专利名称：克拉霉素的稳定局部制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种克拉霉素的稳定局部制剂及其在治疗痤疮中的应用。
背景技术：
痤疮是一种皮脂腺常见的炎性疾病。痤疮棒状杆菌通常是引起痤疮感染的微生物。
目前治疗痤疮的各种治疗方法包括口服和局部施用抑菌剂和全身性抗生素。通常使用的是四环素，但也可使用其它抗生素，如红霉素、林可霉素和克林霉素。尽管口服这些药物通常是治疗痤疮的有效方法，但其缺点是，为对付局部病变要使全身暴露在抗生素中。
局部使用抗生素可在杀死病变部位细菌的同时使循环系统和肠胃道系统中抗生素的水平最小化。这是一种可有效治疗皮肤局部病变，如痤疮，的方便的非侵入性途径。
美国专利No.4,132,781描述了一种用来局部治疗痤疮体征和症状的组合物，其中含有红霉素家族的抗生素以及2-吡咯烷酮或N-低级烷基-2-吡咯烷酮。
美国专利No.4,469,684描述了一种用来治疗痤疮的药物组合物，其中含有锌红霉素和50-99％叔-丁醇。
美国专利No.4,299,826描述了用来治疗皮肤疾病和细菌源性皮肤病的局部施用的组合物，其中含有少量选自红霉素及其衍生物的抗生素制剂和一种载体，载体中含有渗透增强量的癸二酸二异丙酯和乙醇。
美国专利No.5,455,037描述了用于治疗动物皮肤微生物感染的稳定的局部霜剂组合物，其中含有红霉素、聚硅氧烷、乙醇、水和乳化剂。
尽管这些专利都描述了红霉素及其盐和衍生物的局部制剂，但它们都未提及例如克拉霉素之类的红霉素衍生物。克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，它具有很强的抗革兰氏阳性菌的抗菌活性，通常认为比母体药物红霉素有更强的抗菌活性。
所用抗生素组合物的治疗功效取决于所用组合物被携带穿过表皮以及进入皮肤深层和滤泡和皮脂堵塞的滤泡的能力，这些滤泡中含有引起痤疮感染的微生物。
发明概述现在意外发现，通过使用这里所述的制剂，局部施用克拉霉素可有效治疗痤疮。由于克拉霉素在含水介质中不稳定，制备克拉霉素的局部制剂是一种挑战。
本发明涉及一种克拉霉素的稳定局部制剂，所述制剂包含混合在油相中的克拉霉素；一种非水相或含水乳剂；以及其它药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及一种在有需要的人或动物中治疗痤疮的方法，所述方法包括局部施用含有克拉霉素的制剂。
发明详述可用于本发明的克拉霉素的量可根据被治疗的特定症状、症状的严重性以及其它因素而改变。因此，可制成不同强度的乳剂配方，其中可含有占制剂重量约0.1％至约10％的克拉霉素。
根据本发明，克拉霉素被混合在合适的油相中，所述油相如甘油一酯，甘油二酯，甘油三酯，脂肪酸，脂肪醇，植物油，矿物油，它们的衍生物和混合物。所用油相的量取决于需要溶解的克拉霉素的量。可用于本发明的油相的量约为制剂重量的5％至约40％。这些增溶剂不仅能溶解药物，而且还能使药物与周围含水环境隔离和帮助药物更好的渗透过皮肤。
所述克拉霉素的油混合物可被乳化在水中或添加到非含水赋形剂中。在一种制剂中，所述克拉霉素的油混合物被加到非含水赋形剂中，所述非含水赋形剂选自高分子量和低分子量聚乙二醇、十六烷醇十八烷醇混合物、十六烷醇、十六烷基酯蜡、羊毛脂醇、微晶蜡、非离子乳化蜡、硬脂醇、白蜡、石蜡等。
所述制剂还可含有其它药学上可接受的赋形剂，如乳液形成剂/乳化剂，胶凝剂，抗氧化剂，防腐剂，中和/pH调节剂和螯合剂。
可用于这些制剂的乳液形成剂或乳化剂包括卡波姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、辛酸和癸酸甘油三酯、聚乙二醇酯和其它非离子表面活性剂类型的酯。用于本发明的所述乳液形成剂或乳化剂的量为制剂重量的约5％至约20％。
可用于这些制剂的胶凝剂包括常规的具有胶凝特性的胶凝剂，例如纤维素醚，如羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基纤维素等；乙烯醇；乙烯基吡咯烷酮；天然树胶，如卡拉牙胶，刺槐豆胶、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉胶、果胶、琼脂、褐藻酸和海藻酸钠等，甲基丙烯酸酯，如由Rohm Pharma以商品名Eudragit销售的那些和聚丙烯酸酯如由B.F.Goodrich以商品名“Carbopol”销售的那些。其它胶凝剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯是共聚物(波洛沙姆)，如商品名为“Lutrol”的那些。
可用于制剂的胶凝剂的量取决于所用的胶凝剂。低浓度的胶凝剂可使制剂松散或流动，这种制剂可在施用时流动，而较高的浓度可得到不易涂敷的硬性制剂。胶凝剂的量可占制剂重量的约0.3％至约40％，例如约0.5％至约30％。
可用于这些制剂的螯合剂包括此领域已知的常规螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠。螯合剂的用量可为制剂重量的约0.005％至约2.0％。
根据本发明，所述制剂可包含占制剂重量约0.005％至约1.0％的抗氧化剂，抗氧化剂有，例如，丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌、没食子酸丙酯，α-生育酚等。所述制剂还可含有防腐剂，防腐剂占制剂重量的约0.1％至约2.0％。可以使用的防腐剂包括苯氧乙醇，对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯，对羟苯甲酸丁酯，苯甲醇等。
根据本发明，所述制剂还可含有pH调节剂。本发明制剂的pH可被调至4.0-8.0。优选调至pH 6.0-7.0。所述pH调节剂可选自任何熟知的试剂以及药理上安全的无机或有机碱性盐。无机碱性盐的例子包括氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等。有机碱性盐的例子包括甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、烷基胺如甲胺、乙胺、丁胺、异丙胺等。
这里所述的制剂有较好的稳定性，对皮肤有较好的附着性且感觉柔滑。本发明的制剂可以任何方便的形式局部使用以作用于皮肤区域，这些形式例如有凝胶剂，霜剂，软膏剂，洗剂，喷雾剂等。
以下实施例描述了一些按本发明的方法制备和使用的优选的局部制剂，但不是要限制其范围。
实施例1-5水包油型乳液制剂
将丁基化的羟基苯甲醚和克拉霉素溶于油酸，然后加入肉豆蔻酸异丙酯、卡波姆1342、聚山梨醇酯80和一些纯化水以形成乳剂。将胶凝剂，如carbopol 940单独分散在纯化水中，并将形成的分散体边搅拌边加入上述克拉霉素乳剂。加入香精。通过加入三乙醇胺中和该制剂，并用氢氧化钠将pH调至7.0。用纯化水调整最终的重量。
实施例6克拉霉素洗剂
制造洗剂的方法类似于制造乳液的方法。
实施例-7软膏制剂
将PEG 4000加热至70℃时期熔化，然后加入部分PEG 400。将克拉霉素单独与BHA和油酸以及香精混合。将克拉霉素的混合物加入熔化的PEG并混合。用PEG 400调节重量。
在70名患者上对实施例3所述的制剂进行开放性、非比较性的研究，患者年龄为13-31岁，男女比例为1∶1。患者用1％的克拉霉素凝胶剂处理，每天两次，持续六周。
就以下几个方面监控研究功效(i)炎性(丘疹/脓疱和瘤状体)和非炎性(黑头粉刺)病变的数目。
(ii)对面部油腻、红斑、结痂、灼烧和搔痒程度用0-3进行评分(无感觉到感觉严重)(iii)医生和患者评价的总体改进，以0-6评分(恶化到完全消除)，以及(iv)患者评价的作为化妆品可接受性，以0-5表示(不喜欢到非常喜欢)。
据报道在6名患者(8.6％)中有性质温和的暂时的副作用。没有严重的副作用说明这种克拉霉素凝胶剂的耐受性非常好。
评价所有参数后，医生和患者对患者症状的总体改进做出了他们的评价，如下表所示。
总体改进—医生的评价
从这些数据可见，在2名患者(3％)中观察到了完全清除，在53名患者(80.3％)中观察到良好到极好的表现，这说明治疗的有效性。
总体改进—患者的评价
在55名患者(83％)中证实有良好到极好的表现以及完全消除，只在11名患者(16.7％)中有少于50％的改善。没有患者评价他们的症状未改善或更加严重。这再次显示了治疗的有效性。
毒性研究在Sprague Dawley大鼠上进行亚慢性皮肤毒性。每天在动物切开的背部施用每千克体重0-1000mg克拉霉素制剂，共28天。在28天的用药期间没有出现异常，且在14天的复原期间也未出现异常，这说明了制剂的安全性。
由于已经根据其特定的实施方案描述了本发明，一些修改和等价变化对于那些精通此领域的技术人员而言是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种克拉霉素的稳定局部制剂，其特征在于，所述制剂包含混合在油相中的克拉霉素；一种非水相或含水乳液；以及其它药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述克拉霉素占所述制剂重量的约0.1％至约10％。
3.如权利要求1所述的制剂，其中，所述油相选自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油、矿物油及其衍生物。
4.如权利要求3所述的制剂，其中，所述脂肪酸选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及其衍生物。
5.如权利要求3所述的制剂，其中，所述植物油选自豆油、红花油、玉米油、棉籽油、花生油、橄榄油、椰子油、亚麻籽油及其混合物。
6.如权利要求3所述的制剂，其中，所述矿物油是液体石蜡。
7.如权利要求1所述的制剂，其中，所述油相占所述制剂重量的约2％至约40％。
8.如权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂是水包油型乳液。
9.如权利要求1所述的制剂，其中，所述非水相选自高分子量和低分子量聚乙二醇、十六烷醇十八烷醇混合物、十六烷醇、十六烷基酯蜡、羊毛脂醇、羊毛脂、微晶蜡、非离子乳化蜡、硬脂醇、白蜡、矿脂、石蜡及其混合物。
10.如权利要求1所述的制剂，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括乳化剂，胶凝剂，螯合剂，pH调节剂，防腐剂和抗氧化剂。
11.如权利要求10所述的制剂，其中，所述乳化剂选自卡波姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、辛酸和癸酸甘油三酯、聚乙二醇酯和其它非离子表面活性剂类型的酯。
12.如权利要求10所述的制剂，其中，所述乳化剂占所述制剂重量的约5％至约20％。
13.如权利要求10所述的制剂，其中，所述胶凝剂选自纤维素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、树胶、甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯和波洛沙姆。
14.如权利要求13所述的制剂，其中，所述纤维素醚选自羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和羟基纤维素。
15.如权利要求13所述的制剂，其中，所述树胶类选自刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉胶、果胶、琼脂、褐藻酸和海藻酸钠。
16.如权利要求13所述的制剂，其中，所述甲基丙烯酸酯是Rohm Pharma以商品名Eudragit销售的那些。
17.如权利要求13所述的制剂，其中，所述聚丙烯酸酯是B.F.Goodrich以商品名“Carbopol”销售的那些。
18.如权利要求10所述的制剂，其中，所述胶凝剂占所述制剂重量的约0.3％至约40％。
19.如权利要求18所述的制剂，其中，所述胶凝剂占所述制剂重量的约0.5％至约30％。
20.如权利要求10所述的制剂，其中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
21.如权利要求10所述的制剂，其中，所述螯合剂占所述制剂重量的约0.005％至约2.0％。
22.如权利要求10所述的制剂，其中，所述pH调节剂选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，以及有机盐，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、乙胺、丁胺和异丙胺。
23.如权利要求22所述的制剂，其中，所述pH调节剂是三乙醇胺。
24.如权利要求10所述的制剂，其中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯。
25.如权利要求10所述的制剂，其中，所述防腐剂占所述制剂重量的约0.1％至约2％。
26.如权利要求10所述的制剂，其中，所述抗氧化剂选自丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、没食子酸丙酯、α-生育酚和叔丁基氢醌。
27.如权利要求10所述的制剂，其中，所述抗氧化剂占所述制剂重量的约0.005％至约1.0％。
28.如权利要求1所述的制剂，其pH可调至约4.0至约8.0。
29.如权利要求1所述的制剂，其pH可调至约6.0至约7.0。
30.如权利要求1所述的制剂，其中，所述局部制剂是凝胶剂、霜剂、软膏剂、洗剂或喷雾剂。
31.如权利要求30所述的制剂，其中，所述局部制剂是软膏剂。
32.一种在有需要的人或动物中治疗痤疮的方法，其特征在于，所述方法包括局部施用权利要求1所述的制剂。
33.一种在有需要的人或动物中治疗痤疮的方法，其特征在于，所述方法包括局部施用含有克拉霉素的制剂。
全文摘要
本发明涉及克拉霉素的稳定局部制剂及其在治疗痤疮中的应用。
文档编号A61K47/10GK1617709SQ02827966
公开日2005年5月18日 申请日期2002年12月12日 优先权日2001年12月13日
发明者M·库马, A·K·辛格拉, V·K·阿罗拉, R·马利克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司