专利名称：普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及普鲁泊福的水溶性前药的以水为基质的制剂。
背景技术：
成功地将药物输送给患者对治疗疾病极其重要。然而，许多具有生物活性的临床药物却由于药物极低的水溶性使其应用受到限制。由于低水溶性，许多药物通常在共溶剂药用载体中配制，所述载体包括表面活性剂。已表明这类表面活性剂能在人体内引起严重的副作用，这就限制了这些药物的临床安全使用，因而也限制了若干疾病的治疗。
普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚或DIP)为低分子量的苯酚衍生物，它用作催眠剂或镇静剂，经静脉注射广泛地用于人或动物的麻醉或镇静的诱导和维持。其用作麻醉剂的有用特征包括经静脉给药、麻醉的快速开始和抵消、迅速的清除、和优于其它注射麻醉剂如巴比妥类的副作用性质。
在最近15年的麻醉治疗中，静脉注射的麻醉剂尤其是普鲁泊福用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。根据描述用普鲁泊福静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点如更易忍受的诱导，因为病人不必担心戴面罩、窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节普鲁泊福的IV剂量易于调节麻醉的深度；与吸入的麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐(Padfield N.L.Introduction，History and Development，inPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000)。
除了镇静剂和麻醉剂的效果外，普鲁泊福还有一系列的其它生物和医学应用。例如，据报道它曾用作为止吐药(McCollum JSC等Anesthesia 43(1988)239)、抗癫病药(Chilvers C.R.，Laurie P.S.，Anesthesia 45(1990)995)和止痒药(Borgeat等Anethesiology 76(1992)510)。在低于催眠剂量，即普鲁泊福达到的血浆浓度低于镇静和麻醉所要求的浓度的剂量时能典型地观察到止吐和止痒效果。另一方面，在较宽的血浆浓度范围内能观察到抗癫活性(Borgeat等Anethesiology 80(1994)642)。已进一步推测普鲁泊福由于它在生物体系内具有抗氧化性能因而可用于治疗炎症尤其是呼吸道部位的炎症，和治疗与神经退化或外伤有关的神经损伤(参见Hendler等申请的美国专利6,254,853)。
普鲁泊福典型地制成水包油乳剂用于临床。该制剂保存期有限且对细菌和真菌污染敏感(Bennett S.N.等N Eng.J Med 333(1995)147)。由于该制剂呈浓厚的白色，不能首先通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌的污染。
普鲁泊福不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解(Dolin S.J.Drugs and Pharmacology，inN.Padfield，Ed.Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford2000)。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其长时期接受输液的患者(Fulton B.and SorkinE.M.，Drugs 50(1995)636)。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它IV药物共用。该制剂的任何物理变化如脂滴大小的变化都能导致药物的药理学性质改变和引起副作用如肺栓塞。
据进一步的报道，普鲁泊福的麻醉诱导用途与呼吸暂停的高发病率相关，这似乎依赖于剂量、注射速率和术前用药(Reves J.G.Glass，P.S.A.，Lubarsky D.A.，Nonbarbiturate IntravenousAriesthetics.InR.D.Miller等Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000)。应用麻醉诱导剂量的普鲁泊福的呼吸后果包括潮汐体积(tidal volume)降低和呼吸暂停，在高达83％的患者中发生(Bryson等Drugs 50(1995)at 520)。还已知诱导剂量的普鲁泊福有显著的低血压效应，该效应是剂量和血浆浓度依赖的(Reves等见上)。低血压与快速浓注普鲁泊福后的血浆浓度峰有关，有时要求使用可控的输液泵或将诱导的快速浓注剂量分散成若干小的递增的剂量。而且，诱导的快速浓注剂量会引起短时的无知觉，这使得普鲁泊福只适于简单的治疗。由于上述原因，普鲁泊福用于麻醉的诱导和/或维持一般必须在患者受麻醉学专家监视的情况下应用，通常认为由非麻醉学专家对非固定的或日常的病情使用是不合适的。
除了它用于麻醉的诱导和维持外，普鲁泊福还曾成功地作为镇静剂辅用于清醒患者的局部或区域麻醉。其镇静性能已开拓性用于会使清醒患者感到不安的诊断方面如结肠镜检查或成像操作。普鲁泊福也曾作为镇静剂用于接受成像诊断或放射治疗的儿童。最近的发展是普鲁泊福用于患者控制的镇静。这项技术更为患者喜爱并且与麻醉专家实施的镇静一样有效。
与广泛应用的镇静剂咪达唑仑或其它类似的试剂相比，测量其镇静的质量和/或患者处于足够镇静水平的时间，普鲁泊福提供相似的或更好的镇静效果(参见Fulton B.and Sorkin E.M.Drugs 50(1995)636)。与普鲁泊福相联系的较快的恢复和相似的或较少的健忘症使得它成为有吸引的代替其它药物的镇静剂，尤其是对于只要求短时间镇静的患者。然而，因为目前的普鲁泊福制剂有引起高脂血症的可能性和易发展对其镇静效果的耐受、以及无法用于需要长时间镇静的患者，所以它没有得到很好的认可。因为上述原因，临床上需要安全的、能注射或输注的镇静剂或催眠剂的稳定水溶液制剂。
Stella等申请的美国专利6,204,257中描述了水溶性和稳定的普鲁泊福前药，它的发展使得可能针对迄今尚未满足的需要，并探究水溶性普鲁泊福前药在患者的镇静和麻醉的诱导和维持方面的药学优点。本发明的前药与普鲁泊福的区别在于普鲁泊福的1-羟基被膦酰氧甲基醚基团取代 普鲁泊福 前药(Z＝氢、碱金属离子或胺)不受限于理论的束缚，而认为该前药经内皮细胞表面的碱性磷酸酯酶水解释放普鲁泊福。
目前普鲁泊福被配制成水包油型的乳剂。例如，George等申请的美国专利6,177,477描述了包括水包油型乳剂的胃肠道外给药的普鲁泊福无菌药物组合物，在水包油乳剂中普鲁泊福溶解在与水不混溶的溶剂中并用含氨基丁三醇防腐剂的水乳化。若有外来的微生物污染，防腐剂存在的量足以在至少24小时内阻止任何微生物的显著生长。由于普鲁泊福被配制成乳剂，因此将其它药物加入到该制剂中会有困难和问题，因为该制剂的物理变化如油滴大小的增加可能导致肺栓塞或其它的并发症。
期望发展在室温下稳定的、以水为基质的普鲁泊福水溶性前药制剂，尤其是不需要有潜在毒性的共溶剂或使用表面活性剂的制剂。
发明概要本发明涉及普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的药物制剂。该药物制剂包括存在于水介质中的治疗有效量的式I化合物，和有效量的抗氧化剂， 其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。该药物制剂可还含其它成分如张力调节剂和/或缓冲剂。
按照本发明的另一实施方案，以水为基质的制剂包括有效量的式I化合物、抗氧化剂和任选的缓冲剂。制剂中式I化合物的量使张力，即摩尔渗透压浓度(osmolality)基本上与正常的生理体液相同。
本发明优选的制剂尤其为静脉注射剂。优选将制剂缓冲至合适的pH，使贮存期间前药的降解减至最少。该制剂制备时不用有害的共溶剂或表面活性剂，并能在室温下长期保持稳定。
本发明的详细说明本发明的药物制剂包括存在于水介质中的治疗有效量的式I表示的水溶性前药和有效量的抗氧化剂， 其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺。以水为基质的该制剂可还含其它的成分如张力调节剂和/或缓冲剂。
美国专利6,204,257 B1描述了合成式I的衍生物的方法，它公开的内容全文引入作为参考。式I化合物有代表性的例子是O-膦酰氧甲基普鲁泊福，其结构如下 制剂中前药的相对量可在较大的范围内变化，它依赖于多种因素包括但不限于前药的特性、母药治疗具体疾病的生物活性和计划的给药模式。制剂中前药的相对量最常用的范围为约0.5-约20％(w/v)，更常用的范围为约1-约10％。
任何药学上可接受的水介质，如纯度足够高的水均可用于本发明的制剂中。
抗氧化剂阻止或减少前药氧化降解为难溶于水的化合物。前药在血液中被水解或被酶作用转化为DIP。DIP经氧化过程依次转化为相关的物质醌和氢醌。三种化合物DIP、醌、氢醌均难溶于水。即使这些化合物浓度低，也会使溶液呈黄色，所以期望将以水为基质的制剂中难溶于水的化合物的形成和存在减到最少。随着时间的推移，溶液变得晦暗并最终形成颗粒。
抗氧化剂应至少以使水溶前药的氧化降解有某种程度减少的最低量存在。没有具体的最大浓度。水制剂中抗氧化剂的浓度最常用的范围为约0.1-约1％(w/v)。在制备期间，可向溶液充氮气以减少溶于制剂中的氧的含量，这也能防止氧化降解。
多种抗氧化剂可用于本发明的制剂中。可根据如制剂中具体的前药这样一类因素适当地选择具体使用的抗氧化剂。非限制性的抗氧化剂的例子包括一硫代甘油、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。EDTA是一种金属螯合剂，能防止酚被催化氧化。
因为优选的制剂用于胃肠道外给药，因此优选配制这样的溶液，其张力即摩尔渗透压浓度基本上与正常的生理体液相同，以防止因组合物和生理体液之间离子浓度有差异而引起的用药后膨胀或组合物的快速吸收。如必要，在制剂中可存在适量的张力调节剂，其量能由本领域专业技术人员利用常规的实验予以确定。使用时，张力调节剂的量最常用的范围为约0.1-约1％(w/v)。具体使用哪一种张力调节剂对本发明的应用并不关键。非限制性的合适的张力调节剂的例子包括氯化钠、甘油、硼酸、氯化钙、右旋糖和氯化钾。
制剂的pH优选能使制剂在室温下长期保持稳定。多数情况下合适的pH为约7-约10，且优选至少为约8.5。溶液可使用任何能有效维持pH在7-10之间的标准缓冲剂如碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐或甘氨酸。一种优选的缓冲剂为氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)，通常称为TRIS。对此应用而言所需缓冲剂的量最常用的范围为约10-约25mmol。
制剂中也可存在其它的成分。例如多剂量的小瓶可含防腐剂如苄醇。制剂也可含共溶剂如聚乙二醇(PEG200，PEG400)、丙二醇和/或乙醇，共溶剂的浓度可在较大的范围内变化，最常用的是O-约20％。
本发明的制剂可经任何合适的给药途径应用。例如静脉注射制剂可装入玻璃小瓶、预填充的注射器或安瓿内。该制剂可随标准的IV稀释溶液如D5W、生理盐水或乳酸林格溶液一起使用。
合适的剂量可根据这样一些因素如前药的特性和所治疗疾病的类型予以确定。例如，剂量的范围可为约0.1-约100mg/kg体重，或为约5-500mg/ml。为本领域专业技术人员显而易见的是，在确定剂量时要考虑许多改变药物作用的因素包括患者的年龄、性别、饮食和生理状况。
对于该普鲁泊福前药的给药，麻醉领域的麻醉学专家不需过多的试验就能确定本发明制剂给药的合适治疗方案。给药的剂量、模式和时间表没有特别严格的限制，将随具体的指征(indication)而变化。该制剂可胃肠道外给药。例如，按照一般麻醉的诱导阶段和一般麻醉的维持阶段的操作，给药剂量的范围可为0.5-10mg/kg。另外，该制剂可经胃肠道外输液给药。例如，按照一般麻醉的维持阶段、和MAC镇静的起始和维持阶段或ICU镇静的起始和维持阶段的操作，给药剂量的范围可为2μg/kg/min-800μg/kg/min。
实施例下面的实施例是用来举例说明本发明而不应认为是限制本发明的范围，这一点已在其它地方说明。
实施例1该实施例示例性说明2％的水溶的普鲁泊福前药O-膦酰氧甲基普鲁泊福的制备。以水为基质的制剂具有下面的表1所述的组成。
表1
将氯化钠(28g)加入71的水中，搅拌直至溶解。接着，加入TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)(20mmol)，边加边搅拌。然后向溶液中充氮气。加入一硫代甘油(35g)，边加边搅拌。加入O-膦酰氧甲基普鲁泊福(140g)，并搅拌溶液直至溶解。将溶液过滤并灌入小瓶中。
实施例2该实施例示例性说明4％的O-膦酰氧甲基普鲁泊福溶液的制备。以水为基质的制剂具有下面的表2所述的组成。
表2
将TRIS(20mmol)加入到71的水中，边加边搅拌。然后向溶液中充氮气。然后加入一硫代甘油(17.5g)，边加边搅拌。加入O-膦酰氧甲基普鲁泊福(280g)，并搅拌溶液直至溶解。将溶液过滤并灌入小瓶中。
实施例3该实施例示例性说明2％的O-膦酰氧甲基普鲁泊福溶液的制备，该制剂具有下面的表3所述的组成。
表3
将氯化钠(28g)加入71的水中，搅拌直至溶解。接着，加入碳酸盐缓冲剂(20mmol)，边加边搅拌。然后向溶液中充氮气。加入一硫代甘油(35g)，边加边搅拌。加入O-膦酰氧甲基普鲁泊福(140g)，并搅拌溶液直至溶解。将溶液过滤并灌入小瓶中。
实施例4该实施例示例性说明非缓冲的2％O-膦酰氧甲基普鲁泊福溶液的制备，该制剂具有下面的表4所述的组成。
表4
将氯化钠(28g)加入71的水中，搅拌直至溶解。然后向溶液中充氮气。接着加入一硫代甘油(35g)，边加边搅拌。加入O-膦酰氧甲基普鲁泊福(140g)，并搅拌溶液直至溶解。将溶液过滤并灌入小瓶中。
实施例5该实施例示例性说明用0.1％的亚硫酸钠作为抗氧化剂能制备2％O-膦酰氧甲基普鲁泊福溶液。该水基质制剂具有下面的表5所述的组成。
表5
将氯化钠(28g)加入71的水中，搅拌直至溶解。接着，加入TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)(20mmol)，边加边搅拌。然后向溶液中充氮气。加入亚硫酸钠(7g)，边加边搅拌。加入O-膦酰氧甲基普鲁泊福(140g)，并搅拌溶液直至溶解。将溶液过滤并灌入小瓶中。
对本发明具体的实施方案已进行了描述和举例说明，可以理解本发明并不限于此，因为本领域专业技术人员可对其进行变化。本申请可预料任何和所有基于本文公开和申请的发明之精神和范围的改变。
权利要求
1.一种药物制剂，包括存在于水介质中的(i)治疗有效量的下式表示的化合物 其中每个Z独立地选自氢、碱金属离子和胺；及(ii)有效量的抗氧化剂。
2.权利要求1所述的制剂，其中抗氧化剂选自一硫代甘油、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和EDTA。
3.权利要求2所述的制剂，其中抗氧化剂的浓度为约0.1-约1％(w/v)。
4.权利要求1所述的制剂进一步包括张力调节剂。
5.权利要求4所述的制剂，其中张力调节剂选自氯化钠、甘油、硼酸、氯化钙、右旋糖和氯化钾。
6.权利要求5所述的制剂，其中张力调节剂的浓度为约0.1-约1％(w/v)。
7.权利要求1所述制剂，进一步包括缓冲剂。
8.权利要求7所述的制剂，其中缓冲剂为2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇。
9.一种药物制剂，包括存在于水介质中的(i)治疗有效量的O-膦酰氧甲基普鲁泊福；(i)约0.1-约1％(w/v)的选自一硫代甘油、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和EDTA的抗氧化剂；和(iii)约0.1-约1％(w/v)的选自氯化钠、甘油、硼酸、氯化钙、右旋糖和氯化钾的张力调节剂。
全文摘要
本发明涉及普鲁泊福水溶性前药的以水为基质的制剂。该制剂包括存在于水介质中的有效量的普鲁泊福水溶性前药和有效量的抗氧化剂。在实施方案中该制剂还含有张力调节剂。该制剂尤其用作静脉注射剂。优选将该制剂缓冲至使贮存期间该前药的降解减至最少的合适pH。优点是，制备该制剂时不使用有害的共溶剂或表面活性剂且室温下长期保持稳定。
文档编号A61K47/18GK1607938SQ02825995
公开日2005年4月20日 申请日期2002年12月26日 优先权日2001年12月28日
发明者T·L·罗杰斯, J·A·威廉森, C·A·罗兹 申请人:吉尔福德药物有限公司