专利名称：氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物在制备用于抗反转录病毒疗法的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药理学和治疗学领域，特别地，涉及氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物在制备抗反转录病毒的药物中的用途，所述药物对HIV敏感株系以及对当前抗HIV疗法具有抗性的HIV株系有效。
背景技术：
Tsai(1990)首先描述了氯喹对HIV的有效性，他证明这种物质通过干扰转录后的过程来抑制淋巴系统细胞的连续培养物中HIV复制周期。随后的一些研究证实了这些体外结果，在所述研究中，使用羟氯喹或者用氯喹处理细胞培养物观察到HIV复制周期的抑制，所用氯喹的浓度与使用该药物治疗很长一段时间的病人血浆中的该物质的浓度近似(Sperber，1993；Chiang，1996)。
Sperber(1993)的研究用PBMC及来自T淋巴细胞(CEM)和单核细胞(U-937)的连续细胞系进行，该研究明确强调了羟氯喹在原代细胞系(PMBC)和在单一淋巴细胞起源的连续细胞系(U-937；CEM)中都能抑制HIV-1的复制(＞75％)。使用适合抑制病毒复制浓度的羟氯喹，在细胞培养物中没有发现毒性效应。而且，羟氯喹几乎完全抑制感染性病毒颗粒的产生事实上，来自用羟氯喹处理的细胞培养物中的病毒制备物很少感染用作靶细胞的CEM。
Boelaert等人(1999)的体外工作显示在ddI(去羟肌苷)和HU(羟基脲)的联合物中加入羟氯喹产生抑制HIV复制的额外效应。
关于在联合物AZT和HU中加入羟氯喹时，体外得到相加效应，Boelaert等人(2001)报道了基本类似的结果。
Lange(1994)显示原生质(plasmatic)羟氯喹的浓度在7至15mM范围内时，即使延长超过18至24个月，很少诱导视网膜病。
适合评价羟氯喹抗反转录病毒效果的第一个临床试验由Sperber等(1995)进行的。
观察了40个无症状的HIV-1阳性病人，他们的特征是T CD4+/mm3细胞的数目范围在200至500之间；使用双盲随机抽样进行了分析。随机组织病人以使其接受8周的羟氯喹(800毫克/天)或安慰剂治疗。在本研究结束时，在用羟氯喹治疗的组中HIV-RNA的量显著降低，然而，如果与基值比较，用安慰剂治疗的组中HIV-RNA的量则增加。在用羟氯喹治疗的组中没有观察到负面的情况。
另外一个初步临床试验(Sperber等，1997)在38个HIV阳性病人体内进行，这些病人的特征是CD4/mm3细胞的数目在200至500之间，如果同代表对照组(安慰剂)进行比较，在采用了羟氯喹的病人组中，施用800毫克/天的羟氯喹测定到了原生质HIV-RNA的显著减少。
这些初步的观察结果导致了又一个为期16周的随机试验，其目的是在72名无症状的病人体内，比较羟氯喹相对于AZT的效果，这些病人的特征是CD4细胞/mm3的数目在200至500之间。
使病人随机接受800毫克/天的羟氯喹(n＝35)或500毫克/天的AZT(n＝37)的治疗。每一位病人完成16周研究，在用羟氯喹治疗和用AZT治疗的病人中都没有观察到负面的情况。
在16周研究之后，来自两个组的病人都表现了HIV-RNA、血清p24和原生质感染病毒滴度的显著减少。尽管在这一研究中，总的数据分析指出在减少原生质病毒血症方面，AZT有较高的效果，但在用AZT治疗结束的时候，8位病人显示了原生质病毒血症的增加。所述的不测事件暗示在用AZT的治疗中，出现了对该药物具有抗性的病毒变异体。
相反，发现羟氯喹的抗反转录病毒活性更长，并且在第八周和第十六周的时候，用该药物试验的病人中没有人显示病毒血症的增加。这些实验数据表明，难以形成对羟氯喹的耐药性。
最近(Paton等2002)，评价了羟氯喹(400毫克/天)加上HU加上ddI的联合物在体内的抗病毒活性研究进行了48周，在22位HIV-1无症状的感染病人体内，原生质病毒血症高于每毫升10,000拷贝，并且T CD4+细胞的数目高于150/mmc。该处理具有良好的耐受性，在该研究的时间过程中产生了1.3个对数(logs)的原生HIV-RNA递减。
然而，所述研究和观察结果既没有限定也没有提供氯喹和/或羟氯喹以及通常的4-氨基喹啉衍生物在HIV感染疾病中的用途的治疗性暗示。所述研究完全忽略了那些对当前抗爱滋疗法部分或完全具有抗性的病毒株系。
迄今为止所知的在HIV感染疾病的治疗中所用的药物主要属于两类(核苷和非核苷反转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂)，其作用机理可归因于对两类病毒酶的抑制，即反转录酶和蛋白酶，因而，在病毒基因组中，其易于选择那些赋予种类内或种类间交叉抗性的突变。这些药物进一步的缺点是如昂贵、施用复杂以及具有知之甚少的慢性毒性概况。
发明内容
本发明的主要目的是提出氯喹、羟氯喹以及通常的4-氨基喹啉衍生物在制备用于抗反转录病毒治疗的药物中的用途，所述药物能够在作为感染目标的每一种细胞中显示对HIV病毒复制的长期的抑制活性以及能够前后相关的且具有相等的效果地抑制HIV株系的复制，这些株系对当前抗反转录病毒疗法敏感或具有抗性。
本发明的其它目的是提出4-氨基喹啉衍生物，特别是氯喹、羟氯喹在制备低费用和可采取口服的化疗药物中的用途，除了可忽略的频率，所述药物不选择抗性病毒变异体，并且对于治疗这种感染的其它药物不显示任何对抗活性。
关于最后一点，本发明进一步的目的是提出氯喹、羟氯喹以及其它4-氨基喹啉衍生物在制备能抑制病毒粒子成熟(在病毒外衣壳gp120的糖基化部分的结构变化)的药物中的用途，因而，所述药物以一种新的与迄今已知药物的机理根本不同的机理为特征，对这一点，其可与所述已知药物联合而具有相加或协同活性。
上述目的可按照权利要求的内容获得。
羟氯喹、氯喹和4-氨基喹啉衍生物的抗反转录活性不限于实验室病毒株系，也能在临床分离株系观察到，这些株系如单核细胞和淋巴细胞培养物中的X4、R5、X4/R5，HIV-1的C亚型，HIV-2以及所有已知的HIV-1亚型(A-O)。考虑到HIV-1的C亚型和HIV-2病毒在亚洲的广泛扩散性，人们对这些病毒的抑制效应特别感兴趣。
羟氯喹、氯喹和通常的4-氨基喹啉衍生物是弱碱，能在酸性小泡水平诱导细胞产生某些变化，其结果是在必需的酶中产生某些功能紊乱，这是由蛋白的翻译后修饰造成的。
实际上，弱碱通过增加酸性小泡的pH值降解不同的酶如酸性水解酶，因而，抑制新形成的病毒蛋白的结构修饰。在酸性小泡中，pH值的增加依赖于氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物的量，在氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物处理的培养物中多次传代得到的病毒不具有感染性(Chiang等，1996)。由于氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物显示的作用(改变gp120的糖基化部分)完全不同于已知的抗反转录病毒化疗药物的作用(核苷和非核苷反转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂)，它们能与所有已知的抗反转录病毒的化疗药物联合使用。
实际上，Boelaert等人(1999，2001)的体外实验突出强调了氯喹和羟氯喹与AZT、ddI、HU的联合物对HIV-1复制的相加效应。由于氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物已经使用了很长时间，它们的毒性概况广为人知。CQ、HCQ和4-氨基喹啉衍生物的体内毒性可以在眼水平(视网膜黄斑病)观察到，并且与日剂量相比，其与累积剂量关系更紧密。氯喹诱导的视网膜黄斑病表现为两个阶段一是早熟的和可逆转的，在大多数情况下，其特征是色觉障碍和视野的改变；一是晚期和不可逆转的，其视力丧失。
然而，可以通过周期性地对用这种物质治疗的人进行颜色测试来避免这最后结果的发生，这种测试由非专家也可容易实施。如果色觉障碍出现，为防止黄斑病演变成所述的不可逆状态，必须立即暂停使用该药。然而，应该考虑到有广泛的文件资料强调，在这种报道和所有临床预防措施建议的剂量，不可逆的视网膜黄斑病的发生是可以忽略不计的。而且，在预防疟疾的过程中，CQ和HCQ通常按常规施用给孕妇。在这一剂量，CQ和HCQ可被很好耐受，并且它们可被认为对母亲和婴儿都是安全的。
AIDS在第三世界的急剧扩散吸引了科学团体对以低成本为特征的疗法的注意，因为受这种流行病影响的大多数国家不能承受抗反转录病毒疗法的高成本，而这些疗法是现在最有效的，其是建立在2种核苷RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂的联合或2种核苷RT抑制剂和一种非核苷RT抑制剂(HAART)的基础上的。
对于这一点以及其它应用，氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物似乎有更好的特征，因为它们具有完全不同于在抗HIV治疗中现在仍在使用的化疗药物的抗病毒机理。
氯喹和羟氯喹作为gp120糖基化的抑制剂起作用，而gp120的一些糖基化部分在HIV的传染性中起到根本作用；这就解释了使用氯喹和羟氯喹所产生的HIV传染性的极大降低。
由于氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物显示一种新的抗HIV作用，可建议将其用于有效控制那些病毒免疫学治疗失败的病人体内对核苷和非核苷反转录酶以及病毒蛋白抑制剂具有抗性的HIV株系的复制所述病人占用HAART治疗的人的60-70％。
对治疗敏感的(分离自从未用抗反转录病毒疗法治疗过的病人)和具有抗性的HIV-1株系，这些在作为本发明来源的当前的研究中使用的株系都进行了基因型和表型鉴定，以评估对下面列出的核苷和非核苷反转录酶以及病毒蛋白抑制剂的抗性。
核苷抑制剂a)齐多夫定(AZT)；b)去羟肌苷(ddI)；c)拉米夫定(3TC)；d)司他夫定(d4T)；以及阿巴卡韦(ABC)。
非核苷抑制剂a)奈韦拉平(NVP)；b)依法韦仑(EFV)。
蛋白酶抑制剂a)沙奎那韦(SQV)；b)茚地那韦(IDV)；c)奈非那韦(NFV)。
临床分离的抗性株系是从病毒免疫学治疗失败的病人体内得来的，这种病毒免疫学失败可使用AIDS临床试验集团(AIDS Clinical TrialsGroup，ACTG)的标准化的程序观察到。
所有的病人都表现了HAART疗法(两种核苷抑制剂加一种非核苷和/或一种蛋白酶抑制剂)的失败。
病毒学失败的定义为在至少12周的治疗过程中，HIV-RNA的原生质水平在最低点时增加0.5对数个拷贝/毫升或增加超过10,000个拷贝/毫升。
病人接受了为期24个月的HAART治疗。
来自健康供血者的PBMC培养物和相同数目的来自处于不同病毒免疫学失败水平的HIV感染疾病的病人的PBMC共同培养。
每四天测试共培养的培养物上清液以验证p24的产生和得到有前后关系的分离。
为滴定每一种分离的病毒株，使用Reed和Muench的方法利用上述程序来计算感染50％培养物的剂量(TCDI 50)。
反转录酶基因和蛋白酶基因的基因型由直接测序和双脱氧核苷链终止法确定，使用商购的试剂盒(HIV基因分型系统一应用生物系统公司(Applied Biosystem))和自动测序仪ABI-PRISM 310遗传分析仪(应用生物系统公司)。
在用序列分析验证了基因型之后，使用了一种确定核苷、非核苷以及蛋白酶抑制剂表型的方法，该方法考虑使用人PBMC和由AIDS临床试验集团(ACTG)进行标准化的程序。
为分析病毒株系对氯喹和羟氯喹的体外敏感性，使用了ACTG的程序，其特征是测量在强烈感染的细胞内抗原p24的产生情况。
具体实施例方式
在微量培养板中制备的细胞培养物中确定了病毒株系对化疗药物的敏感性，对于感染使用0.1MOI。
7天后，使用商购的ELISA试剂测试了感染培养物的上清液(缺乏或存在不同浓度的化疗药物)的p24的产生。
测试的氯喹和羟氯喹的浓度范围从0.5到15μM。同时，用浓度范围从0到50μM的氯喹和羟氯喹温育非感染的细胞以评价该化合物的毒性。
在感染之后的4天，一半的细胞培养基用包含相应稀释度的氯喹和羟氯喹的培养基代替。在感染7天之后，通过比较该培养物与对照培养物，即感染的且未用氯喹和羟氯喹处理的培养物的p24水平，确定了由氯喹和羟氯喹诱导的HIV复制的抑制百分比。
因而，氯喹和羟氯喹的E.C.50表示抑制50％p24产生的化疗药物的浓度，该数值是利用线性和非线性回归分析来计算的(非线性回归的显著性为R2＞0.95)。
在同一天和相同的实验条件下，用相似浓度的氯喹和羟氯喹评价了感染细胞培养物的生存力，其值表示为I.C.50。
I.C.50(抑制浓度)表示当没有感染的时候，化学治疗试剂以50％的比率抑制细胞培养物生存力的浓度。
表型显示关系值E.C.50分离病毒E.C.50 HIV-IIIB病毒在本发明中，对化疗药物的抗性是在表型测试中用关系值定义的E.C.50分离病毒E.C.50 HIV-IIIB＞6SI(选择性指数)表示关系值I.C.50细胞培养物E.C.50分离病毒S.I.表示化疗药物的I.C.50(以50％的比率抑制细胞生存的剂量)高于E.C.50的倍数。
表1氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV的效果，所述临床分离的HIV以导致对AZT的基因型-表型抗性的RT基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于病毒E.C.50的倍数。
表2氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV的效果，所述临床分离的HIV以导致对ddI的基因型-表型抗性的RT基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表3氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对3TC的基因型-表型抗性的RT基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表4氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对d4T的基因型-表型抗性的RT基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表5氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对ABC的基因型-表型抗性的RT基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表6氯喹和羟氯喹对HIV-1株系病毒复制的活性，所述株系具有对NVP的基因型-表型抗性。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表7氯喹和羟氯喹对HIV-1株系病毒复制的效果，所述株系具有对EFV的基因型-表型抗性。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表8氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1病毒复制的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对SQV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表9氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1病毒复制的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对IDV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表10氯喹和羟氯喹对临床分离的HIV-1病毒复制的效果，所述临床分离的HIV-1以导致对NFV的基因型-表型抗性的蛋白酶基因突变为特征。
*考虑到病毒野生型，药物浓度高于E.C.50的倍数。
表11氯喹和羟氯喹对培养于PBMC中且分离自未进行过治疗的病人的HIV-1株系复制的效果。
在进行的每一个实验中，氯喹和羟氯喹相对于对抗反转录病毒疗法敏感的HIV-1病毒的E.C.50值范围在1.5到3.5μM。
氯喹和羟氯喹相对于对反转录酶以及蛋白酶抑制剂都具有抗性的病毒的E.C.50值范围在1.5到3.5μM。
本发明提供了至少一种4-氨基喹啉衍生物在制备用于抗反转录病毒疗法的药物中的用途。
特别地，所述药物用氯喹或羟氯喹或这二者联合进行。
所述疗法涉及所述药物每天口服一次或多次，其可以与其它显示抗反转录病毒作用的药物联合施用。
所述药物允许施用氯喹的剂量为普通成年人口服约200至约400毫克/天，或允许施用羟氯喹的剂量为普通成年人口服约200至约600毫克/天。
在仅仅基于氯喹的抗反转录病毒疗法中，其施用的剂量为普通成年人口服约300至约400毫克/天，而在仅仅基于羟氯喹的抗反转录病毒疗法中，其最后施用的剂量为普通成年人口服约400至约600毫克/天。在普通成年人体内，该药物允许所述4-氨基喹啉衍生物的平均原生质浓度达到等于约7至15μM/mL。在所述试验者血浆中，氯喹和羟氯喹的浓度比为了在每一研究的抗性株系中抑制50％的病毒复制所需要的高2至10倍，这些抗性株系代表了在HAART治疗失败后临床可观察到90％的株系。
鉴于氯喹和羟氯喹具有完全不同于当前在HAART治疗中使用的其它的抗反转录病毒药物的抗病毒作用，所述结果是可以理解的。
基于施用已知抗反转录病毒疗法的药物联合氯喹或羟氯喹的疗法而言，氯喹或羟氯喹的施用剂量分别为普通成年人口服约200至400毫克/天和200至600毫克/天。
本发明提供治疗反转录病毒感染的疗法，特别是由对已知的疗法敏感、部分敏感以及抗性的病毒株系产生的HIV感染疾病的疗法。如同以前分析的那样，由氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物诱导的gp120糖基化部分的变化，确定复制的减少和HIV感染性的降低；这就解释了氯喹和羟氯喹具有的对抗核苷和非核苷反转录酶抑制剂以及对蛋白酶抑制剂的病毒有好的抗反转录病毒活性，这是在本发明来源的研究中分析的。
本发明涉及衍生于氯喹和羟氯喹的化合物的治疗性用途，这些化合物如下表12和13的例子所示。
表12衍生于氯喹的化合物 表13衍生于羟氯喹的化合物 特别地，本发明提供了氯喹、羟氯喹和这两种物质的衍生物的治疗性用途，作为实例如表12和13所示，它们是以具有特异和多样性的抗反转录病毒活性的右旋或左旋化合物或消旋体起作用。
本发明提供了氯喹和羟氯喹衍生的化合物的施用，这些化合物以纯的或它们任何可能的不同组合形式以及与氯喹和羟氯喹的组合形式来施用，并且按照与上面所阐明的那些相似的剂量施用。
本发明的主要优点是提供关于氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物在抗反转录病毒治疗中用途的精确信息，其是通过制备一种药物来进行，该药物的特征是当口服时具有最佳吸收以及其体内药物动力学、药效动力学和毒性都是熟知的。
我们的数据分析清楚地表明，氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物是化疗药物，其能够前后相关地控制对核苷和非核苷反转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂都敏感和具有抗性的HIV株系的复制且具有好的效果。
氯喹、羟氯喹和4-氨基喹啉衍生物抑制HIV复制过程中的不同时期，精确来讲，抑制病毒粒子的成熟(病毒衣壳体(pericapsid)gp120糖基化部分的结构变化)过程中的不同时期。
同所有已知的抗反转录病毒药物比较，急性和慢性毒性状况更显著地为人们所了解，这是由于氯喹和羟氯喹已经在疟疾的治疗和预防中以及在抗风湿病中使用，在对抗风湿病这种情况下从50多年以来以及长期用在例如类风湿性关节炎(每日用600毫克/天羟氯喹治疗16至18个月)。
进一步的优点是氯喹和羟氯喹可广泛获得并且在具有抗HIV活性的化疗药物中是最廉价的，它们对促炎细胞因子IL-1和IL-6的合成具有抑制效应，而这两种细胞因子有利于病毒复制。
而且，氯喹和羟氯喹表现了对与AIDS相关的机会致病病原体具有体内和体外活性。
上面是以实施例的方式描述的，不应是限制性的；对于这一点，如上面所描述的和下面权利要求所要求的，制剂和剂量方面的任何变化都应包括在本发明中。
权利要求
1.至少一种4-氨基喹啉衍生物在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于抗反转录病毒疗法。
2.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物为氯喹。
3.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物为羟氯喹。
4.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，其包括至少一种衍生于氯喹的化合物。
5.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，其包括至少一种衍生于羟氯喹的化合物。
6.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物为左旋化合物。
7.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物为右旋化合物。
8.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物为消旋体。
9.如权利要求1-8任一项所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物每天施用一次或多次。
10.如权利要求9所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物包含于口服制剂中。
11.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物可与显示抗反转录病毒作用的其它药物联合施用。
12.如权利要求2所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物允许施用氯喹的剂量为普通成年人口服约200至约400毫克/天。
13.如权利要求12所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在仅仅基于氯喹的抗反转录病毒疗法中，施用的剂量为普通成年人口服约300至400毫克/天。
14.如权利要求12所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在基于已知抗反转录病毒疗法的药物与氯喹的联合施用治疗中，施用氯喹的剂量为普通成年人口服约200至400毫克/天。
15.如权利要求3所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物允许施用羟氯喹的剂量为普通成年人口服约200至约600毫克/天。
16.如权利要求15所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在仅仅基于羟氯喹的抗反转录病毒疗法中，施用的剂量为普通成年人口服约400至600毫克/天。
17.如权利要求15所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，在基于已知抗反转录病毒疗法的药物与羟氯喹的联合施用治疗中，施用羟氯喹的剂量为普通成年人口服约200至600毫克/天。
18.如权利要求4或5所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物允许施用衍生于氯喹和/或羟氯喹的一种或多种化合物的剂量为普通成年人口服约100至约700毫克/天。
19.如权利要求1所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述药物允许所述衍生物的平均原生质浓度等于约7至15μM/mL。
20.如前面任一项权利要求所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述疗法用于治疗HIV感染疾病。
21.如前面任一项权利要求所述的至少一种4-氨基喹啉衍生物的用途，其特征在于，所述疗法用于治疗对已知疗法具有部分或全部抗性的HIV感染疾病。
全文摘要
本发明涉及至少一种4－氨基喹啉衍生物在制备用于抗反转录病毒疗法的药物中的用途，特别涉及在由对已知疗法敏感和/或具有抗性的反转录病毒株系引起的HIV疾病感染中的疗法。所述4－氨基喹啉衍生物为氯喹和/或羟氯喹，并且所述药物可以每天口服一次或多次。
文档编号A61P43/00GK1470237SQ0314525
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年6月28日
发明者维杜斯·罗伯托, 阿利赫耶·蒂齐亚诺, 阿瓦内西安·赛洛兹, 维杜斯 罗伯托, 耶 蒂齐亚诺, 西安 赛洛兹 申请人:巴伐尔马公司