解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备的制作方法

专利名称：解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备。
具体而言，本发明涉及一种新的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，含有1)阿司匹林或其药学上可接受的盐、酯、酯的盐；和2)川芎嗪或其药学上可接受的盐。
作为活性成分的阿司匹林以其游离形式或药学上可接受的盐、酯或酯的盐形式存在；川芎嗪以其游离形式或药学上可接受的盐形式存在。通过该组合物的使用，阿司匹林及川芎嗪发挥协同作用，在保证疗效的前提下，降低了阿司匹林的副作用，比如胃肠道刺激的副作用。
背景技术：
药物是用于治疗、预防疾病的特殊的物质。一般情况下，要求药品安全、有效、稳定可控。当然也有例外，比如抗癌药，它安全性的要求就比其它药物低。
药品的有效性指的是药品要有疗效。此外药品还要安全，即毒性或副作用小。尤其是某些需要长期甚至是终生治疗的疾病，更需要高效低毒的药品。高效意味着治疗效果好。低毒就保证了在长期使用药品的情况下，不会因为药品而产生另一种对身体有不良作用的症状或疾病。某些药物即使不长期使用，但由于需要大剂量使用，也会对身体产生不希望的毒副反应。有些药物即使单次用量小，但长期使用或频繁给药，由于积储、耐药等原因，也会有不良的副作用。
解热镇痛抗炎药(antipyretic analgesic andanti-inflammatory drugs)也称为非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用的药物，该类药物绝大多数兼具有抗炎和抗风湿作用。抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(cycloxygenase，COX)，使前列腺素(PG)合成减少，是该类药物共同的作用机制。参见文献李端主编，药理学，第四版，150页，1999.11，人民卫生出版社。
众所周知，阿司匹林(aspirin，式I化合物)属于非甾体抗炎药。它的化学名为2-乙酰氧基苯甲酸(2-Acetoxy benzozic acid)，又称乙酰水杨酸，阿斯匹林。
式I化合物经过100年来的临床应用，证明阿司匹林为一有效的抗炎、解热、镇痛药物。由于它的抗炎、解热、镇痛作用，现在仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、急性和慢性风湿及类风湿痛等。近年来发现阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧化酶抑制剂。还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在阿司匹林已经用于心脑血管系统疾病的预防和治疗。而且其应用范围还在不断被拓展。参见文献1)郑虎主编，药物化学，第四版，2000年12月，人民卫生出版社；2)耿洪业、王少华主编，实用治疗药物学，344-354页，1997年4月，人民卫生出版社。为了更好地说明本发明，将全面引述上述文献。
1)用于解热镇痛 一般口服0.3-0.6g即可达到解热镇痛作用。剂量加大可延长作用时间，但其效能不一定增加，且增加副作用。常用于发热、感冒、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等疗效可靠。
2)治疗偏头疼 常与普萘洛尔联合使用3)用于抗风湿 阿司匹林具有较强的抗炎、抗风湿作用，是目前治疗风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎的重要药物。阿司匹林用于风湿治疗需要给予大剂量才能生效，通常成人每次0.5-1g，每日3-5次；小儿每日0.1g/kg，分三次服用。
尤其用于抗风湿时的剂量会引起严重的胃肠刺激性副作用。
4)、治疗痛风 每日口服1-2g阿司匹林可通过镇痛抗炎作用，用于治疗急、慢性痛风，但疗效有限。
5)预防暂时性脑缺血及中风 中风多由脑缺血发展而来，而脑缺血又多因脑动脉硬化所引起。阿司匹林对防治一过性脑缺血发作和脑梗塞有效，系与其抑制血小板聚集有关。每次40-50mg，每天1次。
6)、治疗脑血栓 在病理状态下的血管内膜细胞损伤，可使前列腺环素形成受阻，破坏了血栓烷A2和前列腺环素的平衡，容易触发血栓形成，现已证实脑血栓患者的血栓烷A2显著增加和前列腺环素减少。
7)防治心绞痛和心肌梗死 当冠状动脉血流受阻时，血浆中血小板凝血因子IV及血浆球蛋白升高，冠状窦内血栓烷B2升高，均促进血栓烷A2的生成，阿司匹林抑制血小板对血管壁的粘附作用和抑制凝血酶原在肝内的形成，因而可用于防治心绞痛和心肌梗塞。
阿司匹林的应用如此广泛，但是也有副作用，尤其需要长期或较大剂量服用时。它的主要的副作用之一是胃肠道反应。口服阿司匹林对胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不适、消化不良、厌食、胃痛、恶心、呕吐等症状，个别患者可引起便秘。大剂量时可引起糜烂性胃炎、溃疡及出血和潜血。据报道，每日服用4-6g阿司匹林，约有70％服药者每日出血3-10ml。对于健康人，大量出血可能发生于偶服阿司匹林的第1、2天内。此外，阿司匹林还可引起胃一食管反流性食管狭窄。在本发明的实验中也证实了它的胃肠刺激性副作用。
因此，希望能够继续使用阿司匹林但又希望能减少它的毒副作用。
组合物的使用可使得不同化合物组分间产生相同的药理活性而抵消一些副作用，或者化合物间产生协同作用而提高药效。这样就可以使得单次用药量减少以及整个病程的总用药量减少而疗效不变甚至提高，并且副作用降低。
目前，已经开发了许多复方在临床上使用，具体的讲有如下例子1)用于解热镇痛时常与其它药物组成复方，现有的复方有
a、复方阿司匹林，每片含阿司匹林0.2268g、非那西丁0.16g、咖啡因0.35g。饭后服用1-2片，每日3次。
b、阿司匹林钙片，每片含阿司匹林0.324g、枸橼酸32.4mg、碳酸钙97.2mg、糖精钠3.3mg。每次1-3片，每日3次。
c、复方扑尔敏片，每片含阿司匹林0.2688g、扑尔敏2mg、非那西丁0.162g、咖啡因32.4mg。每次1-2片，每日3次。
d、复方醋氨酚片，每片含阿司匹林0.23g、醋氨酚0.1265g、咖啡因30mg。每次1-2片，每日2-3次。
上述复方只适合解热镇痛，不适合于抗炎与抗血小板聚集。
2)治疗偏头疼 阿司匹林与普萘洛尔联合应用，治疗偏头疼有良效。每次口服阿司匹林0.5-1g，普萘洛尔20-30mg，每日3次。
3)、治疗脑血栓对脑血栓患者可采用以阿司匹林为主的脑血管扩张复方制剂进行治疗。常用者有a、阿司匹林0.1g、罂粟碱30mg、烟酸50mg、安定2.5mg、维生素B610mg，此为一次量，每日2-3次。
b、阿司匹林0.1-0.2g、芦丁20mg-40mg、维生素B610mg、维生素C0.1g，此为一次量，每日2-3次。
c、双嘧达莫(即潘生丁)200mg，阿司匹林25mg的复方制剂已经上市。
上述复方制剂对已有脑血栓者有治疗效果，对脑动脉硬化、脑血管痉挛者有防止发生中风的效果。也有学者认为对已经发生脑血栓的患者，应采用较大剂量的阿司匹林并伍用双嘧达莫(潘生丁)进行治疗。阿司匹林每次1g，每日2-3次，进餐时服用；双嘧达莫每次50mg，每日3次，餐前服，7-10天后逐渐减量。
4)防治心绞痛和心肌梗死 有75mg/150mg阿司匹林和60mg异山梨醇单硝酸酯的复方可供心绞痛的使用。
以上所述的含有阿司匹林的复方虽然很多，但是以降低阿司匹林的胃肠副作用为目的的复方却没有。尤其能够保证镇痛、抗炎、抗血小板聚集各方面药效甚至提高的同时又降低阿司匹林副作用(主要是胃肠刺激副作用)的协同药物组合物却没有。
此外，上述的含有阿司匹林的复方只能用于解热镇痛、抗炎、抗血小板聚集中的某一个方面。各复方之间没有通用性。比如适合于解热镇痛的复方不适合于抗风湿与抗血小板聚集的应用；适合于抗血小板聚集的复方又不适合于其它方面的应用；适合于心绞痛的复方又不适合于镇痛抗风湿。
因此，希望开发出阿司匹林新的复方制剂。它能保留甚至提高阿司匹林解热镇痛、抗炎、抗血小板聚集的治疗或预防效果，同时又降低它的胃肠道副作用。
已有阿司匹林与硝酸酯类药物联合应用减少胃肠道副作用的报道。但其中的硝酸酯有其固有的缺点，即耐药性，尤其当需要大剂量、频繁给药、长期使用时。见文献耿洪业、王少华主编，实用治疗药物学，636页，1997年4月，人民卫生出版社。
美国专利US4287174(1979)，公开了将阿司匹林与表面活性剂联合应用，有保护黏膜、减少胃肠溃疡的效果。但表面活性剂没有增强阿司匹林药理活性的作用。
川芎嗪(Ligustrazine)又称四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)(式II化合物)，文献(季宇彬主编，中药活血化瘀有效成分药理与应用，第71-85页，1994年4月，黑龙江科学技术出版社)对川芎嗪有详细的描述，并综述了临床用途与用法。为了更好地说明本发明，将全面引述该文献。
式II化合物临床上常用川芎嗪的盐，比如川芎嗪单磷酸盐一水合物，简称为磷酸川芎嗪。还有盐酸川芎嗪也是常用的。
川芎嗪有多种药理作用，比如对脑缺血损伤的保护作用，对心肌缺血的保护作用，抗血栓形成抑制血小板聚集，防治动脉硬化、降压、抗心律失常等。在临床上，可用于1)慢、急性缺血性脑血管病的治疗，每次80-160mg，每天一次；2)治疗良性阵发性眩晕 每次100mg，每天一次；3)治疗脑血管病头痛每次80mg，每天一次；4)治疗颅脑外伤；5)治疗慢性肾炎，与肾功能衰竭等；6)治疗肝炎 80-240mg/次，1次/天。

发明内容
组合物的使用可使得不同化合物组分间产生相同的药理活性而抵消一些副作用，或者化合物间产生协同作用而提高药效。这样就可以使得单次用药量减少以及整个病程的总用药量减少而疗效不变甚至提高，副作用降低。
现在，令人出乎意料地，本发明人经过实验发现阿司匹林或其药学上可接受的盐、酯、酯的盐和川芎嗪或其药学上可接受的盐有着活性增强的协同作用，而且胃肠道的刺激性副反应大大降低。含有阿司匹林和川芎嗪的药物组合物适合于在解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集方面应用。
所以，本发明的主要目的是提供一种新的镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备。具体的讲，该组合物含有阿司匹林与川芎嗪，由于两者的协同作用，使得组合物可以在保证甚至提高疗效的前提下，降低了阿司匹林潜在的副作用，解决了阿司匹林的胃肠道副作用。
在本发明所述的药物组合物中，阿司匹林以游离或其可药用盐、酯或酯的盐形式存在；川芎嗪以游离或可药用盐的形式存在。
合适的阿司匹林盐有无机盐和有机盐。无机盐比如钠、镁、锌、钾、铝盐等；有机盐，比如赖氨酸盐等氨基酸盐、川芎嗪盐；合适的阿司匹林酯比如阿司匹林甲酯、阿司匹林乙酯等；还包括阿司匹林氨基乙酯盐酸盐、马来酸盐等。
合适的川芎嗪的盐包括它的无机盐和有机盐。无机酸盐的例子有盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、氢溴酸等；有机酸盐的例子有马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、阿魏酸盐、阿司匹林盐等。此外还包括这些盐的水合物等其它溶剂合物，比如磷酸川芎嗪一水合物。
为了更好的说明本发明，在本发明中以阿司匹林和磷酸川芎嗪一水合物(式III化合物，又称磷酸川芎嗪)为例来说明本发明。此处所说的磷酸川芎嗪一水合物即川芎嗪的单磷酸盐的一水合物。为了方便起见，以下我们将阿司匹林(aspirin)称为Asp，将磷酸川芎嗪一水合物(phosphoric acid Ligustrazine)称为Pal。由结构式可以看出，1重量份的Pal相当于0.54重量份的川芎嗪。
式III化合物许多公认的方法已经用于药物的安全性与有效性评价。文献1)徐叔云主编，药理实验方法学，人民卫生出版社，第一版；和2)中华人民共和国卫牛部药政局，新药(西药)临床前研究指导原则汇编，1993.7，提供了许多翔实的文献。
本发明的一个实施例提供了组合物的镇痛实验。镇痛药的药效评价一般在整体动物上进行。小白鼠或大白鼠扭体法是常用的评价法。参见文献.中华人民共和国卫牛部药政局，新药(西药)临床前研究指导原则汇编，1993.7，50-52页。向小白鼠腹腔内注入化学刺激物可引起深部的、大面积而较持久的疼痛刺激，致使小白鼠产生“扭体”反应。镇痛药对此有抑制作用，可明显减少发生“扭体”反应的小白鼠数。本发明采用的化学刺激物为0.7％的醋酸溶液。本发明的实验发现空白组小鼠扭体次数为30.88±13.12；Asp(200mg/kg)组小鼠扭体次数为8.00±6.45；Asp+Pal(100+100mg/kg)组小鼠扭体次数为5.43±8.31。说明Asp+Pal(100+100mg/kg)所达到的镇痛效果与Asp200mg/kg的镇痛效果还好。说明Asp与Pal之间有协同的镇痛作用。其协同作用使得在提高疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只有正常的1/2，大大减少Asp的剂量。
本发明还提供了组合物的解热药效学实验。通过考察组合物对啤酒干酵母所至大鼠发热的影响实验确证在解热方面，阿司匹林与川芎嗪有协同作用。Asp+Pal(70+70mg/kg)所达到的解热效果与Asp140mg/kg所达到的解热效果相当，说明Asp与Pal之间有协同的解热作用。其协同作用使得在提高疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只有正常的1/2，大大减少Asp的剂量。
本发明的实施例还提供了组合物的抗炎药效学实验。本发明采用小鼠耳二甲苯致眼炎法评价抗炎效果。参件文献.中华人民共和国卫生部药政局，新药(西药)临床前研究指导原则汇编，1993.7，50-52页。取体重26-30g的雄性小鼠，随机分组，每组十只，设阴性与阳性对照。致炎前30-60分钟给药。将二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳，左耳对照。30分钟后处死小鼠，打圆耳片，称重，求左右耳片重量之差，作为肿胀度。肿胀度越小，说明炎症轻，药物的抗炎效果越好。本发明的实验发现空白组小鼠肿胀度为14.00±3.22(mg)；Asp(200mg/kg)组小鼠肿胀度为10.31±4.73(mg)；Asp+Pal(50+50mg/kg)组小鼠肿胀度为11.06±4.97(mg)。说明Asp+Pal(50+50mg/kg)所达到的抗炎效果与Asp200mg/kg的抗炎效果相当。说明Asp与Pal之间有协同的抗炎作用。其协同作用使得在保证疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只用正常的1/4，大大减少Asp的剂量。
本发明还提供了药物组合物抗血小板聚集的药效实验。抗血小板聚集的药效实验方法有多种，在本发明中，提供了组合物对ADP诱导的血小板聚集的药效模型的实验、小鼠体外凝血时间影响实验、小鼠尾出血时间的影响实验。
抗ADP诱导的血小板聚集的药效实验结果表明家兔灌胃给药Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)1hr后，中、高剂量组与正常对照组比较，对ADP诱导的血小板聚集抑制作用有非常显著性差异，且有明显的量效关系，与单方Asp或Pal组比，作用明显增强。Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)的药效比Asp37mg/kg或Pal37mg/kg的药效要好。它们的血小板聚集抑制率分别为37.0±9.5％，23.0±22.4％，36.5±18.5％。从数字上很容易得出结论，Asp与Pal抗血小板聚集有着协同作用。组合物中Asp的用量为单用Asp一半的量时，组合物比Asp有着更好的药效。而且Asp用量减少一半。
组合物对小鼠体外凝血时间的影响实验表明Asp+Pal(25+25mg/kg)的药效与Asp100mg/kg或Pal100mg/kg的药效相当。用它们给药的小鼠体外凝血时间分别为180.3±70.0(s)，180.0±46.4(s)，186.1±60.1(s)。而Asp+Pal(50+50mg/kg)组的凝血时间为206.4±54.9(s)。本实验也说明了Asp与Pal之间有协同抗血小板聚集作用。其协同作用使得在保证疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只用正常的1/4，大大减少Asp的使用剂量。
组合物对小鼠尾出血时间的影响实验表明Asp+Pal(50+50mg/kg)的药效与Asp100mg/kg的药效相当。它们各自给药组的小鼠尾出血时间分别为1489.3±595.9(s)，1406.1±737.1(s)。也就是说组合物Asp的量为正常单方Asp的量一半时，其药效是一致的。
本发明还提供了药物组合物抗血栓形成作用实验。对家兔实施颈总动脉血栓手术，术后2hr取出并称量所形成血栓的湿重。试验结果表明家兔灌胃给药Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)，2hr后中、高剂量组动物形成的血栓重量明显减少，与对照组比较，有非常显著性差异，且有明显的量效关系，与单方Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)组比，作用明显增强。各组血栓湿重分别为21.8±3.2mg，10.2±1.9mg，9.5±0.8mg，15.6±2.5mg，14.8±3.2mg。以上数据表明，当以Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)给药时，组合物的药效比单独给药Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)的抗血栓形成效果要好。说明Asp和Pal之间确有抗血栓形成的协同作用。而且Asp使用剂量可以小一半。
本发明还提供一个考察Asp与Pal之间配伍关系的实施例。在本实验中，以胶原诱导大鼠半体内发血小板聚集抑制率为指标，用金氏概率相加法研究不同剂量、不同比例Asp与Pal相互作用关系。Asp+Pal＝70+70mg/kg，即Asp∶Pal＝1∶1(重量比)给药组q＝1.2，协同作用最好。
本发明还提供了药物组合物的胃肠道刺激性实验。在本实验中，测定各组阿司匹林致小鼠急性溃疡的溃疡指数或相对应的溃疡抑制率来评价组合物对胃肠的保护作用。溃疡指数越小越好，溃疡抑制率越大越好。实验表明小鼠连续灌胃给予Pal(5、10、20、40mg/kg)或Asp+Pal(25+25、50+50、100+100mg/kg)7天后，与正常对照组间比较，除5mg/kgPal外，其余各组对阿司匹林致小鼠急性溃疡都有显著或非常显著的保护作用。组合物Asp+Pal的抗溃疡作用有明显的量效关系，剂量越大，抗溃疡作用越好。这保证了在大剂量用药以发挥最大药效时对胃肠道的保护作用。解决了胃肠道的刺激性问题，尤其当阿司匹林大剂量使用时的胃肠道刺激性问题。
本发明还提供了药物组合物的急性毒性实验。观察受试动物一次性灌胃及腹腔注射给予小鼠后所产生的急性毒性反应及死亡情况，以考察其临床用药的安全性。本实验发现Asp+Pal(1∶2)灌胃给小鼠LD50及可信限为2143.4±171.0mg/kg；腹腔注射给小鼠LD50及可信限为731±127.0mg/kg；Asp灌胃给小鼠LD50及可信限为1559.7±288.0mg/kg；Pal灌胃给小鼠LD50及可信限为1135.0±157.0mg/kg。以上数据说明Asp+Pal的药物组合物其急性毒性小于Asp及Pal，也即更安全。
综上所述，使用含Asp与Pal的协同组合物，与单独使用Asp相比，具有更好的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成作用。尽管不同药理作用其在剂量、持续时间和测试方法的结果上略有差别。两者在解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集各方面有协同作用，通过Asp与Pal的组合物使用，可以在保持甚至是提高疗效的前提下，通过对胃肠道的保护作用，将Asp的副作用，比如胃肠道溃疡等刺激性副作用最小化。
本发明所述的解热、抗炎、镇痛、抗血小板聚集药物组合物其制成制剂，对于100重量份的Asp含有50-800重量份的Pal，即相当于100重量份的Asp含有27-432重量份的川芎嗪。或相当于这些量的阿司匹林的盐、酯以及相应的相当于这些量的川芎嗪或其它可药用盐。其中阿司匹林以每日25-2000mg的量使用，优选每日25-1000mg的量使用，再优选每日25-500mg的量使用。
基于所述的药物组合物可经肠给药，诸如口服，所述的药物组合物可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂。当然也可制成口服溶液。本发明所述的组合物还可以制成经非肠道给药的制剂形式。比如注射剂。当制成制剂时，制剂包含指定量的阿司匹林或其盐、酯、酯的盐和川芎嗪或其盐，以及在药物制剂制备中常用的稀释剂、载体和助剂。比如可包括稀释剂/赋形剂、吸收剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、乳化剂、助溶剂、矫味剂、抗结块剂、增塑剂、助悬剂和增稠剂等。
上述药物组合物制备成的固体单位制剂应含有25-500mg的阿司匹林，优选50-150mg，或相当于这些量的阿司匹林的盐、酯、酯的盐。Pal的单位剂量应为25-500mg，优选50-150mg，或相当于这些量的川芎嗪或其它可药用盐。基于所述发明的药物组合物的每日用量取决于给药方法或治疗条件，但在口服情况下，成人每日优选给药1-4次。
各种含有一定量活性成分的药物组合物的片剂制备方法是已知的，例如见药剂学，第四版，毕殿洲主编，人民卫生出版社，1999.11。本发明的一个实施例提供了组合物的片剂制备方法。


在图1中，阿代表Asp；川代表Pal。给药剂量以mg/kg为计量单位。
具体实施例方式基于下列非限定性的实施例将更详细地解释本发明。
在实施例中所述的阿司匹林为购买到的商品。同样，川芎嗪单磷酸盐一水合物也是购买到的商品。两者在市场上都有大量的商品供应。
I、药物组合物的镇痛药效学实验实施例1、阿司匹林和复方阿司匹林对醋酸所至小鼠扭体反应的影响一.药品与器材(1)复方阿司匹林高剂量Asp200mg/kg+Pal200mg/kg中剂量Asp100mg/kg+Pal100mg/kg低剂量Asp50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)0.7％醋酸二.实验动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g。
三.实验方法小鼠随机分为7组，每组10-20只。于实验前一天晚禁食，实验日灌胃给予阿司匹林和复方阿司匹林高、中、低剂量。给药1h后，腹腔注射0.7％醋酸溶液，立即记录15min内的小鼠扭体次数。
三.实验结果表1.阿司匹林和复方阿司匹林对对醋酸所至小鼠扭体反应的影响组别剂量(mg/kg)只数 扭体次数空白组 —— 16 30.88±13.12Asp200 15 8.00±6.45**Asp100 13 7.77±6.62**Asp50 15 13.00±11.84**Asp+Pal200+200 14 1.71±1.94**##Asp+Pal100+100 14 5.43±8.31**Asp+Pal50+5014 11.43±9.82****P＜0.01，与空白组比较##P＜0.01，与阿司匹林140mg/kg比较如表1所示，空白组小鼠扭体次数为30.88±13.12；Asp(200mg/kg)组小鼠扭体次数为8.00±6.45；Asp+Pal(100+100mg/kg)组小鼠扭体次数为5.43±8.31。说明Asp+Pal(100+100mg/kg)所达到的镇痛效果与Asp200mg/kg的镇痛效果还好。说明Asp与Pal之间有协同的镇痛作用。其协同作用使得在提高疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只有正常的1/2，大大减少Asp的剂量。而且随着组合物的剂量增加，镇痛作用加强。
II、药物组合物的抗炎药效学实验实施例2、阿司匹林和复方阿司匹林对二甲苯所至小鼠耳肿胀的影响一、药品与器材(1)复方阿司匹林Asp50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)二甲苯(4)TN-100B型托盘式扭力天平二、实验动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g。
三、实验方法随机分为组，每组12～14只。每日灌胃给予阿司匹林和复方阿司匹林，连续6天。于实验前一天晚禁食，实验日给药1h后，在小鼠右耳廓前后两面均匀涂抹二甲苯共25μL，30min后处死小鼠，剪下左、右两耳廓，用8mm打孔器打下左、右两耳片，称重，计算肿胀度。
肿胀度(mg)＝右耳片重(mg)-左耳片重(mg)四、实验结果表2 阿司匹林和复方阿司匹林对二甲苯所至小鼠耳肿胀的影响组别 剂量(mg/kg)只数肿胀度(mg)空白组 —— 13 14.00±3.22Asp 200 14 10.31±4.73*Asp 100 13 13.07±3.60Asp+Pal 50+5012 11.06±4.97*P＜0.05，与空白组比较如表2所示，本发明的实验发现空白组小鼠肿胀度为14.00±3.22(mg)；Asp(200mg/kg)组小鼠肿胀度为10.31±4.73(mg)；Asp+Pal(50+50mg/kg)组小鼠肿胀度为11.06±4.97(mg)。说明Asp+Pal(50+50mg/kg)所达到的抗炎效果与Asp200mg/kg的抗炎效果相当。说明Asp与Pal之间有协同的抗炎作用。其协同作用使得在保证疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只用正常的1/4，大大减少Asp的剂量。
III、药物组合物的解热药效学实验实施例3、复方阿司匹林对啤酒干酵母所至大鼠发热的影响一、药品与器材(1)复方阿司匹林高剂量Asp200mg/kg+Pal200mg/kg中剂量Asp100mg/kg+Pal100mg/kg低剂量Asp 50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)啤酒干酵母临用时配置成20％的啤酒酵母混悬液。
(4)数字式温度计二.实验动物SD大鼠，雌雄各半，体重160-200g。
三.实验方法大鼠随机分为7组，每组10-20只。于实验前一天测定肛温，使大鼠适应温度计的刺激。实验前一天晚禁食，实验日隔1h测定大鼠肛温一次，共2次，肛温之差超过0.3℃的大鼠弃之不用。取2次的肛温平均值为大鼠基础体温。大鼠皮下注射10ml/kg的20％啤酒干酵母混悬液。5h后测定肛温，肛温升高不到1.0℃的大鼠弃之不用。灌胃给予阿司匹林和复方阿司匹林高、中、低剂量。分别于给药1h、2h、3h、4h、6h后，测定肛温的变化。
实验结果如图1所示，Asp+Pal(70+70mg/kg)所达到的解热效果与Asp140mg/kg所达到的解热效果相当，说明Asp与Pal之间有协同的解热作用。其协同作用使得在保证疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只有正常的1/2，大大减少Asp的剂量。
IV、药物组合物抗血小板聚集的药效实验实施例4、对ADP诱导的血小板聚集的药效模型的实验取家兔48只，体重2.5-3.0kg，雌雄兼用。随机分成6组正常对照组、Asp/Pal低、中、高剂量组、Asp组、Pal组、，每组8只。正常对照组灌胃0.5％CMC-Na溶液，给药容积为5ml/kg体重，其余各组按相等容积灌胃给相应药物，给药后1hr耳缘静脉取血，用3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝、制备PRP和PPP，确定聚集剂ADP浓度为2.2μM，测定血小板聚集率并求出聚集抑制率。
聚集抑制率％＝(对照组聚集％-给药组聚集％)/对照组聚集％×100％以聚集率为指标进行组间比较，显著性检验。
试验结果如表1所示家兔灌胃给药Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)1hr后，中、高剂量组与正常对照组比较，对ADP诱导的血小板聚集抑制作用有非常显著性差异，且有明显的量效关系，与单方Asp或Pal组比，作用明显增强。
表3 复方阿司匹林对ADP诱导的血小板聚集性的影响(n＝8，x±s)组别血小板聚集率剂量 抑制率(mg/kg)(％)(％)对照组 - 52.4±10.0Asp+Pal 37+37 22.0±11.1**++-58.0±21.2Asp 37 41.8±11.6 23.0±22.4Pal 37 33.2±9.7**36.5±18.5与对照组比较**p＜0.01与Asp组比较++p＜0.01与Pal组比较-p＜0.05如表3所示，Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)的药效比Asp37mg/kg或Pal37mg/kg的药效要好。它们的血小板聚集抑制率分别为37.0±9.5％，23.0±22.4％，36.5±18.5％。从数字上可得出结论，Asp与Pal抗血小板聚集有着协同作用。组合物中Asp的用量为单用Asp一半的量时，组合物比Asp有着更好的药效。而且Asp用量减少一半。
实施例5、小鼠体外凝血时间影响实验取小鼠60只，体重18-22g，雌雄兼用。随机分为6组对照组、Asp+Pal低、中、高剂量组、Asp组、Pal组，每组10只。各组动物分别灌胃给予相应药物，给药容积为0.2ml/10g体重，给药后1hr测定体外凝血时间。
试验结果如表4所示小鼠灌胃给予Asp+Pal(25+25/kg、50+50mg/kg、100+100mg/kg)后1hr，与正常对照组间比较，复方高剂量组对小鼠体外凝血时间有显著的延长作用。
表4 复方阿司匹林对小鼠体外凝血时间的影响(n＝10，x±s)剂量凝血时间组别 (mg/kg)(s)对照组 - 171.5±42.525+25 180.3±70.0Asp/Pal 50+50 206.4±54.9100+100 223.0±60.5*Asp 100 180.0±46.4Pal 100 186.1±60.1与对照组比较*p＜0.05组合物对小鼠体外凝血时间的影响实验表明Asp+Pal(25+25mg/kg)的药效与Asp100mg/kg或Pal100mg/kg的药效相当。用它们给药的小鼠体外凝血时间分别为180.3±70.0(s)，180.0±46.4(s)，186.1±60.1(s)。而Asp+Pal(50+50mg/kg)组的凝血时间为206.4±54.9(s)。本实验也说明了Asp与Pal之间有协同抗血小板聚集作用。其协同作用使得在保证疗效的前提下，组合物中Asp的剂量只用正常的1/4，大大减少Asp的使用剂量。
实施例6、小鼠尾出血时间的影响实验。
取小鼠60只，体重18-22g，雌雄各半。实验前禁食6hr，随机分为6组对照组、Asp+Pal低、中、高剂量组、Asp组、Pal组，每组10只。给药后1hr测定尾出血时。
试验结果如表5所示小鼠灌胃给予Asp+Pal(25+25/kg、50+50mg/kg、100+100mg/kg)后，与正常对照组间比较，复方高剂量组对小鼠体外凝血时间有显著的延长作用。
表5 复方阿司匹林对小鼠尾出血时的影响(n＝10，x±s)剂量 尾出血时组别 (mg/kg) (s)对照组 - 1016.7±565.625+25 1070.6±516.8Asp/Pal50+50 1489.3±595.9100+1001726.3±587.3*Asp1001406.1±737.1Pal1001532.6±792.1与对照组比较*p＜0.05组合物对对小鼠尾出血时间的影响实验表明Asp+Pal(50+50mg/kg)的药效与Asp100mg/kg的药效相当。它们各自给药组的小鼠尾出血时间分别为1489.3±595.9(s)，1406.1±737.1(s)。也就是说组合物Asp的量为正常单方Asp的量一半时，其药效是一致的。
实施例7、药物组合物抗血栓形成作用实验取家兔36只，体重1.5-2.5kg，雌雄兼用，随机分为6组对照组、Asp+Pal低、中、高剂量组、Asp组、Pal组，每组6只。对照组灌胃0.5％CMC-Na，给药容积为5ml/kg体重，其余各组按相等容积灌胃给相应药物。给药后1hr，对家兔实施颈总动脉血栓手术，术后2hr取出并称量所形成血栓的湿重。
试验结果表6所示家兔灌胃给药Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)，2hr后中、高剂量组动物形成的血栓重量明显减少，与对照组比较，有非常显著性差异，且有明显的量效关系，与单方Asp或Pal组比，作用明显增强。
表6 复方阿司匹林对家兔颈总动脉血栓形成的影响(n＝6，x±s)剂量 血栓湿重G组别 (mg/kg) (mg)对照组 - 21.8±2.89.25+9.25 21.8±3.2Asp/Pal 18.5+18.5 10.2±1.9***+-37+37 9.5±0.8***+++-Asp 37 15.6±2.5**Pal 37 14.8±3.2**与对照组比较**p＜0.01，***p＜0.001；与Asp组比较+p＜0.05，+++p＜0.001与Pal组比较-p＜0.05，-p＜0.01以上数据表明，当以Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)给药时，组合物的药效比单独给药Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)的抗血栓形成效果要好。说明Asp和Pal之间确有抗抗血栓形成的协同作用。而且Asp使用剂量可以小一半。
IV、筛方实验实施例8、试验目的探讨阿司匹林与磷酸川芎嗪配伍后对胶原诱导的大鼠半体内法血小板聚集的抑制作用及较好的配伍关系。
受试药物Asp临用前用0.5％CMC-Na配成所需浓度混悬液。
Pal临用前用0.5％CMC-Na配成所需浓度混悬液。
受试动物Wistar大鼠，雄性，体重250±20g，动物总数160只(每组10只)。
试验方法1.Asp、Pal合并用药效果的研究受试动物在饲养观察室内观察一周(观察室温度20±3℃，相对湿度30-70％，12h光照，喂机制料块，饮自来水。)受试动物按下表随机分组。灌胃给药后1h在清醒状态下，从眶静脉取血，用3.8％枸橼酸抗凝(9∶1)，常规制备PRP、PPP，选择引起对照组50+10％血小板聚集的胶原量为20μl(按文献方法自制)并以此胶原量测定各给药组血小板聚集率均数与对照组聚集率的均数进行统计学处理，显著性检验，并求出各给药组血小板聚集抑制率，聚集抑制％＝(对照组聚集％-给药组聚集％)/对照组聚集％，以抑制率为指标，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA.EB)，求出各组Q值，其中Asp/Pal＝70/70mg/kg组q值最大，q＝1.2，说明两药按此比例配伍对胶原诱导的半体内法血小板聚集的抑制呈协同作用(详见表7)。
表7 阿司匹林、磷酸川芎嗪合并用药效果研究分组一览表受试药物剂量(mg/kg)Asp 17.535 70Pal 35 70 140Asp/Pal 17.5/35 17.5/70 17.5/140Asp/Pal 35/35 35/70 35/140Asp/Pal 70/35 70/700 70/1402.阿司匹林、磷酸川芎嗪优化组合试验结果试验分组及试验结果如表8所示，按L9(32)列正交表，以血小板聚集抑制率(％)为指标，通过直观法分析，结果表明，Pal极差值R＝30.0，Asp极差值R＝19.5；F检验，结果表明磷酸川芎嗪F＝38.04(p＜0.05)，阿司匹林F＝9.10(p＞0.05)。
试验结果在阿司匹林、磷酸川芎嗪组成的复方中，以阿司匹林70mg/kg、磷酸川芎嗪70mg/kg对胶原诱导的大鼠半体内法血小板聚集呈明显抑制作用，用金氏概率相加法证明，两药按此比例配伍，药效增强，呈协同作用，q＝1.20。
表8 阿司匹林、磷酸川芎嗪合并用药效果分析(对胶原诱导的大鼠半体内法血小板聚集的影响)n＝10剂量组别 (mg/kg) 血小板聚集率(％) 抑制率(％) Q值对照组 - 51.8±9.9 -A1 17.540.9±11.8 21.1±23.4A2 35 48.9±3.3 5.6±6.4A3 70 31.4±10.3 39.0±20.0P1 35 40.9±13.0 20.7±25.1P2 70 32.5±8.2 36.9±16.0P3 140 25.2±10.6 51.1±20.6Asp/Pal(A/P)A1/P117.5/35 43.9±5.3 15.1±10.4 0.40A1/P217.5/70 26.6±8.5 47.9±16.5 0.97A1/P317.5/14026.3±11.1 48.6±21.5 0.80A2/P135/35 39.0±6.5 24.4±12.6 0.97A2/P235/70 23.2±14.0 55.0±27.1 1.11A2/P335/140 21.8±13.2 57.7±25.6 0.95A3/P170/35 33.3±13.0 35.3±25.3 0.68A3/P270/70 13.3±6.0 74.1±11.7 1.20A3/P370/140 21.7±11.6 57.9±22.5 0.83L9(32)表9不同比例阿司匹林、磷酸川芎嗪复方制剂对胶原诱导大鼠半体内法血小板聚集的影响磷酸川芎嗪试验号阿司匹林(A) (P) 抑制率(mg/kg) (mg/kg) (％)117.5 35.015.1±10.4217.5 70.047.9±16.5317.5 140.0 48.6±21.5435.0 35.024.4±12.6535.0 70.055.0±27.1635.0 140.0 57.7±25.6770.0 35.035.3±25.3870.0 70.074.1±11.7970.0 140.0 57.9±22.5A K1＝111.6 L K1＝74.5 K2＝136.9K2＝177.3 y＝46.2K3＝167 K3＝164.4 K1＝37.4K1＝24.8K2＝45.6K2＝59.1K3＝56.7K3＝54.8R19.5 30
表10 不同比例阿司匹林、磷酸川芎嗪对胶原诱导的血小板聚集抑制作用方差分析表离均差平方和变异来源(1) 自由度(n) 均方(MS) FP(1) (2)(3) (4)＝(2)÷(3)(5) (6)9.10阿司匹林500.36 2 250.180＞0.0538.0磷酸川芎嗪 2090.69 2 1045.34 40 ＜0.05误差109.93 4 27.48总计2700.98以上实验表明，Asp∶Pal＝100∶50-800(重量比)各种不同配比的组合物均有疗效，但Asp+Pal(70+70mg/kg)时协同作用效果最佳。即Asp与Pal重量比为1∶1时给药效果最佳。
V、急性毒性实验实施例9、观察受试物一次性灌胃及腹腔注射给予小鼠后所产生的急性毒性反应及死亡情况，以考察其临床用药的安全性。
试验材料1.受试物1.1名称Asp配制方法用上皿电子天平称取一定量药物，加入0.5％CMC-Na配制成所需给药浓度溶液。
1.2名称Pal配制方法同前。
2.受试动物名称小鼠品系昆明种性别雌雄兼用体重18-22g每组动物数10只试验方法与结果1.灌胃给药小鼠急性毒性试验1.1复方阿司匹林(Asp+Pal，1∶1)将40只小鼠，试验前禁食16小时，随机分为四组，每组10只，雌雄各半。根据预试验确定Dm为2933mg/kg，Dn为1077mg/kg；给药剂量分别为2933mg/kg、2199.8mg/kg、1649.8mg/kg、1237.4mg/kg，剂距为1∶0.75，给药容积为0.2ml/10g。灌胃给药后观察受试动物的中毒反应，连续一周。多数小鼠灌胃后表现为拒食、拒水，呼吸加快，死前躁动，给药后30min出现死亡，小鼠死亡绝大部分出现在灌药后12小时内，未死亡小鼠在灌胃后48小时活动、饮食逐渐恢复正常。尸检肉眼下未发现受试小鼠主要脏器有明显病变。LD50及95％可信限用Bliss法计算，结果见表11。
表11 复方阿司匹林灌胃给小鼠LD50及95％可信限组别动物数 剂量(mg/kg) 死亡数(n)死亡率(P)1 102933 9 0.92 102199.85 0.53 101649.82 0.24 101237.40 0.0LD50＝2143.4mg/kg LD50的95％可信限为1998.8-2340.8mg/kg1.2阿司匹林试验方法同前。根据预试验确定Dm为3500mg/kg，Dn为1200mg/kg；给药剂量分别为3500mg/kg、2450mg/kg、1715mg/kg、1200.5mg/kg，剂距为1∶0.7，给药容积为0.2ml/10g。灌胃给药后观察受试动物的中毒反应，连续一周。部分小鼠灌胃后表现为拒食、拒水，肌张力下降，平衡性差，呼吸急促，死前躁动，给药后17min出现死亡，小鼠死亡绝大部分出现在给药后12h内，未死亡小鼠在灌胃后24h活动、饮食逐渐恢复正常。尸检肉眼下未发现受试小鼠胃肠道有明显病变。LD50及95％可信限用Bliss法计算，结果见表12。
表12 阿司匹林灌胃给小鼠LD50及95％可信限组别动物数 剂量(mg/kg) 死亡数(n) 死亡率(P)1 10350010 1.02 1024509 0.93 1017155 0.54 101200.5 3 0.3LD50＝1559.7mg/kg LD50的95％可信限为1271.7-1847.7mg/kg1.3 磷酸川芎嗪试验方法同前。根据预试验确定Dm为2600mg/kg，Dn为892mg/kg；给药剂量分别为2600mg/kg、1820mg/kg、1274mg/kg、891.8mg/kg，剂距为1∶0.7，给药容积为0.2ml/10g。灌胃给药后观察受试动物的中毒反应，连续一周。多数小鼠灌胃后见拒食、拒水，行动迟缓，运动不协调，呼吸急促，死前躁动，给药后30min出现死亡，小鼠死亡绝大部分出现在给药后5小时h内，未死亡小鼠在灌胃后24h活动、饮食逐渐恢复正常。尸检肉眼下未发现受试小鼠主要脏器有明显病变。LD50及95％可信限用Bliss法计算，结果见表13。
表13 磷酸川芎嗪灌胃给小鼠LD50及95％可信限组别动物数 剂量(mg/kg) 死亡数(n) 死亡率(P)1 102600 10 1.02 101820 9 0.93 101274 7 0.44 10891.8 2 0.2LD50＝1135.0mg/kg LD50的95％可信限为978.0-1292.0mg/kg2、复方阿司匹林腹腔注射给药小鼠急性毒性试验将40只小鼠，随机分为四组，每组10只，雌雄各半。根据预试验确定Dm为1238mg/kg，Dn为867mg/kg；给药剂量分别为1238mg/kg、928.5mg/kg、696.4mg/kg、522.3mg/kg，剂距为1∶0.75，给药容积为0.2ml/10g。腹腔注射给药后连续观察一周，给药后大部分小鼠出现活动减少、拒食拒水、四肢无力、运动不协调、对刺激反应迟钝、个别死前躁动，给药后10min出现死亡，死亡时间集中在给药后12h内。存活者在24h后活动、摄食逐渐恢复正常。尸检肉眼下未发现受试小鼠主要脏器有明显病变。LD50及95％可信限用Bliss法计算结果见表14。
表14 复方阿司匹林、磷酸川芎嗪静脉注射给小鼠LD50及95％可信限组别 动物数 剂量(mg/kg) 死亡数(n) 死亡率(P)1 10 1237.51012 10 928.5 9 0.93 10 696.4 3 0.34 10 522.3 1 0.1LD50＝731.7mg/kg LD50的95％可信限为604.7-858.7mg/kg结论复方阿司匹林灌胃和腹腔注射给小鼠LD50用Bliss法进行统计LD50及95％可信限分别为2143.4±171.0mg/kg、731.7±127.0mg/kg；阿司匹林灌胃给小鼠LD50及95％可信限为1559.7±288.0mg/kg；磷酸川芎嗪灌胃给小鼠LD50及95％可信限为1135.0±157.0mg/kg。以上数据说明Asp+Pal的药物组合物其急性毒性小于Asp及Pal，也即更安全。
VI、胃肠道保护作用实验实施例10、对阿司匹林致小鼠急性胃溃疡的影响取雄性小鼠80只，体重18-22g。共分8组，分别为模型对照组，单方Pal四个剂量组、复方阿司匹林三个剂量组。连续七天给药，末次给药前禁食不禁水24hr，给药后30min灌胃给予72mg/kg Asp(0.2ml/10g)，4h后测定各组溃疡指数局部充血发红为1分，点状出血或糜烂各为1分，线状糜烂1个为3分，总计后作为指数，进行统计分析。
试验结果如表15所示小鼠连续灌胃给予Pal(5、10、20、40mg/kg)或Asp+Pal(25+25、50+50、100+100mg/kg)7天后，与正常对照组间比较，除5mg/kgPal外，其余各组对阿司匹林致小鼠急性溃疡都有显著或非常显著的保护作用表15 单方磷酸川芎嗪和复方阿司匹林对阿司匹林致小鼠急性胃溃疡的影响(n＝10，x±s)剂量 抑制率组别溃疡指数(mg/kg) (％)模型组 -13.3±5.5 -Pal510.6±6.4 20.3Pal10 7.2±4.5*45.9Pal20 5.5±6.2**58.6Pal40 3.3±4.0***75.2Asp+Pal25+257.8±5.3*41.3Asp+Pal50+505.4±5.6**59.3Asp+Pal100+100 4.4±4.7**66.9与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001在本实验中，阿司匹林是溃疡模型的致溃疡药物。Pal与Asp+Pal都表现出优良的抗溃疡效果。有明显地的量效关系。组合物剂量越大，抗溃疡效果越好。所以本发明所述的组合物很好地解决阿司匹林的胃肠道刺激性问题，尤其是大剂量时的胃溃疡问题。
V、制剂的制备实施例11、普通片的制备根据表16所示的成分和含量，用常规制备片剂的方法制备成独立的片。
表16组分 用量(mg)阿司匹林 75mg磷酸川芎嗪 75mg预胶化淀粉 150mg羧甲基淀粉钠 20mg95％乙醇 适量滑石粉 5mg微粉硅胶 2mg
权利要求
1.一种新的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，含有1)阿司匹林或其药学上可接受的盐、酯、酯的盐；和2)川芎嗪或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其中对于100重量份的阿司匹林或含有相当量的其药学上可接受的盐、酯、酯的盐，所述的川芎嗪为27-432重量份或含有相当量的其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1、2所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其配制成经肠道给药的口服制剂。
4.根据权利要求3所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其配制成固体制剂。
5.根据权利要求4所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其配制成片剂形式的单位制剂。
6.根据权利要求4、5所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其所述的单位制剂含有1)25-600mg的阿司匹林或相当于这些量的阿司匹林可药用盐、酯、酯的盐；和2)13.5-324mg的川芎嗪或相当于这些量的川芎嗪可药用盐；和3)可药用载体。
7.根据权利要求6所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其所述的单位制剂优选含有1)25-150mg的阿司匹林或相当于这些量的阿司匹林可药用盐、酯、酯的盐；和2)13.5-81mg的川芎嗪或相当于这些量的川芎嗪可药用盐；和3)可药用载体。
8.根据权利要求7所述的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物，其所述的单位制剂含有1)75mg的阿司匹林；和2)75mg的磷酸川芎嗪一水合物；和3)可药用载体。
全文摘要
本发明涉及一种新的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集的药物组合物及其制备。具体而言，是一种含有1)阿司匹林或其药学上可接受的盐、酯、酯的盐；和2)川芎嗪或其药学上可接受的盐。其中对于100重量份的阿司匹林或含有相当量的其药学上可接受的盐、酯、酯的盐，所述的川芎嗪为27－432重量份或含有相当量的其药学上可接受的盐。通过该组合物的使用，阿司匹林及川芎嗪发挥协同作用，在保证疗效的前提下，降低了阿司匹林的副作用，比如胃肠道刺激的副作用。
文档编号A61P7/02GK1507870SQ02144970
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月20日 优先权日2002年12月20日
发明者王鹏, 王 鹏 申请人:沈阳华泰药物研究有限公司