专利名称：结晶性抗胆碱能药,其制备方法及其在药物制备中的用途的制作方法
技术领域：
本发明是有关晶状(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷-溴化物，呈无水型式，其制备方法及其在制备药物中的用途，特别是制备具有抗胆碱能活性的药物。
背景技术：
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷-溴化物，由欧洲专利申请EP 418716A1中已知，且具有下列化学结构 化合物具有有价值的药理特性，且以替托品溴化物(tiotropiumbromide)(BA679BR)名称而已知。替托品溴化物是一种高度有效的抗胆碱能药，因此在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)中可提供治疗效果。
替托品溴化物的使用优选为吸入方式。适合的可吸入粉剂包装在适宜的胶囊内(小吸入物)并可使用适合的粉剂吸入器进行投药。另外，也可通过利用适合的可吸入气雾剂。这些也包括粉末状的可吸入气雾剂，其中含有如HFA134a，HFA227或其混合物以作为推进剂气体。
上述适用于以吸入方式给予具有药物活性物质的组合物的正确制造，以与活性物质本身的性质有关的参数为基础。在如替托品溴化物呈可吸入粉剂或可吸入气雾剂使用的医药组合物中，晶状活性物质可以磨成粉(微粉化)的形式以制成配剂使用。由于药物制剂的药物品质需要活性物质始终具有相同的晶状变体，由此晶状活性物质的稳定性及特性要有严格的要求。特别是活性物质要制成均匀型式，且有清楚限定的晶体变体。也特别要求活性物质可制成晶体形式，而没有形成多晶性的倾向。
除了上述要求外，必须注意，对药物组合物固体状态的任何变化，只要可改进其物理及化学稳定性，都对较不稳定型式有显著的优点。
因此本发明的目的是提出化合物替托品溴化物的一种新的，稳定的晶体形式，其满足药物活性物质的上述的严格要求。
详细说明已发现，当纯化由工业制造所得的粗制产物时，根据所选用的条件，替托品溴化物可发生各种晶状变体。
已发现通过选择结晶所用的溶剂以及结晶过程中所用的条件的适当选择，可有意地产生这些不同的变体。
令人惊讶地，已发现由替托品溴化物的一水合物开始，它可通过选用特定反应条件而可获得符合上述严格要求的一种替托品溴化物的无水晶状变体，因此解决了本发明所依据的问题，因此本发明是有关这种晶状无水的替托品溴化物。对在本发明范围内替托品溴化物无水物的任何参考文献，均可视为本发明呈无水型的晶状替托品溴化物的参考。
依据另一方面，本发明是有关用于制备无水替托品溴化物晶状形式的方法。这方法的特征在于，如以EP 418 716 A1所公开方法而得的替托品溴化物，吸取水分，所得的混合物加热且最后在缓慢冷却下使替托品溴化物的水合物结晶。由所制得的晶状替托品溴化物一水合物经干燥脱水而得无水晶状替托品溴化物。
本发明还涉及由上述方法所获得的晶状无水替托品溴化物。
本发明的一方面是有关晶状无水替托品溴化物的制备方法，由晶状替托品溴化物一水合物开始，其详述于下。为了制备晶状一水合物的替托品溴化物，其按EP 418 716 A1所公开的方法获得，必须吸取水并加热，再以活性炭纯化，且在移去活性炭后，替托品溴化物一水合物必须在缓和冷却下慢慢结晶析出。无水形式通过小心加热至50℃以上，优选60-100℃，特别是70-100℃，在减压下，优选在高真空下，经15分钟至24小时，优选20分钟至12小时，而由这些晶体获得。
根据本发明优选使用下述方法。在一个尺寸适合的反应容器中，使溶剂与替托品溴化物混合(其可根据EP 418 716A1所公开的方法而制得)。
每摩尔替托品溴化物可使用0.4-1.5公斤的水作为溶剂，优选0.6-1公斤，最好约0.8公斤。所得混合物在搅拌下加热，优选超过50℃，最好超过60℃。所选用的最高温度决定于所使用的溶剂(即水)的沸点。优选的是，混合物在80-90℃范围内加热。
将干的或以水润湿的活性炭加到这溶液中。每摩尔替托品溴化物使用10至50克活性碳，优选15至35克，最好约25克。必要时，活性炭在加到含有替托品溴化物溶液前可先悬浮于水中。每摩尔替托品溴化物可使用70至200克水来悬浮活性炭，优选100至160克，最好约135克。若活性炭在加至含有替托品溴化物溶液前先悬浮于水中，则建议以相同量的水先淋洗。
加入活性炭后，在恒定温度下继续搅拌5～60分钟，优选10-30分钟间，最好约15分钟，且过滤所得的混合物以除去活性炭。滤膜再以水冲洗，对此每摩尔替托品溴化物使用140至400克的水，优选200至320克，最好约270克。
滤液再缓缓冷却，优选在20-25℃下。进行冷却的速率优选为每10至30分钟1至10℃，优选每10至30分钟为2至8℃，更好每10至20分钟为3至5℃，最好每20分钟约3至5℃。若必要时，可冷却至20-25℃，接着进一步冷却至20℃下，最好至10-15。
滤液冷却后，可搅拌20分钟至3小时，优选40分钟至2小时，最好约1小时以使结晶化完全。
通过过滤或吸滤溶剂，最后可分离出所形成的晶体。若证明有必要使所得晶体进行另一洗涤步骤，则建议使用水或丙酮作为洗涤溶剂，每摩尔替托品溴化物可使用0.1至1.0升溶剂，优选0.2至0.5升，最好约0.3升，以洗涤所得的替托品溴化物一水合物晶体。必要时洗涤步骤可重复。
所得的产物于真空下或利用循环的热空气干燥，直到所得的含水量为2.5-4.0％为止。
无水型式是通过在50℃以上，优选60-100℃，最好70-100℃，在减压下，优选在高真空下，小心地干燥15分钟至24小时，优选20分钟至12小时，最好30分钟至6小时，而可从所生成的晶状替托品溴化物一水合物而制得。所谓“减压”最好是指高达5×10-2巴的压力，优选1×10-2巴，最好5×10-3巴。最好的是，上述形成无水物的脱水作用是在约1×10-3巴或以下所进行的。
除了在减压及高温下的干燥步骤外，无水形式也可通过使晶状替托品溴化物一水合物放置在适宜的干燥剂上而制备，优选在环境温度下在经干燥的硅胶上经12至96小时，优选18至72小时，最好至少24小时。所得的无水形式以或多或少的干燥形式贮存，这决定于颗粒子尺寸而定，以保持其无水状态。在无水替托品溴化物的粗制晶体情况下，其如上述所制备，贮存在＜75％r.h(相对湿度)下就足以维持其无水状态。在微粉化状态下，即当物质有较大的表面积时，甚至在较低湿度水平下水也会被吸收。为了维持微粉化状态下的无水形式，建议将替托品溴化物的无水形式贮存在经干燥的硅胶上，直到进一步处理以形成除了替托品溴化物外还含有适合赋形剂(如乳糖)的所要求的可吸入散剂为止。
本发明的一方面是有关晶状无水替托品溴化物，它可利用上述方法制得。本发明还涉及使用晶状替托品溴化物一水合物以制成无水形式的晶状替托品溴化物。
晶状替托品溴化物一水合物的特性利用上述方法获得的替托品溴化物一水合物，且作为制备本发明的无水晶状替托品溴化物的起始原料，以DSC(差示扫描量热法)检测。DSC图表示有二个特征的讯号。首先，一个在50-120℃间的相当广宽的吸热讯号可归因于替托品溴化物一水合物脱水成为无水形式。其次，一个在230±5℃相当陡的吸热峰，这归因于物质因分解而溶化。这数据可利用Mettler DSC821而获得，并利用Mettler STAR软件评估。数据以10K/分的加热速率下记录。
由于替托品溴化物由分解而熔化(二异元熔化过程)，所观察到的熔点大多决定于加热速率。在较低的加热速率下，在明显较低温度下可观察到熔化/分解过程，如在220±5℃下，加热速率为3K/分钟。另外也可能存在可分裂的熔化峰。这种分裂显然是在DSC实验中较低的加热速率所致。
以上述方法所得的替托品溴化物一水合物，及其作为制备本发明的无水晶状替托品溴化物的起始原料，可通过IR光谱鉴定。数据利用Nicolet FTIR分光计获得，并以Nicolet OMNIC软件组件，3.1版本评估。测量是利用2.5μmol替托品溴化物一水合物于300毫克KBr中进行。表1列出IR光谱某些基本带。
表1特异性带的原因波数(公分-1) 原因振动型式3570，3410 O-H 延长振动3105芳基C-H 延长振动1730C＝O延长振动1260环氧化物C-O 延长振动1035酯C-OC 延长振动720 噻吩环状振动以上述方法制得的替托品溴化物一水合物，且作为制备本发明的无水晶状替托品溴化物的起始原料，通过X-射线结构分析进行表征。X-射线绕射强度的测量是在AFC7R-4-循环绕射计(Rigaku)上进行，使用单色铜Kα照射。以直接方法(SHELXS86程序)及FMLQ-加细(Vefinerung)(TeXsan程式)可得晶体结构的结构解析及加细。晶状结构，结构解析及加细的实验详情收集于表2中。
表2分析替托品溴化物一水合物晶状结构的实验数据A.晶状数据实验式 [C19H22NO4S2]Br·H2O化学式的重量472.43+18.00晶体的颜色及形状无色，斜方晶形晶体尺寸0.2×0.3×0.3毫米晶体系统单斜晶晶格形 基形空间基 P21/n晶格常数a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963每单位晶格的化学式单位4
B.强度测量绕射计 Rigaku AFC7RX-射线发生器Rigaku RU200波长λ＝1.54178(单色铜Kα-照射)电流，电压 50kV，100mA取出角度6°晶体组装蒸汽饱和的毛细管晶体-检测器间隙 235毫米检测器开孔 3.0毫米垂直及水平温度18°测定晶格常数25反射(50.8°＜2Θ＜56.2°)扫描型式Θ-2Θ2Θmax 120°测量值 5193独立反射3281(Rint＝0.051)校正洛伦兹偏振化作用吸收作用(透射因素0.56-1.00)晶体衰变10.47％衰变C.细化(Verfinerung)反射(|＞3σ|) 1978变数254反射/参数的比 7.8R-值R，Rw 0.062，0.066进行X-射线结构分析显示，晶状替托品溴化物一水合物具有单纯的单斜晶单位，具有以下尺寸a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963。表3所述的原子坐标，由上述X-射线结构分析所测定。
表3坐标
Atom x y z u(eq)Br(1) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4)S(1) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)S(2) 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141(2)O(1) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)O(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)O(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)O(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)O(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)N(1) 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2)C(1) 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)C(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)C(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)C(4) 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)C(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3)C(6) 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3)C(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3)C(8) 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3)C(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)C(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3)C(11) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3)C(12)-0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)C(13)-0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3)C(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2)C(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3)C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)C(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)C(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)C(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4)H(1) -0.07670.8453 0.5286 0.102H(2) -0.05720.8919 0.3949 0.102
H(3) -0.1021 0.7810 0.3906 0.102H(4) -0.0210 0.6826 0.6359 0.073H(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073H(6) 0.0377 0.6134 0.5781 0.073H(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069H(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069H(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069H(10) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069H(11) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073H(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066H(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075H(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071H(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063H(16) 0.2906 0.5927 0.2065 0.065H(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094H(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097H(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037H(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268H(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165H(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084H(23) 0.7603 0.0105 0.2412 0.084x，y，z部分坐标U(eq)表示晶体中原子移动的平均二次振幅。
晶状无水替托品溴化物的特性如上所述，本发明的晶状无水替托品溴化物可由晶状替托品溴化物一水合物制得。无水替托品溴化物的晶状结构由高分辨率的X-射线粉末数据(同步加速器照射)，利用有所谓经模拟的退火过程的真实空间方法所测定。最终的Rietveld分析用于进行精细结构参数。表4列出得自晶状，无水替托品溴化物的实验数据。
表4和替托品溴化物晶状(无水的)结构分析有关的实验数据化学式C19H22NO4S2Br温度[℃] 25分子量472.4空间基P21/ca[] 10.4336(2)b[] 11.3297(3)c[] 17.6332(4)β[°]105.158(2)V[3] 2011.89(8)Z 4计算的密度[克厘米-3] 1.562(角度)[°] 2.0-20间隔[°2Θ] 0.003计数时间/步[秒] 3波长[A] 0.7000因此，本发明有关的晶体无水替托品溴化物，具有以下特征的单位晶格a＝10.4336(2)，b＝11.3297(3)，c＝17.6332(4)，及α＝90°，β＝105.158(2)°及γ＝90°(晶格体积＝2011.89(8)3)替托品溴化物无水形式的晶状结构可描述为成层的结构。溴化物离子位在替托品溴化物层之间。
为了澄清晶状无水替托品溴化物的结构，在室温下取其高分辨率X-射线粉末图，于国家同步加速器源(Brookhaven National Laboratory，USA)，在检测站X3B1(λ＝0.700A)进行。为此实验，将晶状替托品溴化物一水合物的样品置于直径0.7毫米的石英玻璃毛细管中。在烘箱中加热至80℃，在减压下除去水份。
以所谓的模拟的退火过程得到结构的解析。应用得自CambridgeCrystallographic Data Center(CCDC，Cambridge，United Kingdom)的DASH程序件进行。
表5列出由晶状无水替托品溴化物所得的原子坐标表5坐标Atom x y z u(iso)S1 1.0951(8) 0.3648(8) 0.8189(5) 0.075(9)S1 0.9143(9) 0.1374(8) 0.9856(5) 0.075(9)O0.6852(13) 0.2339(6) 0.7369(6) 0.075(9)O1 0.7389(15) 0.0898(9) 0.8234(6) 0.075(9)O2 0.8211(10) 0.3897(17) 0.8277(7) 0.075(9)O3 0.4975(17) 0.4816(9) 0.6011(7) 0.075(9)N0.4025(10) 0.2781(8) 0.5511(5) 0.075(9)C0.7509(8) 0.1885(6) 0.8038(5) 0.075(9)C1 0.8593(8) 0.2788(5) 0.8495(4) 0.075(9)C2 0.9924(9) 0.2533(6) 0.8225(6) 0.075(9)C3 0.8884(9) 0.2664(7) 0.9382(4) 0.075(9)C4 0.5848(12) 0.1596(8) 0.6753(8) 0.075(9)C5 0.4544(13) 0.1929(14) 0.6809(8) 0.075(9)C6 0.6156(13) 0.1810(13) 0.5973(9) 0.075(9)C7 0.5493(11) 0.2881(11) 0.5578(6) 0.075(9)C8 0.5869(12) 0.3832(11) 0.6092(7) 0.075(9)C9 0.4947(13) 0.3902(10) 0.6575(6) 0.075(9)C10 0.4004(10) 0.2998(11) 0.6332(6) 0.075(9)C11 0.3220(13) 0.3670(13) 0.4935(6) 0.075(9)C12 0.3450(13) 0.1643(26) 0.5211(11) 0.075(9)C13 0.9184(16) 0.3808(9) 0.9920(6) 0.075(9)C14 1.0313(16) 0.1552(15) 0.8011(15) 0.075(9)C15 0.9515(17) 0.3374(10) 0.0501(6) 0.075(9)C16 0.9756(18) 0.2190(11) 1.0742(5) 0.075(9)C17 1.1483(22) 0.1762(18) 0.7718(24) 0.075(9)C18 1.1860(16) 0.2800(15) 0.7768(19) 0.075(9)BR 0.4597(4) 0.8200(15) 0.61902(25)0.042(9)在上表中，“Uiso”值表示各向同性的温度因子。例如，在单晶体X-射线结构分析中，此相当于U(eq)值。
表6列出由晶状无水替托品溴化物所得的粉末图的反射(h，k，1指数)。
表6与无水替托品溴化物晶状结构分析有关的实验数据No. h k 1 2Θobs.2Θcalc.2Θobs.-2Θcalc1 1 0 0 8.762 8.769 -0.0072 0 1 1 9.368 9.369 -0.0013 -1 0 2 11.730 11.725 0.0054 0 1 2 12.997 13.004 -0.0075 -1 1 2 14.085 14.094 -0.0096 1 0 2 15.271 15.275 -0.0047 0 0 3 15.620 15.616 0.0048 0 2 1 16.475 16.475 0.09 1 1 2 17.165 17.170 -0.00510 2 0 0 17.588 17.591 -0.00311 -1 2 1 18.009 18.035 -0.02612 1 2 1 19.336 19.328 0.00813 -2 1 2 19.596 19.600 -0.00414 -1 0 4 20.417 20.422 -0.00515 0 0 4 20.865 20.872 -0.00716 2 1 1 21.150 21.145 0.00517 -2 1 3 21.759 21.754 0.00518 0 2 3 22.167 22.160 0.00719 -1 2 3 22.289 22.288 0.00120 2 0 2 22.735 22.724 0.01121 -2 2 1 23.163 23.159 0.00422 -2 0 4 23.567 23.575 -0.00823 2 1 2 24.081 24.058 0.02324 1 0 4 24.746 24.739 0.00725 -1 3 1 25.220 25.221 -0.00126 1 2 3 25.359 25.365 -0.00627 0 3 2 25.790 25.783 0.00728 1 1 4 25.978 25.975 0.003
29 0 2 4 26.183 26.179 0.00430 -1 3 2 26.383 26.365 0.01831 -1 1 5 26.555 26.541 0.01432 -3 1 2 27.024 27.021 0.00333 3 1 0 27.688 27.680 0.00834 -3 1 3 28.221 28.215 0.00635 3 0 1 28.377 28.376 0.00136 -3 0 4 29.246 29.243 0.00337 3 1 1 29.459 29.471 -0.01238 -1 2 5 29.906 29.900 0.00639 -3 2 1 30.171 30.165 0.00640 0 2 5 30.626 30.626 0.041 1 1 5 30.871 30.856 0.01542 0 0 6 31.504 31.532 -0.02843 2 1 4 31.826 31.847 -0.02144 -2 1 6 32.888 32.888 0.045 1 4 1 33.605 33.615 -0.01046 3 0 3 34.379 34.377 0.00247 1 0 6 35.021 35.018 0.00348 -4 1 1 35.513 35.503 0.0149 1 1 6 35.934 35.930 0.00450 -1 1 7 36.544 36.543 0.00151 -4 1 4 37.257 37.255 0.00252 -4 2 2 37.933 37.952 -0.01953 4 1 1 38.258 38.264 -0.006根据另一方面，本发明是有关晶状无水替托品溴化物，在本发明无水形式的药物效力范围作为药物的用途。为了制备可供吸入，特别是含有本发明所述的无水晶状替托品溴化物的药物的可吸入粉剂，可使用现有技术中已知的方法。在这方面可参见DE-A-179 22 07的所述。根据本发明另一方面，是有关可吸入的粉剂，其特征在于其含有无水晶状替托品溴化物。
由于替托品溴化物的高效性，上述的供吸入粉剂除了活性物质外优选含有以下生理上可接受的赋形剂。可使用以下生理上可接受的赋形剂，如单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(如乳糖，蔗糖，麦芽糖)，寡糖及多糖(如右旋糖)，多元醇(如山梨醇，甘露醇，木糖醇)，盐类(如氯化钠，碳酸钙)或这些赋形剂的相互混合物。优选是使用单糖或双糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是其呈水合物的型式，但并不限于此。就本发明目的而言，乳糖是特佳的赋形剂，而乳糖一水合物最佳。
在本发明含有无水晶状替托品溴化物的可吸入粉剂范围内，赋形剂的特征在于，具有高达250微米的最大平均颗粒尺寸，优选在10及150微米之间，最好在15及80微米之间。有时在上述赋形剂中加入平均颗粒尺寸在1至9微米的细微赋形剂部分是适合的。这些细微赋形剂也选自上面列出的可能的赋形剂中。
含有本发明替托品溴化物无水物的优选可吸入粉剂，其特征在于，赋形剂由平均颗粒尺寸在17至50微米，优选20至30微米的较粗赋形剂，及平均颗粒尺寸在2至8微米，较好3至7微米的较细赋形剂的混合物所组成。而所谓平均颗粒尺寸在此表示由以干分散方法经激光衍射仪侦测定的体积分布50％的值。可吸入粉剂中，细微赋形剂在赋形剂总量中的比例为3至15％，优选是5至10％。
本发明优选的可吸入粉剂的一个可制备方法详述于下。称出起始原料，首先由较粗赋形剂及较细赋形剂的限定部分制备赋形剂混合物。之后，由赋形剂混合物及活性物质制备本发明的可吸入粉剂。若可吸入粉剂以在适合的吸入器中用小吸入物而投药，则在制备含有粉末的胶囊后再制成可吸入粉剂。
本发明的可吸入粉剂，是通过将较粗赋形剂部分与较细赋形剂部分混合，再将制成的赋形剂混合物与活性物质混合而制备。
为了制备赋形剂混合物，将较粗的及较细的赋形剂部分先置于适合的混合容器内。二种组份优选经由孔筛大小为0.1至2毫米的过筛成粒器加入，优选是0.3至1毫米，甚至最好0.3至0.6毫米。优选先将较粗赋形剂加入，再加入较细赋形剂部分于混合容器内。在这混合过程中，二种组份优选以分批方式加入，先加一半的粗赋形剂，再加细的，并交替加入粗的赋形剂。当制备赋形剂混合物时，最好以交替层筛分二组份。优选的二组份的筛分可进行15至45，较好20至40个交替层。二赋形剂的混合可在二组份加入时同时发生。然而优选不这样，直到完全加入组份层再进行。
在制备赋形剂混合物之后，将其和活性物质置于适合的混合容器内。所使用的活性物质的平均颗粒尺寸为0.5至10微米，优选1至6微米，最好2至5微米。二组份优选通过孔径大小在0.1至2毫米的过筛成粒器中加入，优选0.3至1毫米，最好0.3至0.6毫米。优选，先放入赋形剂混合物再将活性物质加入混合容器内，优选的是混合时两个组份是分批加入。特佳的是，当制备赋形剂混合物以交替层过筛二组分。优选的二组份的过筛发生25至65个交替层，优选30至60个交替层。赋形剂混合物与活性物质的混合可在二组份加入时进行。然而较好不这样，直到完全加入组份层。
如此获得的粉末混合物可视所需再通过一次或多次过筛成粒器，再经受每次的另一混合操作。
以上述方法所得的可吸入粉剂，优选含有约0.001至2％替托品溴化物，并掺和以生理上可接受的赋形剂。优选的可吸入粉剂含有0.04至0.8％替托品并掺和生理上可接受的赋形剂，其特征在于，赋形剂由平均颗粒尺寸为15至80微米的较粗赋形剂，与平均颗粒尺寸为1至9微米的较细赋形剂组成，较细赋形剂在赋形剂总量中的比例为1至20％。根据本发明，以含有0.08至0.64％，较好0.16至0.4％的替托品的可吸入粉剂为较佳。
若无水晶状替托品溴化物包括在上述的可吸入粉剂中，这些粉剂混合物优选含有0.0012-2.41％的无水替托品溴化物。同时优选的是含有0.048至0.96％间的无水替托品溴化物的可吸入粉剂。依据本发明特别令人感兴趣的是含有0.096至0.77％，优选0.19至0.48％无水替托品溴化物的可吸入粉剂。
在本发明范围内提及的百分率始终为按重量计百分率计。
另外，用于制备含有无水替托品溴化物的可吸入粉剂的同样优选具体实例，是基于晶状替托品溴化物一水合物而配制的可吸入粉剂中制备。这些含有0.0012及2.5％间，优选0.05至1％，更好0.1至0.8％，最好0.2至0.5％晶状替托品溴化物一水合物，且优选可以类似于上述的方法获得。这些含有晶状替托品溴化物一水合物的可吸入粉剂可予以干燥，以制成含有本发明无水替托品溴化物的可吸入粉剂，或在包装成吸入胶囊前，或优选地在包装成相当的吸入胶囊之后，在60℃以上，优选65-100℃，更好70-100℃，于减压下优选在高真空下，经15分钟至24小时，优选20分钟至12小时，更好30分钟至6小时。而减压是特指高达5×10-2巴的压力，优选1×10-2巴，更好5×10-3巴。最好，上述的脱水是在约1×10-3巴以下进行以形成无水物。
基于替托品溴化物的抗胆碱能作用，本发明的另一方面是有关使用晶状无水替托品溴化物制成药物组合物，其用于治疗其中使用抗胆碱能药物有治疗效果的疾病。优选用于制备可治疗气喘或COPD的药物组合物。
以下合成实例用以说明制备无水晶状替托品溴化物的方法。其只视为可通过实例说明的可能方法，而不限制本发明于其内容。
合成实例A)制备晶状替托品溴化物一水合物在一个适合的反应容器中，加入15.0公斤的替托品溴化物至25.7公斤水中。混合物加热至80-90℃，并在恒温下搅拌直到形成澄清的溶液。活性炭(0.8公斤)，以水润湿，悬浮在4.4公斤水中，将此混合物加入至含有替托品溴化物的溶液中，再以4.3公斤水冲洗。这样获得的混合物在80-90℃下搅拌至少15分钟，再经加热滤器过滤至装置内，后者已先预热至外在温度70℃。滤器以8.6公斤水冲洗。装置的内容物以速率为每20分钟3-5℃冷却至20-25℃，装置利用冷水进一步冷却至10-15℃，再搅拌至少1小时使结晶完全。晶体用吸滤干燥器分离，所得的晶体浆料以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)洗涤。所得的晶体在气流下以25℃干燥2小时。产率13.4公斤的替托品溴化物一水合物(理论值的86％)。
B)制备晶状无水替托品溴化物无水形式是由以上所得的晶状替托品溴化物一水合物，通过在80-100℃，减压，优选在高真空下(在约1×10-3巴以下)以至少30分钟期小心地干燥而制得。和在真空下80-100℃的干燥步骤不同的，无水型式也可通过在经干燥的硅胶上，于室温下贮存至少24小时期而制备。
权利要求
1.一种无水晶状替托品溴化物(tiotropium bromide)。
2.根据权利要求1所述的无水晶状替托品溴化物，其特征在于，由X-射线结构分析测定，具有下列参数的单斜晶晶格单位a＝10.4336(2)，b＝11.3297(3)，c＝17.6332(4)，及α＝90°，β＝105.158(2)°及λ＝90°(晶格体积＝2011.89(8)3)。
3.一种制备权利要求1或2中任一项的晶状，无水替托品溴化物的方法，其特征在于，其在50℃以上，优选60-100℃，于减压下小心地干燥而制备。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，干燥进行经历15分钟至24小时期。
5.一种制备权利要求1或2中任一项的晶状无水替托品溴化物的方法，其特征在于，其制备是将晶状替托品溴化物一水合物贮存在适合的干燥剂上12至96小时时期。
6.一种权利要求3，4或5中任一项的方法制得的晶状无水替托品溴化物。
7.晶状替托品溴化物一水合物的用途，用于制备晶状无水替托品溴化物。
8.一种药物组合物，其特征在于，其中含有权利要求1，2或6项的晶状无水替托品溴化物。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，它是一种可吸入的粉剂。
10.根据权利要求1，2或6中任一项的晶状无水替托品溴化物的用途，它用于制备治疗其中施用抗胆碱能药物具有疗效的疾病的药物组合物。
11.根据权利要求10的用途，其特征在于，该疾病是气喘或COPD。
全文摘要
本发明是有关晶状无水(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羟基二－2－噻吩基乙酰基)氧]－9，9－二甲基－3－氧杂－9－氮鎓三环[3.3.1.0
文档编号A61P11/06GK1520294SQ02812303
公开日2004年8月11日 申请日期2002年6月8日 优先权日2001年6月22日
发明者彼得·西格, 乌尔里克·沃思曼, 克 沃思曼, 彼得 西格 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司