专利名称：恶性肿瘤实时荧光光谱快速诊断仪的制作方法
技术领域：
本发明属于医疗仪器技术领域，具体为一种利用荧光光谱实时、快速诊断恶性肿瘤的仪器。
上海医疗器械研究所专利是由光源射出波长为3000-4000的近紫外光通过光纤传输到被测活体组织表面，激发的荧光由光纤传输给分光系统(光谱仪)，经过0.5秒自动扫描系统将光信号转换成电信号，再由电路系统进行处理后即可显示激发的固有荧光光谱，并可数字显示及报警。该专利主要特征是在荧光给光谱仪色散展开不同颜色的光谱带区域上放置一狭缝，在不同时刻只有一种成份(一种颜色)的光输出，由一个光转换器(光电倍增管)接收、输出某一波长的信号，完成一个完整光谱曲线，仪器处理速度很慢，在诊断中带来许多弊病。
复旦大学“一种用于诊断肿瘤的医用激光荧光诊断仪”专利由氙离子激光器或YAG三倍频激光器，输出紫外3650脉冲激光。激光输出进入Y型光纤导光光纤，照射到肿瘤组织表面，肿瘤组织发出荧光通过Y型光纤的荧光采集光纤传输到光谱仪前的电子快门，荧光由电子快门控制后输入光谱仪进行色散展成由各种颜色构成光谱带。在光谱带区域上放置多源的具有二级象增强的硅靶摄象管，转换成电信号，再经过A/D转换变成一系列的光谱数字信号进入计算机进行显示。该专利光谱记录采用多道分析技术，即在光谱仪色散后光谱区内放置多个光电转换，在同一时刻独立地一一对应不同波长进行转换，这种多道技术使光谱记录大大加快，在40毫秒内记录各个光谱。对于人体体内肿瘤诊断时，由体内组织的懦动所造成错位能有反映，但是仍不能根本解决问题，特别是在癌症早期没有明显特征时，探头大面积扫描荧光检测，还可能错过微小癌，造成漏检现象发生。另外该项专利使用脉冲激光，肿瘤表面激发荧光在于脉冲瞬间，光电转换元件在荧光存在瞬间转换电荷，而电荷在没有光照期间会逐渐消退。这样在信号读取过程中那些还未读取到的元件电荷会逐渐丢失，从而造成光谱波形失真，影响测量的准确性。
本发明设计的恶性肿瘤实时、荧光光谱快速诊断仪器由激发光源、可控制输出的光纤耦合器、双功能组合光纤、可控输出的光学阻断器、光学滤波器、光纤光谱仪、主控计算机、病灶观察与诊断转换控制器、诊断起动开关、可控病灶照明阻断器经连接组成。其结构原理如
图1所示。其中，双功能组合光纤3由二根石英光纤组成，其结构如图3所示，其检测端(A端)为二根光纤并排在一起，置于聚乙烯套管内，它可通过各种内窥镜钳道口，插入体内，对着病灶部位；组合光纤的另一端(B端)分叉为2根，一根通过光纤连接器与带有可控输出的光纤耦合器2连接，另一根通过光纤连接器与可控输出的光学阻断器4连接。组合光纤3具有传输激发光与采集荧光双重功能。光学阻断器4通过光学滤波器5与光纤光谱仪6连接，光纤光谱仪6是由光学分色和多道光电转换器(CCD)做成的小型一体化产品，光纤光谱仪6与主控计算机7连接；病灶观察与诊断转换控制器8分别与光纤耦合器2、光学阻断器4、病灶照明阻断器10、诊断起动开关9连接，计算机7控制系统还对光谱数据进行处理和显示。
本发明中，激发光源连续输出激光，经过光纤3传照在肿瘤组织上，激发肿瘤组织发出荧光，由荧光传输光纤3采集，经过光学滤波器5，滤掉对检测造成不良影响的干扰，然后进入光纤光谱6，色散后形成光谱由CCD线列读出电信号，由计算机7进行处理和显示。在诊断前为了清晰地观察病灶，往往需要很强的照明光，如果这些强光采集到高灵敏荧光检测系统，会使荧光检测系统不能正常工作，甚至要烧毁。本发明中可控制输出光纤耦合器2、可控输出光学阻断器4、病灶照明阻断器10是为解决上述问题而设置的。在光路中，这些器件常态时在病灶照明与诊断转换控制器8的作用下，只有照明阻断器10开启，其余二个器件处于关闭状态，这样可确保荧光检测系统在病灶观察期间当有强光照明时不被损坏。当需要对肿瘤组织进入荧光光谱检测时，通过操作简便的脚踏开关9使病灶观察与诊断控制器8关闭照明，开放激发光和荧光传输，使肿瘤激发的荧光顺利到达荧光检测系统，记录下荧光光谱完成诊断。一旦诊断结果，通过计算机输出，遥控信号使这些设置于光路中器件回复到常位置。
本发明中，激发光源1是波长范围为350-550mm的光源系统。它可以是激光或者一般光源通过滤光片截取某一范围的光。通常可采用工作在405-410nm范围半导体激光器，输出功率大于10mV。激发光源发出的光经过可控制输出的光纤耦合器2耦合到Y型光纤3中的导光光纤，照射到被测肿瘤组织的病灶部位12。肿瘤组织在激光的激发下产生荧光，荧光经Y型光纤中传输光纤采集传输到可控制输出的光学阻断器4和光学滤波器5上，然后进入光纤光谱仪6，进行分光和CCD线列光电转换成系列数字信号，最后通过计算机7捕捉进行光谱显示和处理，作出诊断。病灶观察与诊断控制器8是通过一个简便的开关(例如便于医生使用的脚踏开关)，实现从病灶的观察中发现肿瘤时进行肿瘤荧光检测的自动转变。在平时病灶是在强光下进行照明以便观察，然而病灶有很强的光进入双功能组合光纤3中的荧光传输光纤，并通过光路一系列光学元件到达光纤光谱仪6。这些强光对高灵敏的光纤光谱仪极其不利，存在着烧毁CCD光电转换线阵的危险。因此在病灶观察期间光学阻挡器4必须处于关闭状态，阻止强光进入光纤光谱仪，保护光纤光谱仪正常使用。在此同时光纤耦合器2也处于关闭状态，阻断激发光对病灶的激发。一旦在病灶中发现可凝的肿瘤时，医生欲意需做荧光检测的话，通过转换控制器8的开关启动，这时病灶观察与诊断转换控制器即刻发出三路控制信号首先一路控制信号到达照明阻断器10，使照明关闭；另二路同时分别到达光纤耦合器2和光学阻断器5，使两个部件处于开启状态。这样一来在病灶关闭照明情况下进行激发而产生荧光，荧光通过采集顺利进行入光纤学谱仪6进行荧光光谱的记录，完成荧光光谱诊断。荧光光谱诊断结束后计算机会自动发出停机遥控信号至病灶观察与诊断控制器8，使该控制器复原到平常时态。
本发明中，激发光源1在波长350-550nm范围内选取其合适激发波长的根据是肿瘤组织的吸收光谱特性。如图2所示，为了有更高的激发效率，一般是选用激发荧光光源均在这曲线的吸收光谱峰值附近为最佳。在曲线中标出的405、507nm附近的光源均可。本发明实施例中选用工作在405nm附近的半导体激光器为激发光源。这种激发光源无论进行肿瘤自体荧光检测，以及肿瘤外加荧光物质(如血卟啉类衍生物)时进行荧光检测都具有较高激发效率。这种半导激光是一种连续输出的光源，对于在肿瘤范围任意移动检测头对于任意部位病灶均可实时显现其荧光波形。该半导体激光器型号为CD1380，输出功率为30mw，输出波长400-420nm可调。
本发明中，光纤光谱仪6是一种光学分色和多道光电转换器(CCD)做成的小型一体化产品，它能与光纤3的输出口径相匹配，有较高透过率，测量光谱速度快，时间不大于10-6秒，12nitA/D转换。按不同需要CCD可有1024和2048阵列，型式上有外置式和内置式2种。外置式是通过计算机串联插口输入，内置式是通过计算机的槽口插入。根据临床的要求采用那种型式的产品均可。这类产品英文名称为“The World’s First MiniatureFiber Optic Spectrometer”。
本发明中，具有传输激发光与采集荧光双重功能组合光纤3由100μ-300μ二根石英光纤组成，组合光纤检测A端是并排在一起串入外径为2-2.3mm的薄壁的聚乙烯套管中，端面用环氧树脂牢固，并进行平整、抛光。组合光纤B端分成二路分别套入外径为2mm的聚乙烯保护套管和金属做的光纤连接器，光纤封装在光纤连接器当中，光纤端面经平整和抛光。如图3所示。
组合光纤2在做体外检查时对其制作尺寸没有过分要求，可是进入体内检查时，为了能插进各种内窥镜钳道口，对A端的外径粗细和长度有一定要求，一般A端外径为2-2.3mm，长度2m左右，B端长度为1.5m。
结合光纤B端分叉的二根，一根通过光纤连接器接在带有可控输出光纤耦合器2上，另一根通过光纤连接器接在可控输出光学阻断器4上。
作为一种变换，上述组合光纤3可以由多根(如为2-8根)光纤组成，其A端可以多根排列在一起用保护套管紧固，B端成为多路，分别接上光纤连接器。如五根光纤一组，其中央的一根光纤传输激发光，周围四根作为荧光采集，利用前述槽口插片式(内置式)的光纤光谱仪6，就可对肿瘤组织进行多点荧光测量。如图4所示。
本发明中，可控输出光学阻断器4是为保护在微弱荧光使用的高灵敏的光纤光谱仪6，避免用强光照射遭到损坏而设置的。
本发明中，不论激发光和检测的荧光的传输均在光纤中进行的，要阻挡光的传输不能简单地把阻挡元件简单地插入光纤中。而是要考虑如何减少光的传输的损失。从图5(a)中的结构是一种的荧光阻断的结构图示。它是采用一进一出光纤耦合连联器上插进由电动控制开和关的挡板组合。其光路由二片消光差的胶合透镜组成，从一根光纤输出的光通过第一片透镜后成为平行光，这平行光经第二片透镜聚进另一根光纤上进行传输，而在聚焦光侧放入带有通光孔的档板。当通光孔不在光路上时，挡板起到光传输阻止作用。若要使能顺利传输只要在驱使挡板转动的电磁线圈输入一定电压，吸动软铁棒，使挡板偏转，把通光孔切入光路上，光就能顺利进行传输。本发明实施例中二片消色差胶合透镜为φ20mm，焦距f＝10mm，固定在镜筒上，镜筒两头各在透镜焦点上装有一个与光纤连接匹配的座，以便可以与二根光纤进行连接，图5(b)是转换挡板结构图示。
本发明中，光学滤波器5在荧光检测时可以阻隔来自肿瘤组织表面的反射光和肿瘤周围组织所产生不利于肿瘤荧光测量的干扰光。它可采用(如直径为10mm，波长在450nm)长波通的滤光片，由有色玻璃经镀膜制成。根据对不同肿瘤的荧光检测的要求，其技术参数可在400-600nm范围选取。为了光路紧奏起见，本发明所用光学滤波器5可以放置在光纤光谱仪6的进光口上，也可以安装上可控输出光学阻断器4的通光孔上。
本发明中，可控输出光学阻断器4与光纤光谱仪6之间可采用图5所示的光纤连接线进行联接。光纤连接线是在一根光纤两端胶接上光纤连接器。光纤在二个光纤连接器之间有塑料套管进行保护。光纤置于光纤连接器中间通孔中，端面进行平整抛光处理。
本发明中，病灶观察与诊断转换控制器8是一种病灶照明观察与荧光检测转换控制电路，电路原理如图7所示。工作原理为，电路平时继电器J1线圈没有电流，J1继电器只有J11′处于导通状态，这时在照明电动快门的电动线圈有电压输入，处于打开状态，而激发光的输出快门和荧光阻断器电磁线圈没有电压输入，处于关闭状态。当脚踏开关接通瞬间，继电器J1有电流通过，这时J11′跳开，J11，J12，J13接通，J11对脚踏开关自锁，而J11′跳开，使照明电动快门没有输入，即关闭。相反地激发光电动快门J13接通，与荧光阻断器4通过J12接通，输入控制电压而打开，可进行荧光检测。荧光检测结果通过计算机发出遥控信号使J21掉开，继电器J1断电，J11，J12，J13断开，J11′接通，使电路恢复到平时状态。即照明开启，激发光与荧光传输处于关断状态。
本发明中，可控病灶照明阻断器10是一种电动快门，该电动快门可采用电磁驱动的多片挡板式结构，其特点可以通光口径可以做得很大。
本发明的电动快门可采用照相机(如老式海欧120)的快门进行改制而成。制作方法是拆掉快门定时装置后保留调节环，在快门旁固定上小功率的继电器J3。继电器的吸动臂焊上拉杆，并与调节环转动梢联接就可。如图7，改制后电动快门可调节通光孔可达到0-30mm。
本发明采用多道线列阵光电转换处理技术的、低损耗的光纤光谱仪，其光谱读取时间可提高到微移量级，并采用连续光为激发光源，能随时随地观察到任何位置的荧光光谱。加上光学滤波器的使用大大渴制了光的干扰，提高了信号比，更有利于对癌症早期的诊断。本发明具有实时、快速、准确、安全，操作方便、结构紧凑、体积小之优点。如果采用笔记本电脑作为荧光光谱显示系统的话，其体积更小，非常适合于巡回医疗。本发明可适用于体内和体表多种癌症诊断和肿瘤加HPD的诊断。
图2癌组织荧光物质与血卟啉衍生物的吸收光谱图。
图3双功能组合光纤结构图示。
图4多组荧光输出组合光纤结构图示。
图5可控输出光学阻断器结构图示，其中，图5(a)为轴向剖面图示，图5(b)为挡板处结构图示。
图6光纤控制连接图示。
图7病灶观察与诊断转换控制器电线原理图。
图8电动快门结构图示。
图中标号1为激发光源，2为带有可控输出的光纤耦合器，3为双功能组合光纤，4为可控输出光学阻断器，5为光学滤波器，6为光纤光谱仪，7为主控计算机，8为病灶观察与诊断转换控制器，9为诊断起动开关，10为可控病灶照明阻断器，11为病灶观察照明，12为肿瘤病灶，13为可控输出光学阻断器4的外壳(镜筒)，14为透镜，15为挡板，16为通光孔，17为电磁铁。
根据附图所示。激发光源1采用工作在405-410nm范围的半导体激光器，其型号为CD1380，输出功率为30mW，输出波长400-420nm可调。这是一种连续输出的光源，在肿瘤范围内任意移动检测头，对于任意部位病灶均可实时显现其荧光波形。双功能组合光纤3由100μ-300μ二根石英光纤组成，检测A端二根光纤并列，一起串入外径为2-2.3mm的薄壁聚乙烯套管中，端面有环氧脂牢固，并进行平整、抛光。B端分成2路，分别套入外径为2mm的聚乙烯保护套管和金属做的光纤连接器，光纤封装在光纤连接器中，光纤端面需平整和抛光。光纤A端长度为2m，B端长度为1.5m。
可控输出光学阻断器5的结构如图5所示。它由镜筒13、2片消光差的胶合透镜14、带有通光孔16的挡板15构成，挡板15的转动由电磁铁17控制。胶合透镜14直径为20mm，焦距f＝10mm。镜筒13内径为22mm，外径为30mm，内侧长度32mm。挡板15为扇形，设置于镜筒一侧的光路上，并由销钉与镜筒壁固定，通光孔16对着光纤接口，挡板15下端软铁棒在电磁铁17的作用下，可推动挡板绕销钉旋转，从而使通光孔16切入光路或偏离光路(即挡住光路)。
光学滤波器5采用直径为10mm，波长在450nm的长波通滤光片，安装在光学阻断器4的光路孔上。
光纤光谱仪6采用由光学分色和多道光电转换器(CCD)做成的小型化产品。按不同需要，CCD可有1024和2048阵列，其产品名称为“The Word′s First Miniature Fiber OpticSpectrometer”。该产品与光纤的输出口径相匹配，有较高的透过率，测量光谱速度快，时间不大于10-5秒。阻断器4与光谱仪6之间采用光纤连接线联接，连接线两端胶接光纤连接器，光纤在2个连接器之间有套管保护。光纤置于光纤连接器中间通孔中，端面进行平整抛光处理。
病灶观察与诊断转换器8的连接如图7所示。诊断起动开关9采用脚踏式开关，便于操作。电动快门可用海欧120照相机的快门改装而成，即拆掉相机快门的定时装置，保留调节环，然后在快门旁边固定一个小型继电器J3，将继电器J3的动臂通过拉杆与调节环转动销联接即可，见图8所示。快门内径为30mm，外径为45mm，即快门可调节通光孔为0-30mm。
上述各部件按光学要求和图1所示的次序进行装配，通过调试，即得所需肿瘤快速诊断仪。
权利要求
1.一种恶性肿瘤实时荧光光谱快速诊断仪，其特征在于由激发光源、可控制输出的光纤耦合器、双功能组合光纤、可控输出的光学阻断器、光学滤波器、光纤光谱仪、主控计算机、病灶观察与诊断转换控制器、诊断起动开关、可控病灶照明阻断器经连接组成，其中，双功能组合光纤(3)由二根石英光纤组成，其检测端为二根光纤并排在一起，置于聚乙烯套管内，另一端分叉为2根，一根通过光纤连接器与带有可控输出的光纤耦合器2连接，另一根通过光纤连接器与可控输出的光学阻断器(4)连接；光学阻断器(4)通过光学滤波器(5)与光纤光谱仪(6)连接，光纤光谱仪(6)与主控计算机(7_连接；病灶观察与诊断转换控制器(8)分别与光纤耦合器(2)、光学阻断器(4)、病灶照明阻断器(10)、诊断起动开关(9)连接，计算机(7)控制系统并对光谱数据进行处理和显示。
2.根据权利要求1所述的诊断仪，其特征在于激发光源(1)采用波长范围为350-550mm的光源系统。
3.根据权利要求1所述的诊断仪，其特征在于光纤光谱仪(6)是一种由光学分色和多道光电转换器做成的小型一体化产品。
4.根据权利要求1所述的诊断仪，其特征在于双功能组合光纤(3)由多根光纤组成，配合内置式光纤光谱仪(6)，实现对肿瘤组织的多点荧光测量。
5.根据权利要求1所述的诊断仪，其特征在于可控输出光学阻断器(4)由二片消光差的胶合透镜(14)、镜筒(13)、带有通光孔(16)的挡板(15)和电磁铁(17)构成，二片透镜(14)平行地置于镜筒(13)内，固定，挡板(13)为扇形，设置于镜筒一侧的光路上，并由销钉与镜筒壁固定，挡板(15)下端有软铁棒，处于电磁铁(17)中，在电磁铁(17)的作用下，挡板(15)可绕销钉旋转，使通光孔(16)切入光路或偏离光路。
6.根据权利要求1所述的诊断仪，其特征在于病灶可控阻断器为一电动快门，采用电磁驱动的多片挡板式结构。
7.根据权利要求6所述的诊断仪，其特征在于电动快门由照相机快门改制而成，具体是拆掉快门定时装置，保留调节环，在快门旁设置一个小功率继电器，继电器吸动臂焊上拉杆，并与调节环转动销联接。
全文摘要
本发明是一种恶性肿瘤实时荧光光谱快速诊断仪。它由激发光源、可控输出光纤耦合器、双功能组合光纤、光学阻断器、光纤光谱仪、计算机等组成。本发明采用多道线列阵光电转换处理技术的、低损耗的光纤光谱仪，其光谱读取时间可提高到微移量级，并采用连续光为激发光源，能随时随地观察到任何位置的荧光光谱。加上光学滤波器的使用大大节制了光的干扰，提高了信号比，更有利于对癌症早期的诊断。本发明具有实时、快速、准确、安全，操作方便、结构紧凑、体积小之优点。本发明可适用于体内和体表多种癌症诊断和肿瘤加HPD的诊断。
文档编号A61B6/12GK1418601SQ0214528
公开日2003年5月21日 申请日期2002年11月12日 优先权日2002年11月12日
发明者萧树东, 叶衍铭, 罗鸿伃, 郑家骠, 戈之诤 申请人:上海第二医科大学附属仁济医院, 复旦大学