包含酪蛋白磷酸肽复合物和氟化物的稳定的口腔用组合物的制作方法

专利名称：包含酪蛋白磷酸肽复合物和氟化物的稳定的口腔用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含非晶形磷酸钙和磷酸肽的复合物、氟离子来源以及钙螯合剂的口腔护理组合物，其中所述组合物具有增强的氟化物稳定性。
背景技术：
在口腔中，在从牙齿釉质中溶出的羟磷灰石与在牙齿上或牙齿中由天然存在于唾液中形成的羟磷灰石之间存在天然平衡。当该平衡处于羟磷灰石溶解的状态时，就出现称为脱矿质的生龋齿情况病症。如果该平衡处于在脱矿质的釉质中形成羟磷灰石的状态，这称为补充矿质。通过补充矿质，以前存在的牙齿龋化和龋齿可得到减轻或者可通过自然手段消除。
长期以来已知的是，即使在低浓度下，能提供氟的化合物也是安全有效的促进补充矿质过程的手段。此外，现有技术，具体来说1998年9月17日公布的WO 98/40406，The University of Melbourne and TheVictorian Dairy Industry Authority，Reynolds提出，含有簇序列基元Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-的磷酸肽(酪蛋白衍生的)(本文中称为“PP”)可将非晶形磷酸钙(本文中称为“ACP”)稳定在其自身形式中。他们提出，由磷酸肽稳定的非晶形相是优良的递送载体，其以缓释非晶形式将Ca、F和磷酸盐一起集中在牙齿表面上，产生良好的抗龋齿功效。
尽管上述熟知的现有技术和方法可治疗龋齿，但现有技术尚不能完全解释或解决由于将PP-ACP与其它成分结合使用构成如洁齿剂或漱口水等口腔护理组合物所带来的问题。具体地讲，对于将PP-ACP添加到其它组分如氟化物时可能会出现特定不相容性，可导致口腔护理制剂内的氟离子含量减少。本发明能通过加入一定量的钙螯合剂将氟离子与PP-ACP组成物的不稳定性减至最低。
发明概述本发明涉及口腔护理组合物，包括治疗用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或洁齿剂、牙胶、牙粉、非研磨性凝胶和口喷剂，其中包含(a)安全有效量的磷酸肽-非晶形磷酸钙复合物(本文中称为“PP-ACP”)；(b)安全有效量的氟离子来源；(c)安全有效量的钙螯合剂；在另一个实施方案中，钙螯合剂选自酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐、焦磷酸盐离子来源、聚磷酸盐、二膦酸盐，以及它们的混合物；(d)可药用局部、口腔用载体；其中氟离子的含量得以保持。
本发明还涉及通过在组合物内添加安全有效量的钙螯合剂来保持口腔护理组合物内氟化物含量的方法，所述组合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟离子来源，和可药用局部、口腔用载体。
除非另外指明，本文中所有含量均以组合物的重量计。
发明详述本发明涉及口腔护理组合物，包括治疗用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或洁齿剂、牙胶、牙粉、非研磨性凝胶和口喷剂，其中包含(a)安全有效量的PP-ACP，在另一个实施方案中，PP-ACP的含量为约0.01％至约25％，在另一个实施方案中，PP-ACP的含量为约0.1％至约10％；在另一个实施方案中，PP-ACP的含量为约0.2％至约2％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的；(b)安全有效量的氟离子来源，在另一个实施方案中，氟离子来源的含量为约50ppm至约3500ppm，在另一个实施方案中，氟离子来源的含量为约200ppm至约3000ppm；在另一个实施方案中，氟离子来源的含量为约500ppm至约2,800ppm；在另一个实施方案中，氟离子来源的含量为约850ppm至约1,100ppm；
(c)安全有效量的钙螯合剂；在另一个实施方案中，钙螯合剂的含量为约0.001％至约20％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的；在另一个实施方案中，钙螯合剂选自酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐、焦磷酸盐离子源、聚磷酸盐、二膦酸盐，以及它们的混合物；在另一个实施方案中，钙螯合剂为焦磷酸盐离子源；(d)可药用局部、口腔用载体；其中氟离子含量得以保持。
本发明还涉及通过在组合物内添加安全有效量的钙螯合剂来保持口腔护理组合物内氟化物含量的方法，所述组合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟离子来源以及可药用局部、口腔用载体。
本文所用术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围内，活性成分的量足够高以显著(明确地)改变欲治疗的病症或递送期望的抗龋齿效果，但又足够低以避免严重副作用(以合理的效/险比)。所述组分的安全有效量取决于具体的待治疗的病症(例如施加抗龋齿活性或补充矿质作用)、待治疗病人的年龄和生理情况、病症的严重性、治疗周期、协同治疗的类型、使用的具体形式和施加组分的具体赋形剂。
除非另外指明，本文所用术语“牙膏”是指膏状、粉状和凝胶状牙用制剂。
本文所用术语“口腔护理组合物”或“口腔组合物”是指这样一种产品，该产品不旨在通过吞咽达到治疗试剂的系统给药，而是在口腔中保留足够的时间，以基本上与所有的牙齿表面和/或口腔粘膜组织接触，达到口腔活性。
本文所用术语“保持氟化物含量”是指口腔护理组合物中的含量不随着时间显著下降。首先，可溶性氟化物的含量是用新制产品的样本测定的。新制产品的样本是在制备后14天内制备和分析的产品样本。然后测定老化产品的氟化物含量，老化产品定义为在其有效期限结束时的产品，其中有效期限可以是任何时间期限，例如1个月、2个月等，最长达约1至2年。可让样本在标准、周围、典型条件下老化，或者在高温(40C)下加速老化。在测定老化样本和新制样本时，所用的方法、pH和稀释条件必须一致。该方法通常包括制备用以校准氟化物电极的标准溶液，制备氟化物电极和制作校准曲线，制备通常含有缓冲剂的产品样本，和计算产品的氟化物浓度。氟化物的含量可通过用于测定氟化物的任何已知测试方法测定，包括在21 CFR Ch.1(4-1-01版)Pt.355抗龋齿药品的OTC应用中描述的方法，和由American Dental Association在ADA AcceptanceProgram Guidelines for Fluorid-Containing Dentifrices，关于氟化物可用性和稳定性，1998年5月中建立的方法，这两篇文件均引入本文以供参考。
对于本发明的组合物，在贮藏(老化)产品中的氟化物含量比新制产品中的氟化物含量低不超过约20％；在另一个实施方案中，老化产品的氟化物含量比新制产品的氟化物含量低不超过约15％，而在另一个实施方案中，老化产品的氟化物含量比新制产品的氟化物含量低不超过10％，在另一个实施方案中，老化产品的氟化物含量比新制产品的氟化物含量低不超过5％。在另一个实施方案中，老化产品的氟化物含量仅比新制产品的氟化物含量低约1％至约20％；在另一个实施方案中，老化产品的氟化物含量仅比新制产品的氟化物含量低约2.5％至约15％，或约5％至约10％。
PP-ACPPP-ACP是一种稳定的磷酸钙复合物，包含非晶形磷酸钙(ACP)或其衍生物，由磷酸肽保持其稳定性，其中所述磷酸肽包含序列Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-(本文称之为“Ser(P)簇序列基序”)。非晶形磷酸钙(ACP)优选的结构式为[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]，其中x≥1。Ser(P)簇序列基序能够在ACP中稳定其自身形式，如1998年9月17日公布的WO98/40406，The University of Melbourne，the Victorian DairyIndustry Authority，Reynolds中所述，该文献全文引入本文以供参考。
本发明的磷酸肽优选呈基本上纯的形式。磷酸肽可通过化学合成或基因工程方法合成获得，或者可从天然材料中提取。例如，磷酸肽(PP)可得自任何来源；其可通过如下方法获得将蛋白水解或消化(化学或蛋白酶解加工)，或将酪蛋白或其它富含磷酸的蛋白例如phosphitin进行胰蛋白酶消化，或化学或重组合成，条件是其包含核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-。优选用胰蛋白酶、胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、嗜热菌蛋白酶或链霉蛋白酶，优选胰蛋白酶将酪蛋白消化。目前更经济的方法是从酪蛋白，特别是α-酪蛋白或β-酪蛋白中提取磷酸肽。此外，在谷类植物、坚果和蔬菜，特别是在糠皮或鞘(大米、小麦、燕麦、大麦或黑麦糠)中的磷蛋白可用于生产上述肽。大豆和肉类中含有可用于获得上述肽的磷蛋白。转让给Sang Kee Han的于1998年11月10日公布的Han等人的US 5,834,427中也公开了制备磷酸肽和酪蛋白磷酸肽的方法。该专利全文引入本文以供参考。
1991年5月14日公布的美国专利5,015,628，The University ofMelbourne；Victorian Dairy Industry Authority，Reynolds中公开了可特别用于本发明的磷酸肽。该专利全文引入本文以供参考。在该核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-旁侧的序列可以是任何序列。然而，在美国专利5,015,628中公开的旁侧序列例如αs1(59-79)[1]、β(1-25)[2]，αs2(46-70)[3]和αs2(1-21)[4]是优选的。特别是，优选的磷酸肽包括在美国专利5,015,628中公开的如下Bos αs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bos β-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bos αs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bos αs2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4][1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79.αs1(59-79)(T1)[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25.β(1-25)(T2)[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70.αs2(46-70)(T4) Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21。αs2(1-21)(T3)可任选通过缺失、添加或保守取代一个或多个残基来修饰旁侧序列。旁侧区域的氨基酸组成和序列不重要，只要肽的构象以及与钙离子相互作用的所有磷酰基和羧基保持为这样，即优选的旁侧区域似乎有助于Ser(P)簇序列基元的结构作用即可。在一个实施方案中，PP具有小于约120个氨基酸残基，在另一个实施方案中，PP具有小于约100个氨基酸残基。
WO 98/40406公开了被酪蛋白磷酸肽稳定的非晶形式的磷酸钙Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O，其中x≥1，所述磷酸钙是溶解性非常好的碱性形式的非晶形磷酸钙和优良形式的磷酸钙，能防止龋齿和提高钙的生物利用度。此外，WO 98/40406还提出，PP-ACP必须通过在磷酸肽存在下小心地滴定钙离子(例如CaCl2)和磷酸根离子(例如NaHPO4)，同时将pH保持在7以上(优选9.0)来形成。在ACP形成时，磷酸肽与新生核结合，并将ACP作为磷酸肽-ACP复合物稳定。如果没有磷酸肽，ACP将从溶液中沉淀出来，并在数分钟内转化成最稳定的磷酸钙相、羟磷灰石(HA)结晶。由于不溶解，HA具有有限的抗龋齿活性，并以不良的生物利用形式提供钙。虽然磷酸钙的酸性相CaHPO4的溶解性强于羟磷灰石，但是与磷酸肽不充分地结合，不充分地局部集中在牙齿表面上，从而也具有有限的抗龋齿活性。上述磷酸肽，特别是Ser(P)簇序列基元独特地将非晶形磷酸钙稳定，从而提供了产生稳定的非晶形磷酸钙复合物的可靠且有效的方法。
所形成的复合物优选具有式[(PP)(CP)8]n，其中n等于或大于1，例如为6。所形成的复合物可以是胶态复合物。
磷酸肽与ACP簇结合以产生亚稳定的溶液，在该溶液中，ACP的生长被阻止而不能达到开始成核作用和沉淀的尺寸。这样钙和其它离子例如氟离子可局部集中在例如牙齿表面上，以防止脱矿质和防止形成龋齿。
在优选的实施方案中，复合物是能产生良好抗龋齿功效的缓释非晶形式的PP-ACP。本发明口腔用制剂可包含占组合物重量约0.05至约50％，优选约1.0％至约15％的CPA-ACP。含有上述物质的本发明口腔用组合物可以制成各种口腔护理组合物，包括治疗用洗液，尤其是漱口水，以及牙膏或洁齿剂、牙胶、牙粉、非研磨性凝胶和口喷剂，并且以这些组合物的形式使用。
如上述′406中所公开的那样，制备稳定的磷酸钙复合物的方法包括下列步骤(i)获得pH为约9.0的磷酸肽溶液；(ii)将(i)与包含钙和无机磷酸根的pH为约9.0的溶液混合；(iii)将步骤(ii)所得混合物过滤，和(iv)干燥以获得所述复合物。
如′406中所具体公开的那样，PP-ACP可通过如下方法制备制备pH为8.0的10％ w/v酪蛋白(Murray Goulburn，Victoria，Australia)或酪蛋白酸盐溶液，然后用胰蛋白酶以0.2％w/w酪蛋白的量在50℃于控制在8.0±0.1的pH下消化2小时，其中pH是通过加入NaOH来控制的。消化后，通过加入HCl将该溶液调节至pH4.6，然后通过离心或微量过滤除去沉淀。还可以不用酸化，通过在pH8.0微过滤来让该溶液变澄清。然后用NaOH将上清液或微滤液调节至pH9.0，之后在恒定搅拌下缓慢地加入(≤1％ vol/分钟)CaCl2(1.6M)和pH为9.0的Na2HPO4(1M)，期间通过加入NaOH将pH恒定地保持在9.0±0.1。CaCl2和磷酸钠分别加至终浓度为100mM和60mM。加入钙和磷酸盐溶液后，将该溶液经由0.1或0.2μm微量滤器(陶瓷或有机)微量过滤，以把该溶液浓缩5倍。然后用1至5体积的酪蛋白PP和40％ACP以及残余水将保留物渗滤。如′406中所述，通过反相HPLC、序列分析和质谱进行的PP-ACP复合物的CPP分析表明，能够稳定非晶形磷酸钙并且在微量过滤和渗滤期间保留下来的唯一的肽是Bos αs1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1，]Bos β-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bos αs2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bos αs2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4]以及这些肽的截短和热改性的形式。
含有Ser(P)簇序列基元的酪蛋白磷酸肽具有将溶液中磷酸钙稳定的显著活性。具有不同pH、钙和磷酸根浓度，但是具有恒定离子强度的含有0.1％w/v αs1(59-79)[1]的溶液可用于确定肽与磷酸钙的相互作用。如′406中所述，已发现每分子的该肽最多能结合24个钙和16个磷酸根。
参考文献′406提出，[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]是被αS1(59-79)稳定的ACP相。该肽(PP)与形成的ACP簇结合，产生亚稳定的溶液，该溶液阻止ACP生长至成核作用和沉淀所需的决定性尺寸。例如，如′406中所述，αS1(59-79)与ACP结合形成具有单位式[αS1(59-79)(ACP)8]n的胶态复合物，其中n等于或大于1。有可能主要形式是n＝6，因为在ACP存在下与戊二醛交联的αS1(59-79)在聚丙烯酰胺凝胶电泳上是作为六聚物跑动。
PP-ACP在本发明组合物中的浓度取决于用于将其施用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿上的组合物类型(例如牙膏、漱口水等)，取决于组合物与组织和牙齿接触效率的可能差异，以及通常使用的组合物量。浓度还可取决于被治疗的疾病或症状的程度。
在一个实施方案中，欲施用于口腔中的漱口水或口喷剂的PP-ACP浓度为约0.01％至约20％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.04％至约4％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.075％至约3％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.5％至约2.5％，所述百分比是按组合物的重量为100％计的。
对于洁齿剂(包括牙膏和牙胶)和非研磨性凝胶，PP-ACP的浓度为约0.01％至约20％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.1％至约10％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.75％至约5％，在另一个实施方案中，其浓度为约0.2％至约2.5％，所述百分比是按组合物的重量为100％计的。
氟离子来源本发明还包括具有游离氟离子的氟离子来源。在一个实施方案中，游离氟离子可通过氟化钠、氟化亚锡、氟化铟和单氟磷酸钠提供。在一个实施方案中，氟化钠是游离氟离子。公布于1960年7月26日的Norris等人的美国专利2,946,725，和公布于1972年7月18日的Widder等人的美国专利3,678,154公开了此类盐及其它盐。这些专利均全文引入本文以供参考。
本发明组合物可含有约50ppm至约3500ppm的游离氟离子，在另一个实施方案中，含有约200ppm至约3000ppm的游离氟离子，在另一个实施方案中，含有约500ppm至约2,800ppm的游离氟离子，在另一个实施方案中，含有约850ppm至约1,100ppm的游离氟离子。
钙螯合剂本发明的组合物和制备方法包含安全有效量的钙螯合剂；在另一个实施方案中，钙螯合剂含量为约0.001％至约20％，在另一个实施方案中为小于约5％，在另一个实施方案中为约0.1％至约5％，在另一个实施方案中为约0.5％至约3％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
适用于本发明的钙螯合剂选自酒石酸及其可药用盐；柠檬酸及其盐如碱金属柠檬酸盐；焦磷酸盐离子源；聚磷酸盐(如三聚磷酸盐和六偏磷酸盐)；二膦酸盐(如EHDP和AHP)；以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，钙螯合剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、酒石酸二钠、酒石酸二钾、焦磷酸盐离子源、酒石酸钠钾、酒石酸氢二钠、酒石酸氢钾、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾，以及它们的混合物。
焦磷酸盐/聚磷酸盐尽管聚磷酸盐内可能存在一些环状衍生物，但它通常由两个或多个磷酸盐分子包括焦磷酸盐和三聚磷酸盐主要以直链构型排列。聚磷酸盐比四聚磷酸盐大，通常以非晶形玻璃质材料形式存在。本发明内包含的为线性“玻璃质”聚磷酸盐，其结构式为XO(XPO3)nX其中X为钠、钾或氢，n平均为约6至约125。例如，由FMC Corporation生产的聚磷酸盐的商业品牌为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)。在其中一个实施方案中，本发明组合物中的钙螯合剂为Hexaphos和Glass H。聚磷酸盐可单独或组合使用。
焦磷酸盐离子源通常来自焦磷酸盐。本发明组合物中使用的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的未水合和水合形式是优选物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一种存在基本上溶解、基本上不溶解，或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的含量可为约0.1％至约20％，在另一个实施方案中为约1％至约10％，在另一个实施方案中为约1.5％至约5％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。根据组合物pH值的不同，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。
包括基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物指包含低于约20％，优选小于约10％的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中优选焦磷酸四钠。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。制备这些组合物时使用的焦磷酸盐量为任意能有效控制牙结石的量，通常为约1％至约15％，在另一个实施方案中，为约1.5％至约10％，在另一个实施方案中，为约1.5％至约5％，其中所述百分比是按组合物重量为100％计的。
组合物还可包括溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。
在Kirk & Othermer的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中，更加详细地描述了磷酸盐源和焦磷酸盐，该文全文包括Kirk & Othermer引用的所有文献均引入本文以供参考。
最终组合物的pH值通常为约5至约12，在另一个实施方案中，pH值为约6至约10，在另一个实施方案中，pH值为约6.5至约9。pH值通过用于测定洁齿剂或漱口水制剂的pH值的已知方法，使用具有已知pH值标准的pH电极测定。
局部、口腔用载体本发明使用的“可药用局部口腔用载体”或“局部口腔用载体”是指适于局部口腔给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。本发明使用的“相容”是指，依据本发明的组合物和方法，组合物的组分能被混合而不会实质性降低组合物的稳定性，和/或以降低治疗或防治口腔护理病症例如龋齿的功效的方式相互作用。
本发明载体可包括牙膏(包括用以龈下施用的凝胶)、漱口水、口喷剂的常用组分，下文对其有更充分描述。
待使用的载体的选择基本上是按照组合物引入口腔的方法来确定。如果使用牙膏(包括牙胶等)，“牙膏载体”选自例如，Benedict的美国专利3,988,433公开的那些(例如磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、调味剂和甜味剂等)，该专利的公开内容引入本文以供参考。如果使用漱口水，选择“漱口水载体”，如Benedict的美国专利3,988,433所公开的那些(例如水、调味剂和甜味剂)。类似地，如果使用口喷剂，选择“口喷剂载体”。如果使用了小袋，那么就选择“小袋载体”(例如，小袋、调味剂和甜味剂)。如果使用了龈下凝胶(用于把活性活性物质递送到牙周袋或其周围)，那么就可以选择“龈下凝胶载体”，这公开于例如分别于1993年3月30日公布的5,198,220，Damani，P&G，1993年9月7日公布的5,242,910，Damani，P&G，这些专利都引入本文以供参考。适于制备本发明组合物的载体在本领域是为人们所熟知的。它们的选择取决于口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。
本发明的优选组合物为洁齿剂如牙膏、牙胶和牙粉形式。这些牙膏和牙凝胶的组分通常包括一种或多种牙齿研磨剂(约10％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、染色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)。这样的牙膏或牙胶还可以包括一种或多种另外的抗龋齿剂(约0.05％至约10％另外的抗龋齿剂)，和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉包含基本上所有非液体的组分。
本发明的其它优选组合物是非研磨性凝胶，包括龈下凝胶，其典型地包括增稠剂(约0.1％至约20％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、调味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)、水(约2％至约45％)，并可以包括另外的抗龋齿剂(约0.05％至约10％另外的抗龋齿剂)，和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。
本发明的其它优选组分为包括口腔喷剂的漱口水。这些漱口剂和口喷剂的组分典型地包括一种或多种的水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)。这样的漱口水还可以包括一种或多种另外的抗龋齿剂(约0.05％至约另外的抗龋齿剂)，和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。
本发明的其它优选组合物为牙科用溶液。此类牙科用溶液通常包括一种或多种水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)。
本发明组合物中可包括的载体的类型以及具体非限制性实施例为研磨剂在本发明组合物的局部口腔载体中可使用的牙齿研磨剂包括许多不同的物质。所选的材料必须与相关的组合物相容，且不会过分磨损牙质。合适的研磨剂包括，例如含有凝胶和沉淀剂的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、磷酸二氢二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和树脂研磨物质，如尿素和甲醛的颗粒浓缩产物。
本发明组合物使用的另一类研磨剂为在公布于1962年12月25日的授予Cooley & Grabenstetter的美国专利3,070,510所描述的颗粒热固性性聚合树脂。合适的树脂包括，例如三聚氰胺、酚醛树脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。还可使用研磨剂的混合物。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁和不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的粒径通常在约0.1至约30微米，优选约5至约15微米的范围内。研磨剂可为沉淀二氧化硅或硅胶，如描述于1970年3月2日公布的Pader等人的美国专利3,538,230和1975年1月21日公布的DiGiulio的美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶，二者均全文引入本文以供参考。优选的是W.R.Grace & Company，Davison Chemical Division的以商品名“Syloid”出售的二氧化硅干凝胶。同样优选的是沉淀二氧化硅物质，如J.M.Huber公司以商品名Zeodent市售的那些，尤其是商品名为Zeodent 119的二氧化硅。在公布于1982年7月29日的Wason的美国专利4,340,583中更详细地描述了本发明牙膏中使用的二氧化硅牙齿研磨剂类型。本发明所述的牙膏组合物中研磨剂以组合物重量的约6％至约70％的含量存在。优选地，牙膏包含以组合物重量计约10％至约50％的研磨剂。
特别优选的沉淀二氧化硅为1997年2月18日公布的美国专利5,603,920；1996年12月31日公布的5,589,160；1997年8月19日公布的5,658,553；1997年7月29日公布的5,651,958中公开的二氧化硅，所有专利均授予宝洁公司。所有这些专利均全文引入本文以供参考。
可使用研磨剂混合物。关于牙齿研磨剂的所有上述专利都引入本文以供参考。以组合物的重量计，本发明洁齿剂组合物中研磨剂的总量一般为约6％至约70％；牙膏优选包含约10％至约50％的研磨剂。本发明的溶液、口腔喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物典型地不含研磨剂。
起泡剂(表面活性剂)合适的起泡剂是在宽的pH范围内适当稳定，且形成泡沫的那些起泡剂。起泡剂包括非离子、阴离子、两性、阳离子、两性离子、合成洗涤剂以及它们的混合物。授予Benedict的美国专利3,988,433；1977年9月27日公布的美国专利4,051,234中描述了多种合适的非离子和两性表面活性剂，Agricola等在1976年5月25日公布的美国专利3,959,458中描述了多种合适的非离子表面活性剂，二者均全文引入本文以供参考。
a.)非离子和两性表面活性剂可用于本发明组合物中的优选的非离子表面活性剂被广义地定义为由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适宜的非离子表面活性剂实施例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic售卖)、脱水山梨糖醇聚氧乙烯酯(以商品名Tween售卖)、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生于环氧乙烷与氧化丙烯和1，2-乙二胺的反应产物的缩合的产品、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜，及该类型物质的混合物。
适用于本发明的两性表面活性剂可被广泛地定义为脂族仲和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至约18个碳原子，一个包含水溶性的阴离子基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其它适宜的两性表面活性剂是甜菜碱，具体地讲是椰油酰氨基丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。
本发明组合物典型地可包含非离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子和两性表面活性剂的混合物，每种的含量为约0.025％至约5％，在另一个实施方案中，为约0.05％至约4％，在另一个实施方案中，为约0.1％至约3％重量。
b.)阴离子表面活性剂可用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)，和具有8至20个碳原子的水溶性脂肪酸的单酸甘油酯磺酸盐。这类阴离子表面活性剂的实施例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。本发明组合物典型地可包含阴离子表面活性剂，其含量为约0.025％至约9％，在另一个实施方案中，为约0.05％至约7％，在另一个实施方案中，为约0.1％至约5％重量。
增稠剂在制备牙膏或凝胶中，需要添加一些增稠物质以提供所需的组合物稠度、所需的在使用中的释放性、架藏稳定性和组合物的稳定性等。优选的增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善结构。
然而，增稠剂还可以包括聚合的聚醚化合物，例如以含有1至约18个碳原子的烷基或酰基封端的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯(M.W.300至1,000,000)。
优选的一类增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol系列购自B.F.Goodrich。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、956以及它们的混合物。
丙交酯和乙交酯单体的共聚物的分子量为约1,000至约120,000(数均)，所述共聚物可用于将活性物质递送到牙周袋或围绕牙周袋作为“牙龈下凝胶载体”。这些聚合物描述于1993年3月30日公布的美国专利5,198,220，Damani，P&G，1993年9月7日公布的5,242,910，Damani，P&G，和1984年4月17日公布的4,443,430，Mattei，这些专利都引入本文以供参考。
按总牙膏或凝胶组合物的重量计，增稠剂的用量可以为约0.1％至约15％，或约0.2％至约6％，在另一个实施方案中，为约0.4％至约5％。更高的浓度可用于小药囊、非研磨性凝胶和牙龈下凝胶。
湿润剂本发明组合物的局部口腔载体的另一任选组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化，并使组合物给予口腔以潮湿感，对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用于赋予牙膏组合物以理想的甜味。以纯湿润剂为基础，该湿润剂通常占本发明组合物重量的约0％至约70％，优选约5％至约25％。用于本发明组合物的适合湿润剂包括可食用的多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，特别是山梨醇和甘油。
调味剂和甜味剂本组合物中也可添加调味剂。适合的调味剂包括冬青油、薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、噁烷酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油乙缩醛，以及它们的混合物。调味剂通常以按组合物重量计约0.001％至约5％的含量用于该组合物中。
可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、索马甜(thaumatin)、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、乙酰磺胺酸钾(acesulfame)和环已氨基磺酸盐，尤其是环已氨基磺酸钠和糖精钠，以及它们的混合物。按组合物的重量计，组合物优选含有约0.1％至约10％，在另一个实施方案中，约0.1％至约1％的这些物质。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用作本发明组合物的任选组分。按组合物的重量计，这些物质以约0.001％至约10％，在另一个实施方案中，约0.1％至约1％的含量存在。
冷却剂可以是任何的各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是羧基酰胺化合物、薄荷醇、缩酮、二醇以及它们的混合物。在本组合物的优选冷却剂是对孟烷羧基酰胺试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-酰胺，商品名为“WS-3”；N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”；以及它们的混合物。另外优选的冷却剂选自薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为MGA的薄荷酮甘油乙缩醛和由Haarmann和Reimer生产的称为Frescolat的乳酸薄荷酯。用于本发明的术语“薄荷醇”和“薄荷基”包括这些化合物的右旋和左旋异构体，及其外消旋的混合物。TK-10描述于1984年10月7日公布的Amano等人的美国专利。WS-3和其它试剂描述于1979年1月23日公布的Watson等人的美国专利4,136,163中。两者的公开内容均全文引入本文以供参考。
本发明优选的流涎剂包括Takasago制造的Jambu。优选的加温剂包括辣椒和烟酸酯如苄基烟酸酯。优选的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
抗牙结石剂如果钙螯合剂不是焦磷酸盐或聚磷酸盐，则本发明组合物可任选地包括焦磷酸盐或聚磷酸盐作为如上所述的抗牙结石剂。
用于取代焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选物质包括那些已知物质，如合成阴离子聚合物，其包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲基乙酯的共聚物(例如Gantrez)，这些物质描述于例如Gaffar等人的美国专利4,627,977中，该专利的公开内容全文引入本文以供参考，以及例如聚氨基丙基磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐(例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如EHDP、AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。
碱金属碳酸氢盐本发明可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐是水溶性的，除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧化碳。碳酸氢钠，也称为发酵粉，是优选的碱金属碳酸氢盐。本组合物可包含约0.5％至约30％、优选约0.5％至约15％、最优选约0.5％至约5％的碱金属碳酸氢盐。
混杂载体在制备商用口腔组合物中使用的水应该是低离子含量的并且不合有机杂质。水通常占本发明组合物重量的约5％至约70％，在另一个实施方案中，为20％至约50％。这些水包括加入的游离水和引入其它物质(如带有山梨醇)的水。
二氧化钛也可加入到本组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的白色粉末。二氧化钛通常占洁齿剂组合物重量的约0.25％至约5％。
本发明口腔用组合物中还可以包含抗微生物抗牙斑剂。这样的物质可包括但不限于三氯生，5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，其描述在TheMerck Index，第11版(1989)第1529页(编目流水号9573)，美国专利3,506,720，和1988年1月7日出版的Beecham Group，PLC的欧洲专利申请0,251,591中；洗必太(Merck Index，no.2090)，双胍啶(MerckIndex，no.222；合克替啶(Merck Index，no.4624)；血根碱(MerckIndex，no.8320)；烷基苄基二甲基铵氯化铵(Merck Index，no.1066)；N-水杨酰苯胺(Merck Index，no.8299)；溴化杜灭芬(MerckIndex，no.3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，no.2024；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇以及其它哌啶衍生物；nicin制剂；锌/亚锡离子剂；抗生素例如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝唑；以及上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐。如果存在的话，抗微生物抗牙斑剂通常占本发明组合物重量的约0.1％至约5％。
抗炎剂也可存在于本发明口腔用组合物中。这样的抗炎剂可包括但不限于非甾族抗炎剂，例如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸。如果存在的话，抗微生物抗牙斑剂抗炎剂通常占本发明组合物重量的约0.001％至约5％。酮咯酸描述在1997年5月6日公布的美国专利5,626,838中，该专利全文引入本文以供参考。
其它任选的物质包括合成阴离子聚合的聚羧酸盐，它们以其游离酸或部分或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾和优选钠)或铵盐的形式使用，并描述在下列专利中Gaffar的美国专利4,152,420，Dichter等人的美国专利3,956,480，Gaffar的美国专利4,138,477，Gaffar等人的美国专利4,183,914，和Gaffar等人的美国专利4,906,456，所有这些专利都全文引入本文以供参考。优选的是1∶4至4∶1的马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的共聚物，优选分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯基)。这些共聚物的实施例是Gantrez(AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)，优选S-97药品等级(M.W.70,000)，得自GAF Chemicals Corporation。
本发明还可任选包括选择性H-2拮抗剂，包括在Singer等人的美国专利5,294,433中描述的化合物，该专利全文引入本文以供参考。
组合物使用本发明还涉及在有此需要的人或低级动物中重结晶和/或再矿质化釉质和/或牙本质的方法，包括通过应用下述方法来给口腔施用有效量的上述本发明组合物。
安全有效量的本发明组合物典型地可以以几种常用方式施用于口腔粘膜组织、口腔齿龈组织和/或牙齿表面，用于治疗或预防上述提及的口腔病症。例如，齿龈或粘膜组织可用溶液(例如漱口水、喷口剂)漂洗；或者在洁齿剂(例如牙膏、牙胶或牙粉)中，齿龈/粘膜组织或牙齿可浸浴在通过刷牙产生的液体和/或泡沫中。其它非限制性实例包括用或不用下述口腔用具将非研磨性凝胶或糊剂直接施加在齿龈/粘膜组织或牙齿上。使用本发明组合物的优选方法为通过使用漱口水漱洗和通过使用洁齿剂刷牙。
对于治疗包括龋齿在内的口腔疾病或病症的方法，优选将安全有效量的本发明组合物施用于齿龈/粘膜组织和/或牙齿(例如通过漱口水漱洗，使用或不用设备直接施加非研磨性凝胶，使用牙刷应用洁齿剂或牙胶等)至少约10秒，在另一个实施方案中，约20秒至约10分钟，在另一个实施方案中，约30秒至约60秒。所述方法通常涉及紧接着此类接触后组合物的吐出。此类接触的频率优选为约每周一次至约每天四次，在另一个实施方案中，为约每周三次至约每天三次，在另一个实施方案中，为约每天一次至约每天两次。此类治疗的阶段典型地为约一天至终生。对于具体的口腔护理疾病或症状，治疗的时间取决于治疗的口腔疾病或症状的严重性、具体使用的递送方式和病人对治疗的反应。如果期望递送至牙周腔洞，可使用注射器或喷水设备将漱口水递送至牙周腔洞。这些设备是本领域技术人员已知的。这类设备包括Teledyne Corporatio的“WaterPik”。灌注后，使用者可用漱口水在口腔中哗哗地漱洗，以便同样地覆盖舌头后部和其它齿龈和粘膜表面。除牙膏外，非研磨性口胶、牙胶等可刷在舌头和其它口腔齿龈和粘膜组织的表面。此类治疗的阶段典型地为约一天至终生。个体可按照需要重复施用。治疗时间优选为约3周至约3个月，但是可以更短或更长，这取决于所治疗病症的严重程度、使用的具体递送形式和患者对治疗的反应。
本发明组合物既可以应用于人，也可以应用于其它低级动物(例如宠物、动物园动物或驯养动物)。
下列非限制性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施方案。在不背离本发明范围的情况下，这些实施例的很多变化是可能的。
除非另外指明，本发明使用的所有百分比均为以组合物重量计。
实施例下列实施例可用常规方法通过把下列成分混合来制得％w/w组合物


1PP-ACP，其中PP是通过用胰蛋白酶将酪蛋白消化而获得的，并具有T1、T2、T3或T4序列，并且ACP具有下式[Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O]，其中x≥1。
％w/w组合物

1PP-ACP，其中PP是通过用胰蛋白酶将酪蛋白消化而获得的，并具有...的序列实施例1至9的制剂的pH值为7。
所述氟化物含量代表最新产物(按占组合物重量百分比计)的含量。实施例1至9的制剂储存30天、60天、90天、1年或2年(在加速老化下如40℃或在环境条件下)，然后用前面讨论的方法之一测量组合物内氟化物的含量。在存储阶段的最后，老化组合物内的氟化物含量不得少于最新产物内的氟化物含量的20％。
权利要求
1.口腔护理组合物，所述组合物包含(a)安全有效量的PP-ACP；(b)安全有效量的氟离子来源；(c)安全有效量的钙螯合剂；(d)可药用局部、口腔用载体；其中所述氟化物含量得以保持。
2.权利要求1的组合物，其中所述PP-ACP的含量按所述组合物的重量计为0.1％至10％，优选为0.2％至2％。
3.权利要求2的组合物，其中所述钙螯合剂选自酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐、焦磷酸盐离子源、聚磷酸盐、二膦酸盐，以及它们的混合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述钙螯合剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、酒石酸二钠、酒石酸二钾、酒石酸钠钾、酒石酸氢二钠、酒石酸氢钾、焦磷酸盐离子源、焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾，以及它们的混合物，优选地所述钙螯合剂为焦磷酸盐离子源。
5.权利要求3的组合物，其中所述钙螯合剂的含量按所述组合物的重量计为0.1％至5％。
6.权利要求1的组合物，其中所述氟离子来源以850ppm至1150ppm游离氟离子的含量提供游离氟化物。
7.权利要求1的组合物，其中所述PP-ACP包含核心序列-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-。
8.权利要求7的组合物，其中PP包括选自下列的氨基酸序列[1]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79.αs1(59-79)(T1)[2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25.β(1-25)(T2)[3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70.αs2(46-70)(T4)[4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21.αs2(1-21)(T3)
9.权利要求1的组合物，其中ACP是具有下式的非晶形式的磷酸钙Ca3(PO4)1.87(HPO4)0.2xH2O，其中x≥1。
10.通过在组合物内添加安全有效量的钙螯合剂来保持口腔护理组合物内氟化物含量的方法，所述组合物包含安全有效量的PP-ACP、安全有效量的氟离子来源，和可药用局部、口腔用载体。
全文摘要
本发明涉及口腔护理组合物，尤其是牙膏，其中包含安全有效量的磷酸肽－非晶形磷酸钙复合物(“PP－ACP”)、安全有效量的氟离子来源、可药用局部、口腔用载体以及安全有效量的钙螯合剂，其中所述组合物具有改进的氟化物稳定性。本发明还涉及通过在组合物内添加安全有效量的钙螯合剂来保持口腔护理组合物内氟化物含量的方法，所述组合物包含安全有效量的PP－ACP、安全有效量的氟离子来源，和可药用局部、口腔用载体。
文档编号A61K8/24GK1610535SQ02826346
公开日2005年4月27日 申请日期2002年12月11日 优先权日2002年1月3日
发明者C·小迪克森, M·A·卡敏斯基 申请人:宝洁公司