专利名称：联合化学疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用已知溶瘤细胞药物(oncolytic agent)的组合治疗肿瘤的方法。药物的联合使用意外地产生了比单独采用单一的药物更大的功效。
背景技术：
癌症化学疗法在近些年来取得了引人注目的进展。利用天然存在产物或合成药物能够有效地治疗很多肿瘤。癌症化学疗法经常需要使用药物的组合，一般是为了产生更大的治疗效果，减少在单独用药时经常遇到的毒性作用。
我们现已发现一种独特的已知溶瘤细胞药物的组合，它表现出引人注目的协同效果。该组合利用乙酰地那林(acetyldinaline)以及多西太索(docetaxel)。该组合对治疗实体肿瘤患者尤为有效，尤其是非小细胞肺癌(nonsmall celllung cancer)和其他晚期实体肿瘤(advanced solid tumor)。
乙酰地那林是4-乙酰氨基-N-(2’-氨基苯基)-苯甲酰胺。已知也被称为CI-994。美国专利5,137,918对此有过描述，该专利引用在此作为参考文献，它教导了如何制备乙酰地那林、如何配制成剂型、如何用于治疗癌症，例如结肠癌和腺癌。美国专利5,795,909也将乙酰地那林描述为可能用于癌症治疗的药对。
多西太索是一种半合成化合物，属于taxoid家族。它是一种抗微管药物(antimicrotubule agent)，促进微管蛋白二聚物装配成微管，通过防止解聚作用而使微管稳定。这种稳定性抑制了微管网络的正常动态再生，而这种再生正是病毒分裂间期和有丝分裂细胞功能所必需的。另外，多西太索在整个细胞周期诱导产生微管的异常排列或微管束，在有丝分裂期间诱导产生微管的多星体。多西太索主要适用于乳腺癌和非小细胞肺癌，不过它也可用于治疗其他癌症。多西太索的使用一般伴有不希望出现的副作用，包括超敏反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心与呕吐和注射部位反应。多西太索三水合物的商品制剂是Taxotere(Aventis Phamaceutical Products，Inc.，Collegeville，PA)。
本发明的目的是提供利用包含乙酰地那林以及多西太索的组合治疗癌症、尤其是晚期实体肿瘤的方法。进一步的目的是提供包含协同量的乙酰地那林和多西太索的组合物。
发明概述本发明涉及抗肿瘤药物的协同组合和包含将该组合给药的治疗肿瘤的方法。本发明更具体的是提供包含乙酰地那林作为第一组分和多西太索作为第二组分的组合物。
本发明组合物基本上是由上述活性成分或其适合的盐以及通常的赋形剂、稀释剂和载体组成。
在本发明的进一步实施方式中，我们提供了治疗癌症的方法，包含对需要治疗的动物给以有效量的乙酰地那林与多西太索的组合。
优选的方法涵盖实体肿瘤的治疗。
进一步优选的方法采用抗肿瘤量的乙酰地那林和有效量的多西太索来治疗易受影响的癌症(susceptible cancer)，包括NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。
本发明的另一种实施方式是试剂盒，在一个隔间(compartment)里包含一剂乙酰地那林，在另一个隔间里包含一剂多西太索。
发明详述用在本发明方法中的化合物将按临床常用剂量给药。这类剂量将按正常方式计算，例如根据体表面积。乙酰地那林的给药剂量例如将从约1.0mg/m2至约50mg/m2，优选地从约2.0mg/m2至约10.0mg/m2。理想地，乙酰地那林的给药剂量将产生约5至约100μg/mL的血浆水平。乙酰地那林通常是口服给药的，例如胶囊剂，每粒含有2.5、5和25mg有效成分。乙酰地那林将在整个疗程按大约相等的剂量水平每天给药，通常为15至30天。可以实行多个疗程，取决于主治医务人员和所治疗的特定患者和疾病。
多西太索是一种细胞毒性抗癌药，在对该药物进行处理时应当加以小心。多西太索通常被装在小瓶内，稀释后通过静脉内输注给药。典型的稀释剂包括0.9％氯化钠和5％葡萄糖。输液的最终浓度一般为约0.3至约1.2mg/mL。多西太索在商业上可以得到若干种浓度，例如20mg/0.5mL浓缩液；80mg/2.0mL浓缩液。例如用于乳腺癌治疗时，该产品的给药剂量一般在1至2小时内为约60mg/m2至约100mg/m2，每3周一次。
该药物有效治疗乳腺癌症的静脉内(IV)给药剂量在约1小时内为约100mg/m2，每3周一次。关于与AIDS有关的卡波济氏肉瘤(kaposi’s sarcoma)治疗，多西太索一般是IV给药的，剂量在1至2小时内为约75mg/m2，每3周一次，或者在3小时内为100mg/m2，每2周一次。一般来说，多西太索的剂量强度将为约45至50mg/m2/周。
在优选的实施方式中，典型的发明组合将按下表1所示剂量给药。
表1多西太索剂量(在第1天 乙酰地那林剂量(在第1-14天在1小时内输注的mg/m2数) 每天口服给药的剂量)602.5mg固定剂量805mg固定剂量100 6mg/m2/天120 4mg/m2/天另一种典型的给药实施方式如表2所示。
表2多西太索剂量(在第1天乙酰地那林剂量(在第1-14天在30分钟内输注的mg数) 每天口服给药的剂量)50 2.5mg固定剂量75 6mg固定剂量80 6mg/m2/天100 4mg/m2/天已经在若干测定系统中评价了由本发明所提供的组合，数据可以利用标准程序分析，以量化抗癌剂之间的协同作用、加和作用和拮抗作用。优选采用的程序被描述在Chou和Talalay的“New Avenues in Developmental CancerChemotherapy”，Academic Press，1987，第2章中。
该方法基于质量作用律的中位-效果原理，使用酶动力学系统作为模型。方程式是简单的，描述了剂量与效果之间的相互关系，而与量-效曲线的形状无关。两个基本方程式构成了这种方法的骨干。为了以可能的最简单的方式使单一药物的剂量与效果相互关联，由Chou推导的中位-效果方程式为
fa/fu＝(D/Dm)mD＝Dm[fa/(1-fa)]1/m其中右侧代表剂量，左侧代表效果，其中的fa和fu分别是受影响和未受影响的部分(fraction)，D是剂量，Dm是表征效力的中位-效果剂量，m是表征量-效曲线形状的系数。Chou和Talalay从该方程式推导出关于两种或多种药物的通用方程式[(fa)1,2(fu)1,2]1/m=[(fa)1(fu)1]1/m+[(fa)2(fu)2]1/m=+α[(fa)1(fa)2(fu)1(fu)2]1/m]]>=(D)1(Dm)1+(D)2(Dm)1=α(D)1(D)2(Dm)1(Dm)2]]>其中m＝1用于一阶Michaelis-Menten型动力学，m＞1(或m＜1)用于更高(或更低)阶Hill型动力学。若α＝0，则右侧第三项(term)消失，若α＝1，则该第三项保留。α＝0用于互斥药物，α＝1用于非互斥药物。关于具有相同或相似作用模式的药物，两种药物的效果是互相排斥的。关于具有不同作用模式或者独立发挥作用的药物，两种药物的效果是非互相排斥的。
将受影响部分(Fa)对组合指数(CI)作图，称为Fa-CI图。该图表示被连续稀释的混合物中在不同效果水平下的两种药物的协同、加和或拮抗作用。如果制备了若干种混合物，那么有可能估计产生最大协同性的最佳组合比例。不同的效果水平通常给出不同的协同、加和或拮抗作用程度。CI值＜1表示协同作用；CI值＞1表示拮抗作用；CI值是1或者接近1表示加和作用。关于抗癌药物，在高效果水平(Fa)下的协同作用在临床上比在低Fa水平下的协同作用更相关。
尽管乙酰地那林(CI-994)尚未被批准临床使用，不过已经在若干临床试用中进行了评价。在一项这样的研究中，使用每日剂量和疗程都增加的剂量-增加方案治疗患者。大多数患者已经接受过多种在先化学疗法。当治疗连续持续14天时，最大耐受剂量(MTD)为15mg/m2/天。为了延长治疗，研究了更低的剂量。使用8周连续每日治疗再加2周“药物假期”的方案，MTD为8mg/m2/天。剂量-限制性毒性是血小板减少或中性白细胞减少，通常发生在疗法开始的1个月内。血细胞数即使继续治疗也趋于稳定，并且当治疗停止时趋于迅速恢复。没有证据表明反复和长期接触CI-994之后的蓄积毒性。其他毒性包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、疲劳、粘膜炎、头痛、脱水和肝与肾功能测试值增加。反应(response)包括一在具有NSCLC的重预处理病人上的部分反应以及一在具有NSCLC和肾细胞癌患者上的轻微反应。
对复发急性白血病或其他血液学恶性肿瘤患者进行了附加的1期(Phase1)研究，使用每日一次高剂量的5天给药方案。MTD为135mg/m2/天。剂量-限制性毒性是急性CNS毒性，表现为镇静和嗜睡。其他不良反应包括恶心、呕吐、由脱水所致低血压、低血钙、头痛，还有一例患者产生急性胰腺炎、以反射亢进和两侧巴彬斯奇氏反射为特征的锥体综合征，以及脓毒病。在这群患者中不能估计血液学毒性。两名AML患者发展为肿瘤细胞溶解综合征，导致一例死亡。注意到外周白细胞数有瞬间减少。
2期程序(Phase 2 program)目前是用CI-994进行的，用作单一药物。给药方案是每日口服8mg/m2。已经治疗了一百多名患者，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌患者。有些患者耐受高达10mg/m2的剂量，而有些患者因血小板减少而不得不中断治疗，然后用更低剂量的CI-994重新开始。不良反应类似于在长期给药的1期方案中所观察到的那些。血小板减少已经成为剂量-限制性毒性。已经报道了罕见的神经病学不良反应，包括感觉异常、精神错乱和幻觉。在非小细胞肺癌患者中见到客观反应。已经报道了对肾细胞癌患者的临床有益效果。
在实体肿瘤的1期研究中，CI-994是在禁食一段时间后口服给药的，采集血样用于药动学分析。初步结果表明，在摄食后大约1至2小时达到最大血液水平，CI-994的最终消除半衰期是大约15小时。利用增加剂量水平所达到的最大血浆CI-994浓度与剂量不太成比例。最终消除半衰期和表观廓清率与给药剂量无关。
本研究的另外一个目的是确定与食物一起服用CI-994是否影响它的吸收速率或程度。对十二名禁食患者给以单一剂量的CI-994，8mg/m2。一周后，对相同的患者给以相同剂量的CI-994和正常的膳食。药动学数据分析揭示在服用CI-994时可以不考虑膳食。
没有对人类进行过质量平衡/消除途径研究。动物研究表明，消除的主要途径是经由肾排泄，在24小时内，在猴子和大鼠的尿液中分别出现80％和62％的放射性标记药物。
下列详细的实施例进一步确立CI-994与多西太索之间的协同作用。
实施例1使用体重18至20g的雌性BALB/C小鼠，在标准的化学疗法研究中评价了由本发明所提供的协同作用组合。供试小鼠是从Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA得到的。在试验的第0天，向每只小鼠手术植入(皮下)重约30至60mg的LC-12扁平细胞肺癌肿瘤片段。肿瘤片段是利用12度量套针(gauge trocar)植入的。每周称重小鼠，每周用标准测径规测量两次肿瘤大小(宽度和长度的mm数)。根据下式计算关于每只动物的肿瘤质量 其中“a”是肿瘤宽度的mm数，“b”是肿瘤长度的mm数。通过式T-C建立抗癌活性评价，其中“T”和“C”是治疗和对照肿瘤达到约750mg预定大小(“评价大小”)(分别)所需的中位时间(median time)(天数)。在药物制剂开始前，肿瘤一般已达到约150至约200mg的大小。根据下列四项参数评估抗肿瘤活性(1)部分肿瘤反应(PR)；(2)完全肿瘤反应(CR)；(3)无肿瘤存活(TF)；和(4)肿瘤生长延迟(TL)。肿瘤生长延迟以T-C值表示，其中T是治疗组肿瘤达到预定大小(例如750mg)所需的中位天数，C是对照组肿瘤达到该大小所需的中位天数。如下从肿瘤生长延迟值计算净log10肿瘤细胞杀死率净log10肿瘤细胞杀死率＝[(T-C)-Rx]/3.32×Td其中Td是肿瘤质量加倍的天数，Rx是治疗的总天数。Td是从处于指数生长的对照组肿瘤(200至800mg范围)的log-线性图中最适直线估计而得。T-C值向log10细胞杀死率的转化是可能的，因为治疗后肿瘤再生长的Td与未治疗组小鼠大约相等。净log10杀死值将在不同持续时间的治疗方案期间肿瘤生长的功效数据归一化(normalize)，评估了肿瘤是否发生实际消退(regression)。正值表明肿瘤负担发生实际缩小。负值表明肿瘤实际上在治疗期间生长(尽管可能更为缓慢)。无肿瘤的幸存者从这些计算中排除。
将乙酰地那林悬浮在0.5％含水甲基纤维素中，按不同剂量以0.5mL体积口服给药。将多西太索溶于5％乙醇、5％Tween 80、90％盐水中，按不同剂量水平以0.2mL静脉内注射给药。
将动物分为每10只一组。一组充当对照，只接受载体，没有药物治疗。两组接受单独的乙酰地那林口服给药，即指定水平(如表3所示)的活性药物(30mg/kg和60mg/kg)。乙酰地那林是在第11-13天(植入肿瘤为第0天)、第15-17天和第19-20天每日给药的。三组接受单独的多西太索，剂量为3.5、5.6和9.0mg/kg。两组接受所述剂量的乙酰地那林联合3.5mg/kg的多西太索，另两组接受所述剂量的乙酰地那林联合5.9mg/kg的多西太索，最后两组接受所述剂量的乙酰地那林联合9.0mg/kg的多西太索。
结果和结论联合使用CI-994和多西太索所产生的抗肿瘤效果如表3所示。CI-994的MTD为60mg/kg/天。该剂量产生40％完全肿瘤反应率和10％部分肿瘤反应。关于没有完全反应于CI-994的肿瘤，肿瘤生长延迟为4.9天。该延迟代表净肿瘤细胞杀死率为-0.3log10。当研究结束于最后一次CI-994治疗后105天时，百分之三十(30％)的小鼠没有肿瘤。30mg/kg/天(其MTD的50％)下的CI-994产生20％部分肿瘤反应，但是没有完全肿瘤反应。由该剂量所产生的肿瘤生长延迟为4.6天，这代表净肿瘤细胞杀死率为-0.5log10。多西太索的MTD为9mg/kg/天。该剂量产生30％部分肿瘤反应，但是没有完全肿瘤反应。由其MTD下的多西太索所产生的肿瘤生长延迟仅为3.3天。这代表净肿瘤细胞杀死率为-0.2log10。
尽管两种药物独自仅产生适当的抗肿瘤成果，不过全部CI-994与多西太索的组合都观察到了良好的抗肿瘤活性。可以给以其MTD下的CI-994和其MTD下的多西太索。这种剂量组合产生40％CR、30％PR和15.7天的T-C。该生长延迟代表净肿瘤细胞杀死率为+0.2log10。当研究结束于第105天时，百分之二十(20％)的治疗动物没有肿瘤。
当给以其MTD的CI-994和62％其MTD的多西太索时，观察到更好的抗肿瘤活性。这种组合产生70％完全肿瘤反应率、100％部分反应率、12天的T-C，当研究结束于105天后仍有100％的小鼠没有肿瘤。
这些结果表明，抗肿瘤活性大于当给以其MTD的CI-994同时给以其MTD或更低的多西太索时的加和。事实上，基于PR、CR、TF和肿瘤生长延迟的肿瘤反应参数，这些结果表明这种组合的抗肿瘤活性大于当使用其MTD的CI-994和使用62％其MTD的多西太索时的加和。
表3CI-994与多西太索的组合对抗LC12癌的抗肿瘤效果CI-994 多西太索非特异性 ％重量 抗肿瘤效果剂量a时间表剂量a时间表 死亡改变bCRcPRdT-Ce(+) 净Log10杀死f无肿瘤gVehicle Days 11-13，15-17，19-21Vehicle Days 11，15，190/10+5.2 - - -- 0/1030.0 Days 11-13，15-17，19-21-- 0/10-5.5 0/102/104.6 -0.50/1060.0 Days 11-13，15-17，19-21-- 0/10-10.54/101/104.9 -0.33/10-- 3.5 Days 11，15，190/10-7.3 0/100/10-1.7 - 0/10-- 5.6 Days 11，15，191/10-11.70/101/10-0.5 - 0/10-- 9.0 Days 11，15，191/10-16.70/103/103.3 -0.20/1030.0 Days 12-14，16-18，20-223.5 Days 11，15，191/10-13.52/101/104.5(2.9) -0.32/1060.0 Days 12-14，16-18，20-223.5 Days 11，15，191/10-26.74/102/1011.4(3.2)0.0 4/1030.0 Days 12-14，16-18，20-225.9 Days 11，15，190/10-17.84/102/106.3(4.1) -0.23/1060.0 Days 12-14，16-18，20-225.9 Days 11，15，190/10-24.97/101/1012.1(4.4)0.1 7/1030.0 Days 12-14，16-18，20-229.0 Days 11，15，190/10-17.83/102/1015.4(7.9)0.2 2/1060.0 Days 12-14，16-18，20-229.0 Days 11，15，191/10-23.84/103/1015.7(8.2)0.2 2/10a 剂量以mg/kg/注射计。载体由含有0.5％羟丙基甲基纤维素和0.2％Tween-80的水组成。用于多西太索的载体由0.5％EtOH/0.5％Tween-80/90％水组成。
b 重量损失是在治疗期间见到的重量损失百分率；增重百分率是在治疗结束时见到的重量增加。
c 完全反应被定义为最初肿瘤质量减少100％。
d 部分反应被定义为最初肿瘤质量减少50％。
e T-C是治疗肿瘤与对照肿瘤达到750mg的天数差异。括号里的值代表加和抗肿瘤效果的T-C值。所有无肿瘤的幸存者均从T-C计算中排除。
f 净log10肿瘤细胞杀死率是由T-C值计算的。
g 无肿瘤代表小鼠在研究结束于第105天时具有检测不到的肿瘤。
实施例2在小鼠结肠癌细胞(重组26∶10细胞)中能够评价CI-994加多西太索的组合，按照Chou和Talalay的程序分析数据，确立该组合是协同性的。
将小鼠结肠癌细胞接种在96孔培养皿内，其中在RPMI 1640培养基中补充有20％胎牛血清和10μg/mL胰岛素。在细胞最初被接种在培养皿内后24小时一起加入各种浓度的CI-994和多西太索，以便依附。在37℃下保温96小时后，利用SRB测定法(Skehan P，Stoneng R，Scudiero D等，NewColorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.CancerInst.(国家癌症研究院杂志)，1990；821107-1112)测定单独的CI-994和多西太索及其组合对结肠癌增生的效果。利用Biosoft程序“Dose Effect Analysiswith Microcomputers for IBM PC”分析联合化学疗法数据，这是一种标准的用于量化抗癌剂之间的协同作用、加和作用和拮抗作用的程序，基于质量作用律的中位-效果原理，使用如Chou和Talalay所述的酶动力学系统模型。将受影响部分(Fa)对组合指数(CI)作图，称为Fa-CI图。这些图表示被连续稀释的混合物中两种药物在不同效果水平下的协同、加和或拮抗作用。如果制备了若干种混合物，那么有可能估计产生最大协同性的最佳组合比例。不同的效果水平通常给出不同的协同、加和或拮抗作用程度。CI值＜1表示协同作用；CI值＞1表示拮抗作用；CI值成直线在1附近徘徊表示加和作用。
实施例3两组分联合疗法的临床评价这是一种多中心的、开放标记的、CI-994与多西太索的组合对晚期实体肿瘤患者给药的1期研究。
本研究的目的是测定CI-994当与多西太索联合时对晚期实体肿瘤患者给药时的(1)MTD，(2)建议2期剂量，(3)药动学，(4)安全性概况，和(5)观察抗肿瘤活性。初级功效终点是达到PR或CR。次级终点包括达到PR或CR的时间、PR或CR的持续时间和存活率。
将多西太索在疗程内以3周为间隔通过静脉内输注给药，最初剂量为75mg/m2。将CI-994在28天疗程内每日口服给药21天，从第1天开始。患者可以随后接受基于个体耐受性和疗法反应的疗程。疾病没有反应或者发展为不可耐受的不良反应的患者中断研究。
CI-994的最初剂量水平为4mg/m2。每种剂量水平将治疗最少三名患者。每2mg/m2增加剂量水平，直至达到MTD。另外十名患者用进行2期研究的建议剂量水平治疗，它预期是MTD或者低于MTD一个剂量水平。
一旦患者开始研究性治疗，其他癌症治疗的加入将混淆安全性和功效的评估，因此是不允许的。当患者处于本方案的治疗期时，这种限制预先排除全身细胞毒性、激素、免疫或其他生物药物的加入。需要在研究的同时接受治标性放射疗法(palliative radiotherapy)的患者一般被视为患有进行性疾病，除非存在相反的强制信息，中断他们的研究性药物治疗。在研究的同时发展为新的脑转移瘤的患者可以中断治疗，接受一段时间的颅部照射，在至少1周的恢复期之后重新开始研究性药物治疗。
研究人员有权使用止吐剂，以预防和/或治疗恶心或呕吐。每次努力都应当确保控制恶心和呕吐，因为这些症状可能妨碍患者服用或吸收口服剂量的CI-994。
研究人员有权使用集落刺激因子(colony-stimulating factor)，以治疗由感染并发的严重骨髓抑制的发作，但是不应当用于支持低的血细胞数或用于维持剂量强度。
如果满足关于CR的标准，那么在迟于CR的确认之后给以另外2个疗程，然后完全重新评估患者的疾病状态。如果此时患者被视为临床上没有疾病了，那么中断多西太索，继续给以CI-994达另外3个月，使用相同的剂量和方案(3周开/1周关)。此时再次完全重新评估患者的疾病状态。如果患者仍然处于CR，那么研究人员必须评价继续CI-994治疗的危险和潜在有益效果。
治疗过程治疗过程的组成是，在28天疗程的第1天静脉内给以多西太索，外加每日口服给以CI-994达28天疗程的21天，从第1天开始。如果从不良反应和骨髓抑制中有足够的恢复，那么在第29天重复疗程，足够的恢复被定义为非血液学参数为≤1级，血小板数≥100,000/μL，绝对中性白细胞数≥1500/μL。随后的疗程可以以周为单位顺延，最多3周。如果到第50天还没有恢复，那么中断该患者的研究性药物治疗。
多西太索制剂(dosing)多西太索在每一疗程中的最初剂量为约70至80mg/m2，静脉内输注1至2小时。在治疗过程期间可能需要剂量调整。参考厂商的关于制备和给药的建议信息。
CI-994剂量水平CI-994的剂量是基于体表面积(BSA)计算的，必须符合最接近的胶囊强度。可利用的CI-994的胶囊强度是2.5、5和25mg。在服药时可以不考虑膳食。
最初的CI-994剂量水平为4mg/m2。随后的剂量水平将以2mg/m2的固定增量增加(或者如果必要的话减少)直至确定MTD。个别患者可以在随后的疗程中不接受吉西他滨(gemcitabine)或CI-994的剂量扩大。如果经历过剂量-限制性毒性反应，那么患者可以在随后的疗程中接受更低剂量的CI-994。
在每一新的剂量水平下将评估三名新的患者。这些患者必须继续的最短时间是4周，然后才可以开始新的剂量水平(除非治疗被更早地中断和患者从不良反应中恢复)。如果这三名患者都没有经历剂量-限制性毒性反应，那么将开始下一个更高的剂量水平。如果有一名患者发展为剂量-限制性毒性反应，那么在该剂量水平下再加入三名患者。如果在同一水平下的6名患者有2名以上经历剂量-限制性毒性反应，那么该剂量水平将被视为MTD。
可评估的患者被定义为接受3周剂量的吉西他滨加至少80％的CI-994剂量(≥17个剂量)的患者，或者其治疗过程被早期中断或因与治疗有关的不良反应而不顺应(＜17个剂量)的患者。由于与治疗无关的原因(例如错过约定、CI-994供应不足、发展为使患者不能吞咽胶囊的共存症状、发展为快速进行性疾病)而服用少于17个剂量的CI-994或者没有完成治疗过程的患者不被视为可评估该剂量水平耐受性的患者。
应当鼓励患者在每天大约同一时间服用CI-994剂量。不过，前后长达12小时的差异对任意给定剂量来说都是允许的，只要不错过一天的剂量。如果患者完全错过一天的剂量，那么必须指导他们不要在第二天“弥补”。如果患者在服用CI-994后任意时间呕吐，那么必须指导他们不要“弥补”，但是按照处方在第二天重新开始随后的剂量。
在第1、8和15天，应当在吉西他滨给药前2小时给以CI-994，万一患者在吉西他滨给药后呕吐也确保最大吸收。
一旦确定MTD，将在2期剂量水平下治疗另外10名患者，该剂量水平预期是MTD或者低于MTD一个剂量水平。
疗程期间的剂量调整多西太索和CI-994在疗程期间的继续取决于患者耐受性和血液学参数。根据厂商的建议，可能需要在第8和15天减少多西太索的剂量。在治疗过程期间不会增加或减少CI-994的剂量，不过如下所述可能需要早期终止。如果两项研究性药物治疗都必须在疗程完成之前停止，那么不完成该疗程，但是代之以容许患者恢复，然后使用减少剂量的CI-994开始另一个疗程。
在疗程期间决定中断CI-994给药是基于出现在任意时间的不良反应或血液学结果。例A患者在第11天的血小板数为45,000/μL。指导该患者停止服用CI-994胶囊(并且使所有研究性药物治疗容器就位)。在第15天得到另一CBC。如果血小板数在第15天为50,000至99,000/μL，那么给以75％的计算多西太索剂量，但是不重新实行CI-994给药。如果血小板数在第15天仍然低于50,000/μL，那么不用吉西他滨重新治疗。考虑终止该疗程，容许患者恢复。在两种情况下，患者可以接受随后的治疗过程，使用相同最初剂量的多西太索和已经减少2mg/m2的CI-994剂量。
药物制剂和稳定性多西太索是就近从商业来源获得的。遵照厂商关于制备、给药、稳定性和贮存条件的建议。
CI-994配制在外观相同的胶囊内，其中含有2.5、5或25mg研究用药，加无活性的乳糖、玉米淀粉和滑石或聚乙二醇6000成分。贮存在控制室温下。
前述数据确立了在乙酰地那林与多西太索之间存在意外的受人欢迎的相互作用。因此，本发明提供治疗易受影响的肿瘤的方法，包含在一个治疗方案(regimen)中将乙酰地那林与多西太索一起给药。该组合一般将包括单独包装的每种有效成分，由此避免在给药之前药物之间发生任何相互作用。如果需要的话，独立包装的药物可以放置在单一的纸盒内(carton)形成试剂盒，由此为主治医师或医疗护理人员提供便利。按照本发明所要治疗的易受影响的肿瘤包括实体肿瘤，尤其是晚期实体肿瘤和非小细胞肺癌，以及肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌。
权利要求
1.抗肿瘤药物的组合，包含抗肿瘤量的乙酰地那林和抗肿瘤量的多西太索。
2.权利要求1的组合，包含配制成胶囊剂的乙酰地那林。
3.权利要求2的组合，包含配制成用于静脉内输液的无菌溶液的多西太索或其药学上可接受的盐或水合物。
4.权利要求3的组合，包含多西太索三水合物一盐酸盐。
5.包含乙酰地那林和多西太索的组合。
6.治疗癌症的方法，包含对需要治疗的动物给以抗肿瘤量的权利要求1的组合。
7.权利要求6的方法，其中所治疗的癌症是非小细胞肺癌。
8.权利要求6的方法，其中所治疗的癌症是乳腺癌。
9.权利要求6的方法，其中所治疗的癌症是前列腺癌。
10.权利要求6的方法，其中所治疗的癌症是胰腺的局部晚期(不可切除的II期或III期)或转移性(IV期)腺癌。
11.试剂盒，在一个隔间内包含乙酰地那林，在另一个隔间内包含多西太索。
全文摘要
乙酰地那林与多西太索的组合在治疗癌症时是协同性的。
文档编号A61K9/48GK1394601SQ0214013
公开日2003年2月5日 申请日期2002年7月2日 优先权日2001年7月2日
发明者威廉·R·格罗夫, 罗纳德·L·梅里曼 申请人:沃纳-兰伯特公司