专利名称：甲福明控释片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲福明的控释片剂，及其制备方法。
背景技术：
受控药物释放应用包括在一次或持续的基础上持续/延长的释放，以及定向释放。可以使用控释制剂来降低在患者中产生相同治疗效果所需的药物量。便于可多可少的有效量也可以提高患者的配合性。
甲福明是用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的抗高血糖口服药物。甲福明是二甲双胍，具有以下通式 优选的药物是其医药上可接受的盐，其通式如下 式中，A是其无毒盐的阴离子。估计，60％患有2型糖尿病的患者接受口服药物治疗，目前为了控制这种病症，要求他们每天服用多次多片的剂量。通过使控释制剂更容易遵照其每日治疗方法，该控释制剂将有助于这些患者更好地控制其血糖。
甲福明是一种高剂量的药物，且其压缩性差。因此，在制成片剂过程中脱盖(capping)的倾向尤其高。在压片中遇到的问题是，这种压缩性差的活性物质，尤其是临床规定以高剂量的那些已使许多工人使用不同的方法制备控释制剂。
例如，Lipha(Technical Information Glucophage1991年8月，“Bundesverband der pharmazeutischen Industrie e.v.”Publ.Note Liste1993，Cantor编著，Aul endorf 1993)揭示了在制备甲福明缓释片剂中为提高压缩性而使用形成骨架的辅剂，如作为阻滞剂的聚乙酸乙烯酯。使用这种形成骨架的辅剂的缺点就是它们必须和有机溶剂一起加工。这些有机溶剂相比水而言不仅昂贵，而且难以完全除去，因此，在这种制剂中会残留溶剂。
美国专利NO.6,117,451提供一种直接压片的，自由流动颗粒状盐酸甲福明制剂，它呈可压片的粉末，能直接压缩成具有合适硬度的片剂。这种制剂使用具体粒度和密度范围的赋形剂来提高其流动和压缩性特性。使用这些赋形剂不仅增加成本，而且使得工艺变得麻烦。
PCT专利申请WO 99/47128说明了制备双相性控释甲福明片剂的方法。这种颗粒提供所需的缓释果，并解决了脱盖的问题，但是由于在压制过程中不同的粒度和密度，导致颗粒/粒子相互分开。难以实现含量的均匀性。而且，大量的加工步骤和更多的加工时间将导致高制造成本。
美国专利申请No.5,955,106公开了一种包含甲福明的药物组合物及其制备方法，其中，所述组合物的残留含水量约为0.5-3重量％，这被认为是避免片剂脱盖的关键。
概述此处，发明人已经解决了与目前技术有关的具体缺点和问题，并提供一种工业模模的控释甲福明的简单、有成本效益的且高效的释放系统。通过使用非离子和阴离子亲水聚合物混合物可以实现这些目的，其中，所述亲水聚合物的总浓度至少约为所述组合物的16重量％。
一方面，公开了一种甲福明控释片剂，它包含亲水聚合物和任选的其它赋形剂，所述亲水聚合物由比例约为1∶1到1∶5的阴离子和非离子聚合物组成，其中所述组合物中至少约16重量％是所述亲水聚合物。某些实施方式的含水量小于6.0％，例如，约为3.2-6.0％。
另一方面，公开了一种制备方法，所述方法包括干混甲福明和亲水聚合物(由比例约为1∶1到1∶5的阴离子和非离子聚合物组成)及任选的其它赋形剂，将所述掺合物粒化，干燥并将颗粒上浆，而且将其压成片剂；其中，所述组合物中至少约16重量％是所述亲水聚合物。
除非另有说明，本文所用所有技术和科学术语均具有和本发明所述领域普通技术人员共知的相同的普通含义。虽然在本发明的实施或测试中可以使用类似或等价于本文所述的方法和材料，但是合适的方法和材料如下文所述。本文提及的所有公开文献、专利申请、专利及其它参考均全文参考引用于此。在相矛盾时，参照本说明书，包括其中的定义。此外，所述材料、方法和实施例仅是说明性，不是用于限定范围的。
通过以下详述及权利要求书，本发明的其它特征和优点是显而易见。
详述本发明中，阴离子和非离子亲水聚合物分别选自不同分子量的羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素。
非离子亲水聚合物可包括羟丙基甲基纤维素，其平均分子量约为180000-250,000，较好是约215,000，其中甲氧基取代度约为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％。
阴离子亲水聚合物可包括羧甲基纤维素钠，例如，粘度约为400-800厘泊的。
甲福明可溶于水，因此，药物由基质系统释放可以通过扩散来进行。因此在基质系统中，控释的甲福明可以包括高粘度的聚合物。羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合可以产生流变协同作用，由此所得粘度高于其算术平均值。虽然所述释放机理并不受任何具体机理假设的限制，但是认为在羧甲基纤维素钠的羧基和羟丙基甲基纤维素的羟基之间发生了强氢键诱导交联。
可以混合使用作为亲水聚合物的羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合及其甲福明来提供具有优良压缩性的混合物，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量约为180000-250000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％；所述羧甲基纤维素钠的粘度约为400-800厘泊。由这种混合物制得的片剂硬，具有合适的低脆性值。此外，由此制得的片剂在水溶液中具有延长释放的功效，例如，在pH约为6.8的缓冲溶液中延长释放多达12小时。
除了这种聚合物以外，本制剂可以包含其它赋形剂，起例如稀释剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、着色剂或芳香剂的一种或多种作用。稀释剂不仅可以提高所述掺合物的流动和压缩性特性，还有助于解决脱盖的问题。但是由于甲福明是一种高剂量药物，在某些情况下加入稀释剂是合乎需要的，但这并不是必需的。若需要的话，可以使用如乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖和甘露醇等物质作为稀释剂。在有些特殊实施方式中，优选微晶纤维素。
可以使用粘结剂为所述掺合物提供内聚性，也可以提高流动性和硬度。以上所述聚合物其本身可以提供这种性质。但是，如各种淀粉、糖、树胶、低分子量羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的材料也可以用作粘结剂。
可以使用润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸、延胡索酸硬脂酯钠和苯甲酸钠。
也可以加入助流剂，例如，胶体二氧化硅(气溶胶)或滑石。
工艺步骤具体实施方式
包括如下步骤(a)干混甲福明和亲水聚合物(例如，包括其平均分子量约为180,000-250,000，例如约为215000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％的羟丙基甲基纤维素)，及聚合物(例如，粘度约为400-800厘泊的羧甲基纤维素钠)，以及任选的其它赋形剂，前一亲水聚合物和后一聚合物的比例约为1∶1到1∶5，其中，所述组合物中至少约16重量％是亲水聚合物；(b)将步骤(a)的掺合物粒化；(c)干燥并将所述颗粒上浆；(d)压缩所述颗粒。
所述片剂可以任选地使用标准涂布方法进行涂布。例如，它可以涂有迅速溶解的水溶性聚合物或医用赋形剂薄层。当需要用聚合物涂层时，优选的材料是低分子量、粘度低的聚合物。水溶性医用赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇等。在本发明优选的实施方式中，用作涂料的水溶性赋形剂是乳糖。所述片剂可以涂覆上约1-4％，较好是1-2％的重量。所述涂层也有助于掩蔽与药物有关的苦味。
甲福明的干混物可以用亲水聚合物(羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)以及任选的其它赋形剂制备。所述粉末掺合物通过合适细度的筛子进行筛分，除去或打碎团块。这种筛分也提供额外的混合。对于大量的粉末而言，可以使用双壳拌合机、双锥体掺合机、行星式混合器等。
所述掺合物可以用水或粘结剂的水性分散体进行湿法造粒。为了进行造粒，在混合时可以往所述掺合物中加入水或粘结剂的水性分散体。所述粉末物质通常用水或者粘结剂溶液调湿，直到所述物质具有合适的稠度。使所述湿物质通过8或10目的筛子，但是当量大时，可以使用适于湿法筛分的粉碎研磨机。
湿颗粒可以在盘架式或流化床干燥器中干燥。在干燥步骤中，残留量的水分可以保留在颗粒中，使各种颗粒成分如聚合物保持水合状态。而且，残留水分含量有利于降低所述粒子上的静电荷。包含湿敏性活性成分的产品的稳定性和产品的含水量有关。所述颗粒的残留含水量可以低于约6.0％。在一些实施方式中，颗粒的残留含水量约为3.5-6.0重量％。
在干燥后，例如通过使颗粒经过筛目小的筛子，可以降低所述颗粒的粒度。在上浆之后，所述颗粒可以进行润滑，并压制成片剂。
以下实施例进一步描述本发明，这用于说明通用的合成步骤和一些优选制剂的具体制备方法。所述实施例决不限制权利要求书中所述的发明范围。
实施例本实施例中，使用浓度至少约为所述组合物16重量％的亲水聚合物通过本文所述的方法制备甲福明片剂所述亲水聚合物由10-20％羟丙基甲基纤维素和约3-10％羧甲基纤维素钠组成，前者的平均分子量约为180000-250000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％；后者的粘度约为400-800厘泊。实施例1-6的片剂组成列于表1。这一具体实施例中所用羧甲基纤维素钠的粘度约为400-800厘泊。本实施例所用羟丙基甲基纤维素的平均分子量约为180000-250000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％。
表1
所述片剂通过以下方法制得1.将甲福明和羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和稀释剂混合；2.用足量的粘结剂水溶液进行粒化；3.使所述湿物质经过#10 BSS，并在约60℃的流化床干燥器中干燥；4.使所述干物质经过#22 BSS，进行润滑，并压成胶囊状片剂。
表2提供了由实施例(1-6)所述组合物和方法制备的甲福明控释片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液(900ml)中，USP 2为50rpm的体外释放情况。所述片剂的溶解方法是由USP2和用作下次物(sinker)的10目篮子容器组成。所述片剂置于该下沉物中，防止漂浮或粘在底部。桨高调节至距离所述容器底部4.5cm处，防止阻挡桨旋转。使用900ml的介质(磷酸盐缓冲液，pH6.8)，桨旋转保持50rpm。
通过本领域普通技术人员已知的技术，定量测定溶液中存在的药物，例如，通过HPLC或者反向HPLC来测量药物释放百分数。
表2在磷酸盐缓冲液pH6.8(900ml)，USP2为50rpm的条件下实施例1-6制得的甲福明控释片剂的释放情况
其它实施方式应理解，虽然已经结合详述说明了本发明，但是以上说明仅用于示例说明，而不是用于限制本发明的范围，该范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种控释甲福明片剂，所述片剂包含甲福明；包含比例约为1∶1到1∶5的阴离子和非离子聚合物的亲水聚合物；其中，所述组合物中至少约16重量％是亲水聚合物。
2.权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述阴离子聚合物是羧甲基纤维素钠。
3.权利要求2所述的片剂，其特征在于，羧甲基纤维素钠的粘度约为400-800厘泊。
4.权利要求2所述的片剂，其特征在于，羧甲基纤维素钠的浓度约为所述组合物的3-10重量％。
5.权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述非离子聚合物是羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求5所述的片剂，其特征在于，非离子聚合物是平均分子量约为180000-250000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％的羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求6所述的片剂，其特征在于，羟丙基甲基纤维素的平均分子量约为215000。
8.权利要求5所述的片剂，其特征在于，羟丙基甲基纤维素的浓度约为所述组合物的10-20重量％。
9.权利要求1所述的片剂，所述片剂还包含选自稀释剂、粘结剂、润滑剂和助流剂的赋形剂。
10.一种甲福明控释片剂的制备方法，所述方法包括如下步骤(a)干混甲福明和亲水聚合物，所述亲水聚合物包含比例约为1∶1到1∶5的阴离子和非离子聚合物，所述组合物中至少约16重量％是亲水聚合物；(b)将掺合物粒化；(c)干燥并将所述颗粒上浆；(d)压缩颗粒，制成片剂。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于，阴离子聚合物是羧甲基纤维素钠。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，羧甲基纤维素钠的粘度约为400-800厘泊。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于，羧甲基纤维素钠的浓度约为所述组合物的3-10重量％。
14.权利要求10所述的方法，其特征在于，所述非离子聚合物是羟丙基甲基纤维素。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于，非离子聚合物是平均分子量约为180000-250000，甲氧基取代度为19-24％，羟丙基摩尔取代度约为7-12％的羟丙基甲基纤维素。
16.权利要求15所述的方法，其特征在于，羟丙基甲基纤维素的平均分子量约为215000。
17.权利要求14所述的方法，其特征在于，羟丙基甲基纤维素的浓度约为所述组合物的10-20重量％。
18.权利要求10所述的方法，其特征在于，所述片剂还包含选自稀释剂、粘结剂、润滑剂和助流剂的赋形剂。
19.权利要求10所述的方法，其特征在于，所述粒化用粘结剂的水性或非水性溶剂或分散体进行。
20.权利要求19所述的方法，其特征在于，所述非水性溶剂是异丙醇。
21.权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤c)颗粒干燥至残留含水量约为3.5-6.0重量％。
22.权利要求10所述的方法，其特征在于，所得片剂延长释放多达约12小时。
全文摘要
控释的甲福明以及使用非离子和阴离子亲水聚合物混合物制备控释的甲福明的方法，其中，所述亲水聚合物总浓度至少约为组合物的16重量％。
文档编号A61K31/155GK1700910SQ02826426
公开日2005年11月23日 申请日期2002年11月6日 优先权日2001年11月6日
发明者M·查拉, R·S·拉古凡石, A·兰帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司