，可按下列组合将各组分填入该干粉吸入剂(1)一种或多种天然乳汁或其干物质，(2)一种或多种天然香料，(3)零种、一种或多种药理活性物质，接着依据组合物构成的需要添加干粉吸入剂添加剂(4)零种、一种或多种载体，(5)零种、一种或多种稀释剂，(6)零种、一种或多种药物渗透促进剂，(7)零种、一种或多种酶抑制剂，(8)零种、一种或多种鼻粘膜保护剂，(9)零种、一种或多种粘附剂，(10)零种、一种或多种缓释剂、控释剂，(11)零种、一种或多种润滑剂，(12)零种、一种或多种稳定剂，(13)零种、一种或多种杀菌剂，(14)零种、一种或多种防腐剂，(15)零种、一种或多种抗氧化剂，(16)零种、一种或多种矫味剂说明1、当第(3)项药理活性物质选择为“零”时，可专用于香味刺激激发免疫能力、局部粘膜的养护及一部分局部疾病的局部治疗，此时，一种或多种天然乳汁与一种或多种天然香料组合的功能已经足够。
说明2、当第(4)项中的选择为“零”时，则该干粉吸入剂为经口、鼻给药的无载体干粉吸入剂，其优点在于荷药剂量大、排空性能好、二级沉积高、透膜率优良等。
说明3、当第(4)～(16)项中的一项或多项的选择为“零”时，有两种可能①构成某种组合物时，不需要某种或某几种添加剂；②此组合物中，某种或某几种添加剂的功能可以被一种或多种天然乳汁与一种或多种天然香料的拓展功能所替代。
说明4、每一种干粉吸入剂均应制成三种以上具有不同芳香气息的、不同风格的干粉吸入剂，以适应不同患者的偏好及防止长期使用单一芳香气息所造成的嗅觉疲劳，而影响制剂对免疫能力激发的实效。
制备方法无载体干粉吸入剂的制备是由上述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、干粉吸入剂添加剂及其配比，通过活性颗粒、附加颗粒的制备，混合，分装等几道工序完成的；其中活性颗粒的制备方法为将天然乳汁、天然香料、药理活性物质及所需的干粉吸入剂添加剂通过混合均匀、均质、低温真空喷雾干燥(或冷冻干燥、粉碎)等工序制备而成，其特征在于当干粉吸入剂为肺部给药时，活性颗粒的粒径应控制在20μm以下，优选0.1～10μm，更优选0.5～7μm；当干粉吸入剂为鼻腔、口腔给药时，活性颗粒的粒径应控制在350μm以下，优选10～100μm，更优选30～50μm；若活性颗粒在喷雾干燥前的液体中已加入高分子缓释材料(高分子缓释材料可以单独使用或与天然乳汁联合使用，而构成活性颗粒的骨架物)，此时所得的活性颗粒具有缓释效果当一般的活性颗粒与缓释活性颗粒按一定比例组合后所得的干粉吸入剂即可速效救急也具有缓释功能，故成为长效干粉吸入剂；活性颗粒粒径的控制由冷冻干燥、粉碎法所制得的活性颗粒，其粒径的大小由粉碎工序控制；由低温真空喷雾干燥法所制得的活性颗粒，其粒径的大小由调整喷雾干燥前的混合液的浓度工序控制；其中附加颗粒主要是指润滑剂的微粉颗粒。
干粉吸入剂的制备是由上述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、干粉吸入剂添加剂及其配比，通过活性颗粒、载体颗粒、附加颗粒的制备，混合，分装等几道工序完成的；其中活性颗粒的制备方法与上同不再迭述；载体颗粒的粒径应控制在1000μm以下，优选20～350μm，更优选70～100μm；其中附加颗粒主要是指润滑剂的微粉颗粒。
本发明的优点在于以天然乳汁及天然香料为主线，提出无载体干粉吸入剂组合物、吸入剂及其制备方法，使制剂不但在带有天然芳香气息方面，可不含任何非天然添加剂方面，使患者有回归自然的感觉方面，减小鼻刺激性方面，及荷药剂量大、排空性能好、二级沉积高、透膜性能优良等方面，对药剂学有所贡献；而且是心理神经免疫学、香疗学、药疗学等三个边缘学科的有机组合，本干粉吸入剂给药后，其天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态(立即产生一种清新、愉快、舒适、宁静、心旷神怡的感觉)，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的。
本发明特别适于感冒、哮喘、心绞痛及胰岛素鼻腔、口腔及肺部给药。
具体实施例方式实施例1清窍双黄连干粉吸入剂处方双花、黄芩、连翘(双黄连)粉针级提取物40g薄荷油1.2g麝香草油0.8g 甜蜜素10g鲜脱脂牛奶1600ml蒸馏水100ml硬脂酸镁4g制备方法取双黄连粉针级提取物、甜蜜素加入100ml的蒸馏水中充分搅拌使之溶解备用；将薄荷油、麝香草油加入灭菌后并真空浓缩至约原体积1/2的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述双黄连混合液在充分搅拌的条件下加入牛奶混合液中混合均匀、加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与硬脂酸镁混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
实施例2胰岛素鼻腔、口腔干粉吸入剂胰岛素60000U豆磷脂10g薄荷油1g桉叶油0.8g新鲜脱脂牛奶2000ml 蒸馏水20ml硬脂酸镁4g制备方法取胰岛素在充分搅拌下加入20ml的蒸馏水中继续搅拌使之溶解备用；将薄荷油、桉叶油加入灭菌后并真空浓缩至约原体积1/3的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述胰岛素混合液在充分搅拌下加入牛奶混合液中混合均匀，并在充分搅拌的条件下将豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均匀，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与硬脂酸镁混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
实施例3沙丁胺醇干粉吸入剂沙丁胺醇4g薄荷油1g薰衣草油0.8g 乳香油0.8g新鲜脱脂牛奶2000ml乙醇20ml亮氨酸5g制备方法
取沙丁胺醇、薄荷油、薰衣草油、乳香油在充分搅拌下加入20ml的乙醇中继续搅拌使之溶解备用，将上述沙丁胺醇混合液在充分搅拌条件下缓缓加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中继续搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与亮氨酸混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
实施例4长效沙丁胺醇干粉吸入剂处方1沙丁胺醇2g 薄荷油0.5g薰衣草油0.4g 乳香油0.4g新鲜脱脂牛奶1000ml 乙醇20ml处方2硫酸沙丁胺醇4g 薄荷油0.5g薰衣草油0.4g 乳香油0.4g新鲜脱脂牛奶1000ml 羧甲基纤维素钠10g蒸馏水200ml 亮氨酸5g制备方法取处方1中沙丁胺醇、薄荷油、薰衣草油、乳香油在充分搅拌下加入20ml的乙醇中继续搅拌使之溶解备用，将上述沙丁胺醇混合液在充分搅拌条件下缓缓加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中继续搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥得粉末1备用。
取处方2中硫酸沙丁胺醇、羧甲基纤维素钠在充分搅拌下加入200ml的蒸馏水中继续搅拌使之溶解备用；将薄荷油、薰衣草油、乳香油加入灭菌的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，将上述硫酸沙丁胺醇混合液在充分搅拌下加入牛奶混合液中混合均匀，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥得粉末2备用、将上述处方1所得的粉末1、处方2所得的粉末2与亮氨酸混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
实施例5苏冰鼻腔、口腔干粉吸入剂苏合香脂15g 冰片30g 月见草油5g薄荷油1g薰衣草油1g乙醇50ml新鲜脱脂牛奶2000ml 滑石粉4g取苏合香脂、冰片、月见草油、薄荷油、薰衣草油在搅拌下加入乙醇溶液中使之溶解备用，将上述备用的混合溶液在充分搅拌的条件下加入灭菌后并真空浓缩至约原体积1/3的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使挥发油进入牛奶的乳滴中，并在充分搅拌的条件下将豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均匀，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与滑石粉混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
实施例6阿普唑仑鼻干粉吸入剂处方阿普唑仑3g薄荷油0.8g麝香草油0.5g 乙醇50ml新鲜脱脂牛奶1000ml 硬脂酸镁2g制备方法取阿普唑仑、薄荷油、麝香草油在充分搅拌的条件下加入乙醇溶液中使之溶解备用，将上述备用的混合溶液在充分搅拌的条件下加入灭菌后并真空浓缩至约原体积1/3的新鲜脱脂牛奶中充分搅拌使药物、挥发油进入牛奶的乳滴中，加入乳匀机中进行均质促理、低温真空喷雾干燥、将干燥所得粉末与硬脂酸镁混合均匀、分装于10000个胶囊中以PTP包装後，装入铝袋即可。
备注1、银枞油Oil of Abies Alba、树兰花油Oil of Aglaia odorata，Flower、黄葵子油Oil of Ambrette Seed Liquid、脂檀油Oil of Amyris、当归根油oil of AngelicaRoot、当归子油oil of Angelica Seed、八角茴香(Aniseed star)和茴香(Anise)油、艾叶(Artemisia argyi)油、苍术(Atractyllis)油、沉香(Aquilaria Wood)油、伽楠香(Aquilaria Wood)油、秘鲁香脂油Oil of Balsam Peru、罗勒油(留尼汪)Oil of Basil(Reunion)、甜罗勒(Sweet basil)油、丁香罗勒(Basil oil eugenoI type)油、月桂叶油Oil of Bay Leaf、桃金娘月桂叶(Bay或Bay Leaf)油、安息香(Benzoin)油、佛手柑(Bergamot)油、冷压香柠檬油(意大利) Oil of Bergamot Expressed(ltaly)、香柠檬薄菏(Bergamot Mint)油、精馏桦焦油Oil of Birch Tar Rectifled、苦杏仁油oil of BitterAlmond FFPA、黑胡椒油Oil of BIack Pepper、巴西玫瑰木油Oil of Bois de RoseBrazilian、秘鲁玫瑰木油Oil of Bois de Rose Peruvian、巴西黄樟油oil of BrazilianSassafras、苏木(Caesalpinia Wood)油、白干层油oil of Cajeput、白菖蒲油Oil ofCalamus、洋柑菊(Camomiles)、樟脑油Oil Of Camphor 1070、白樟油Oil ofCamphor White 860-880、卡南加油oil of Cananga、葛缕(Caraway)子油、小豆蔻油oil of Cardamon、香石竹(Carnation)油、胡萝卜子油Oilof Carrot Seed、香苦木油Oilof Cascarilla、肉桂油(中国)oil of Cassia，China、金合欢(Cassie)油、柏叶油Oil ofCedar 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Tumeric、芳樟醇(单离)Linalool(lsolated)、天然薄荷腑Menthol(Natural)、龙涎香(Ambergris或Ambra)、海狸香(Castoreum)、灵猫香(Civet)、麝香(Musk)。
备注2、(无氯)乙酸苄酯、″橙花酮″、″风信子素″、″柑青醛″、″榄青醛″、″铃兰醛″、″茉莉酯″、″女贞醛″、″香柠檬醛″、″新铃兰醛″、″杨梅醛″、1，8-桉叶素、2，6-二甲基庚烯-5-醛-1、2，7，8-三甲基环十二三烯-2，5，9-甲基甲酮、2-乙基已醛环乙二缩醛、3，3-二甲基环己基甲基甲酮、3-甲基吲哚、404定香剂、5-苯基-5-甲基己酮-3、6-甲基喹啉、6-甲基四氢喹啉、N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯、百里香酚、柏木醇、柏木烯醇、苯丙醛、苯甲醛、苯甲酸、苯甲酸-3-甲基丁烯-2-酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸桂酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸正丁酯、苯乙二甲缩醛、苯乙醛、苯乙酸、苯乙酸苯乙酯、苯乙酸对甲酚酯、苯乙酸檀香酯、苯乙酸香叶酯、苯乙酸乙酯、苯乙酸异丁酯、苯乙酸正丁酯、苯乙酮、苯乙酯、苄醇、丙酸苯乙酯、丙酸苄酯、丙酸玫瑰酯、丙酸香叶酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙位苯丙醇、丙位己内、丙位壬内酯、丙位十一内酯、丙位辛内酯、薄荷脑、薄荷酮、橙花醇、橙花叔醇、大茴香醇、大茴香醛、丁二酮、丁酸苄酯、丁酸丁酯、丁酸戊酯与丁酸异戊酯、丁酸香叶酯、丁酸乙酯、丁香酚、丁香酚甲醚、对甲酚甲醚、对甲基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对羟基苯乙基甲基甲酮、对乙基-甲位， 甲位-二甲基苯丙醛、二苯甲酮、二苯甲烷、二苯醚、二甲苯麝香、二甲基苄基原醇、二甲基代对苯二酚、二氢茉莉酮、二氢茉莉酮酸甲酯、二氢月桂烯醇、反式大茴香脑、芳樟醇、粉檀麝香、葛缕酮、庚炔羟酸甲酯、庚酸乙酯、桂醇、癸炔羧酸甲酯、桂酸、桂酸苯乙酯、桂酸苄酯、桂酸桂酯、桂酸甲酯、桂酸乙酯、桂酸异丁酯、环十五内酯、环十五酮、黄樟素、己酸烯丙酯、己酸乙酯、甲基柏木基醚、甲基壬基乙醛、甲基辛基乙醛、甲基乙位萘基甲酮、甲基正己基甲酮、甲基正壬基甲酮、甲基正戊基甲酮、甲基紫罗兰酮、甲酸柏木酯、甲酸苯乙酯、甲酸苄酯、甲酸芳樟酯、甲酸玫瑰酯、甲酸香茅酯、甲酸香叶酯、甲酸乙酯、甲酸异戊酯及甲酸戊酯、甲酸正辛酯、甲位，甲位-二甲基苯乙基原醇、甲位柏木醚、甲位戊基挂醇、甲位戊基桂醛、甲位已基挂醛、结晶玫瑰、金合欢醇、葵子麝香、邻氨基苯甲酸芳樟酯、邻氨基苯甲酸甲位松油酯、邻氨基苯甲酸甲酯、灵猫酮、龙脑、龙延香醚、麦芽酚、玫瑰醇、玫瑰醚、茉莉酮酸甲酯、内十一烯醛、宁烯、柠檬腈、柠檬醛、柠檬醛二乙缩醛、蒎烯、羟基香茅醛、人造檀香、壬二烯-2，6-醛、壬酸苯乙酯、壬酸乙酯、肉桂醛、萨利麝香、三环异色满麝香、三甲苯麝香、麝葵内酯、麝香105、麝香T、麝香烃、麝香酮、十二腈、莳萝醛、水扬酸苯乙酯、水扬酸乙酯、水杨酸苄酯、水杨酸甲酯、水杨酸异戊酯、顺式正己烯一3-醇、四甲基八氢萘基甲酮、四甲基乙酰基八氢萘、四氢香叶醇、松油醇、檀香醇、酮麝香、兔耳草醛、香豆素、香荆芥酚、香兰素、香茅醇、香茅腈、香茅醛、香叶醇、香紫苏醇、硝基苯、辛炔羟酸甲酯、辛酸乙酯、溴代苯乙烯、亚硝酸乙酯、岩兰草醇、洋茉莉醛、乙改二甲基苯乙基原酯、乙改二甲基爷基原磅、乙基香兰素、乙酸-2-叔丁基环己酯、乙酸柏木酯、乙酸苯乙酯、乙酸大茴香酯、乙酸丁酯、乙酸对甲酚酯、乙酸芳樟酯、乙酸桂酯、乙酸龙脑酯、乙酸玫瑰酯、乙酸诺卜酯、乙酸三环癸烯酯、乙酸松油酯、乙酸苏合香酯、乙酸檀香酯、乙酸香茅酯、乙酸香叶酯、乙酸岩兰草酯、乙酸乙位十氢萘酯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸月桂烯酯、乙酸正癸酯、乙酸正壬酯、乙酸正辛酯、乙位苯乙醇、乙位萘甲醚、乙位萘乙醚、乙酰基柏木烯、乙酰基异丁香酚、乙酰乙酸乙酯、异丙基茚满麝香、异长叶烷酮、异丁香酚、异丁香酚苄基醚、异丁香酚甲醚、异环柠檬醛、异黄樟素、异茉莉酮酸甲酯、异戊酸苯乙酯、异戊酸乙酯、异戊酸异戊酯、吲哚、鸢尾酮、月桂烯醇、正丁酸、正丁酸玫瑰酯、正二丁基硫、正庚醇、正癸醇、正癸醛、正己醇、正壬醇、正壬醛、正十二醇、正十二醛、正十一醇、正十一醛、正十一烯-10-醇-1、正十一烯-10-醛-1、正戊酸香叶酯和异戊酸香叶酯、正辛醇、正辛醛、紫罗兰酮。
备注3消炎药、抗过敏药、解热镇痛药、中枢兴奋药、镇痛药、抗震颤麻痹药、抗精神失常药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、降颅内压药、抗脑肿瘤药、抗老年性痴呆药。
备注4、麻黄、桂枝、紫苏、白苏、荆芥、防风、白芷、细辛、杜衡、辛夷、生姜、葱白、香薷、西河柳、藁本、苍耳子、云实根、大头陈、灯台细辛、鹅不食草、地椒、水苏、薄荷、牛至、牛蒡子、菊花、桑叶、蝉蜕、谈豆豉、蔓荆子、木贼、浮萍、柴胡、一枝黄花、羊耳菊、九头狮子草、黄芩、黄连、石膏、寒水石、知母、苦竹叶、芦根、竹茹、桅子、夏枯草、莲子心、决明子、青葙子、谷精草、密蒙花、三颗针、牛黄、熊胆、胆汁、蛇胆、野菊花、金银花、忍冬藤、连翘、胖大海、蒲公英、苦地丁、苣荬菜、败酱草、鱼腥草、板蓝根、大青叶、蓼大青叶、青黛、山豆根、北豆根、马勃、射干、冬凌草、穿心莲、白药子、黄药子、鸭跖草、两面针、四季青、一点红、水杨梅、肿节风、金果榄、金莲花、黄藤、金荞麦、猕猴桃，三叉苦、水蔓青、乌韭、火炭母、石椒草、地胆草、向天盏、红头草、红根草、锦灯笼、爵床、山芝麻、百蕊草、朱砂根、朱砂七、朱砂莲、杠板归、岗梅、苦木、狗肝草、胆木、奥灵丹草、大蒜、蜂房、蟾酥、马摈榔、阴地蕨、西瓜霜、犀角、水牛角、地黄、紫萁贯众、绵马贯众、儿茶，救必应、芙蓉叶、羚羊角、玳瑁、珍珠、珍珠母、石决明、天麻、钩藤、紫贝齿、全蝎、娱蚣、僵蚕、地龙、罗布麻叶、蒺藜、赭石备注5、苦杏仁、紫苏子、紫菀、光枝勾、款冬花、枇把叶、白屈菜、桑白皮、百部、白果、银杏叶、桔梗、洋金花、千日红、矮地茶、瓜子金、全叶金兰、红管药、牡荆叶、松塔、筋骨草、野马追、杜鹃花叶、、石钻子、伊贝母、华山参、暴马子、灯台叶、鼠曲草、艾叶油、芸香草、岩白菜陈皮、橘红、青皮、橘络、枳壳、枳实、佛手、降香、沉香、川木香、木香、檀香、香附、乌药、薤白麝香、冰片、石菖蒲、九节菖蒲、水菖蒲、苏合香、安息香、龙涎香、伽楠香、麝香草、红花、番红花、益母草、三七、丹参、川芎、延胡索、郁金、桃仁、月见草、姜黄、乳香、没药、苏木、水蛭、土鳖虫、斑蟊、忙虫、穿山甲、赤芍、月季花、毛冬青、五灵脂、鬼箭羽、
备注6、非肽、非蛋白质药物为一种或多种选自下列物质的药物抗炎甾体化合物或非甾体抗炎药物、镇痛抗炎剂、镇咳祛痰药、抗组胺药、抗过敏药、止吐药、安眠药、维生素制剂、性甾体激素、抗肿瘤药物、抗心律失常剂、抗高血压药物、抗焦虑药物、影响精神的药物、坑溃疡的药物、强心剂、镇痛剂、支气管扩张药、肥胖治疗剂、抗血栓形成药、抗糖尿病药、肌松药、抗风湿药备注7、多肽、蛋白质类药物为选自一种或多种选自下列物质的药物胰岛素、胰高血糖素及其衍生物、胰岛素的C-肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素及其衍生物、促肾上腺皮质激素释放激素、舒缓激肽衍生物、促性腺素释放激素、促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、促胃液激素、甲状旁腺素、肠促胰液肽、黄体刺激素、促黄体刺激素释放激素、神经生长因子及其释放因子、血管紧张素、促黑激素、生长激素、生长激素释放激素及其衍生物、抑生长素、后叶加压素、前房促尿钠排泄多肽衍生物、神经降压素、缩胆囊肽、内非肽、脑法肽、催产素、水蛭激素衍生物、心钠素、促甲状激素释放激素、脱氧核糖核酸酶、刺激巨噬细胞形成因子、催乳素、促滤泡素、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、表皮生长因子干扰素及白介素等生物活性蛋白、超氧化物歧化酶及其衍生物、血管紧张肽原酶、血管活性肠肽、胞壁肽二肽，以及上述的类似物。
权利要求
1.一种经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、药理活性物质及干粉吸入剂添加剂组合而成的，并且天然乳汁占组合物总量的1～99.999％；天然香料占组合物总量的0.001ppm～5％
2.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于天然乳汁包括哺乳动物的乳汁、植物奶，其中哺乳动物是指所有哺乳动物，但以牛、羊、马所生产的乳汁为主；植物奶是指安全、无毒，经加工可制成天然乳剂的豆科植物种子、可食用坚果种子的种仁所制成的豆奶、坚果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、茎、藤、蔓、叶中所流淌出来的天然乳汁等。
3.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于天然香料选用那些可作为药品、食品、化妆品及高级香水的香料、矫嗅剂的无毒的、单用或组合使用能使人产生一种清新、愉快、宁静、舒适、心旷神怡感觉的天然香料及天然香料的粗提物、精提物和由精提物衍生出来的合成化合物。
4.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于药理活性物质，不局限中药、西药，水溶药物、脂溶药物、难溶药物，只要能在鼻粘膜、口腔粘膜及呼吸道局部起作用或是能通过鼻粘膜、口腔粘膜及呼吸道吸收而起作用的药理活性成分，都可以使用；尤其是肝脏首过效应大的药物、水溶性高而口服不能完全吸收的药物、在消化道分解显著的药物，及那些需要并且可以通过鼻腔透过血脑屏障的药物等更为适用；其用量为常用量不做特殊限定。
5.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于干粉吸入剂添加剂，在不排斥非天然添加剂的同时，尽量选用具有相同功能的天然乳汁、天然香料进行替代。
6.如权利要求1所述的经口、鼻给药的组合物或干粉吸入剂，其特征在于组合物核心组分在制备干粉吸入剂时，可按下列组合将各组分填入该干粉吸入剂(1)一种或多种天然乳汁或其干物质，(2)一种或多种天然香料，(3)零种、一种或多种药理活性物质，接着依据组合物构成的需要添加干粉吸入剂添加剂(4)零种、一种或多种载体，(5)零种、一种或多种稀释剂，(6)零种、一种或多种药物渗透促进剂，(7)零种、一种或多种酶抑制剂，(8)零种、一种或多种鼻粘膜保护剂，(9)零种、一种或多种粘附剂，(10)零种、一种或多种缓释剂、控释剂，(11)零种、一种或多种润滑剂，(12)零种、一种或多种稳定剂，(13)零种、一种或多种杀菌剂，(14)零种、一种或多种防腐剂，(15)零种、一种或多种抗氧化剂，(16)零种、一种或多种矫味剂，
7.如权利要求2所述的天然乳汁，其特征在于天然乳汁具有的天然乳化及助悬作用，可以替代掉常规制剂中所有非天然表面活性剂、添加剂，将水溶性药物、脂溶性药物、难溶性药物制成乳剂型、混悬剂型乃至脂质体型溶液，再经冷冻干燥或低温真空喷雾干燥使组合物微球化后，用于口腔、鼻腔给药干粉吸入剂；同时天然乳汁喷雾给药后还具有抑酶作用，保护鼻粘膜的作用，口腔、鼻腔给药时渗透压调整作用，PH缓冲作用，使药物在鼻腔、口腔中滞留而延长给药时间的粘附作用及对药物进行增溶、稳定的作用；这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
8.如权利要求3所述的天然香料，其特征在于在完成其改善患者心理状态功能的同时，它们的大多数还具有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂、天然防腐剂及杀菌剂的功能，这一点为本发明的制剂可以做到无任何非天然添加剂奠定了基础。
9.一种经口、鼻给药的无载体干粉吸入剂的制备方法，其特征在于它是由权利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、干粉吸入剂添加剂及其配比，通过活性颗粒、附加颗粒的制备，混合，分装等几道工序完成的。
10.一种经口、鼻给药的干粉吸入剂的制备方法，其特征在于它是由权利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、药理活性物质、干粉吸入剂添加剂及其配比，通过活性颗粒、载体颗粒、附加颗粒的制备，混合，分装等几道工序完成的。
11.如权利要求9、权利要求10所述的经口、鼻给药的无载体干粉吸入剂的制备方法及干粉吸入剂的制备方法，其特征在于活性颗粒的制备方法为将天然乳汁、天然香料、药理活性物质及所需的干粉吸入剂添加剂通过混合均匀、均质、低温真空喷雾干燥(或冷冻干燥、粉碎)等工序制备而成，其特征在于当干粉吸入剂为肺部给药时，活性颗粒的粒径应控制在20μm以下，优选0.1～10μm，更优选0.5～7μm；当干粉吸入剂为鼻腔、口腔给药时，活性颗粒的粒径应控制在350μm以下，优选10～100μm，更优选30～50μm；
12.如权利要求11所述的活性颗粒的制备方法，其特征在于活性颗粒粒径的控制由冷冻干燥、粉碎法所制得的活性颗粒，其粒径的大小由粉碎工序控制；由低温真空喷雾干燥法所制得的活性颗粒，其粒径的大小由调整喷雾干燥前的混合液的浓度工序控制。
13.如权利要求11所述的活性颗粒的制备方法，其特征在于若活性颗粒在喷雾干燥前的液体中已加入高分子缓释材料，此时所得的活性颗粒具有缓释效果当一般的活性颗粒与缓释活性颗粒按一定比例组合后所得的干粉吸入剂即可速效救急也具有缓释功能，故成为长效干粉吸入剂。
14.如权利要求13所述的具有缓释效果的活性颗粒的制备方法，其特征在于在选用构成具有缓释效果的活性颗粒的骨架物物质时，可以单独使用高分子缓释材料或高分子缓释材料与天然乳汁联合使用。
15.如权利要求9、权利要求10所述的经口、鼻给药的无载体干粉吸入剂的制备方法及干粉吸入剂的制备方法，其特征在于附加颗粒主要是指润滑剂的微粉颗粒。
16.如权利要求10所述的经口、鼻给药的干粉吸入剂的制备方法，其特征在于载体颗粒的粒径应控制在1000μm以下，优选20～350μm，更优选70～100μm；
全文摘要
本发明以天然乳汁及天然香料为主线，提出无载体干粉吸入剂组合物、吸入剂及其制备方法，使制剂不但在带有天然芳香气息方面，可不含任何非天然添加剂方面，使患者有回归自然的感觉方面，减小鼻刺激性方面，及荷药剂量大、排空性能好、二级沉积高、透膜性能优良等方面，对药剂学有所贡献；而且是心理神经免疫学、香疗学、药疗学等三个边缘学科的有机组合，本发明给药后，其天然香气刺激嗅觉细胞，通过介质影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的神经介质、内分泌系统和免疫系统能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的。本发明特别适于感冒、哮喘、心绞痛及胰岛素鼻腔、口腔及肺部给药。
文档编号A61K9/72GK1394600SQ0212505
公开日2003年2月5日 申请日期2002年7月4日 优先权日2002年7月4日
发明者丛繁滋 申请人:丛繁滋