专利名称：口腔内快速崩解片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及口腔内快速崩解片剂及其制备方法。
背景技术：
通常使用的口服固体剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等不适合吞咽困难患者、老年患者和幼儿服用，服药的依从性差，从而影响药物疗效。
二十世纪九十年代开始的口腔内快速崩解片剂研究，成为药剂领域中新剂型的研究热点，是药物输送业最富活力的领域之一。
本类制剂并非针对某些特定适应症而研发(可能仅对吞水即呕的肿瘤放疗、化疗患者而言具有一定的服用优势)，而仅作为普通片剂的部分补充，其重点突出在该类制剂可在无水的条件下(或仅需少量水)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，在口腔粘膜内无吸收，或仅有少量吸收，体内行为与普通片剂一致。与普通口服固体制剂相比，本类制剂具有口腔内崩解迅速，特别适应于吞咽困难患者、老年人和幼儿服药，依从性好，有利于充分发挥药物疗效。
目前上市的口腔快速崩解片通常采用三种专利技术，即R.P Scherer公司的冷冻干燥法(Zydis法)、Cima公司的直接压片法(Orasolv法)和Takeda公司的模制法(Flashdose法)。
冷冻干燥法(Zydis法)与通常冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率固体制剂。
直接压片法(Orasolv法)是先用明胶或微晶纤维素等将主药包裹成小颗粒，再加入较多量的甘露醇及少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，以较小压力直接压片而成。
目前，国际上已上市销售的口腔崩解片大多采用委托加工的方式由以上两专利技术所有权公司生产。
采用以上两种专利技术生产的口腔崩解片尽管口腔崩解效果好，但由于工艺上的特点(冷冻干燥或较小压力)，因此成品的硬度小，脆碎程度较高，为了保证其外观完整性，对其包装、贮存、运输和使用都有严格要求，生产条件要求严格，因此成本较高，限制了产品的推广使用。
模制法(Flashdose法)是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成模制片。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产口腔崩解片，但崩解性能却比不上冻干法制备的口腔崩解片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于药物在熔融载体中是否溶解，以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可以完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解，而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这此特点可进一步得到增强。模制片一般没有良好的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度和良好的崩解性能的口腔崩解片。
由此可见现行的口腔快速崩解片和制备技术尚存在明显缺陷，克服以上工艺技术的缺陷便是本发明的技术关键。
发明目的本发明的目的就是使制备的口腔快速崩解片不但片重差异和脆碎度良好，崩解迅速，口感酸甜、凉爽、舒适、无砂砾感，而且不需特殊包装，不需特殊生产条件和设备，生产成本低，携带、贮藏、运输和服用均很方便，特别适应于吞咽困难患者、老年人、幼儿和无水条件下服用，改善依从性，提高药物疗效。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用将药物溶解于溶剂中作为湿润剂用于填充剂制软材、20目筛制粒、干燥后粉碎过80目筛与过80筛的粘合剂、崩解剂、酸味剂、助流剂、甜味剂、香精及润滑剂混合均匀后干粉直接压片的方法制备口腔崩解片。
本发明中的酸味剂包括但不限于枸椽酸、苯果酸等，在处方中使用量为0.1％～1％，最佳用量为0.4％～0.7％。酸味剂可以促进唾液分泌，加快片剂在口腔中的崩解速度。
本发明中所用的药物是经口给药的医药活性成分，对适应症范围没有特别限制，每片药物含量在50mg以下，在乙醇或水中溶解的药物更佳。这些药物包括主要作用于中枢神经系统的药物、主要作用于呼吸系统的药物、主要作用于消化系统的药物、主要作用于泌尿系统的药物、激素及其有关药物、维生素、酶类及其他生化制剂、调节水、电解质及酸碱平衡用药、营养药、抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗微生物药物等。
本发明中的溶剂包括乙醇或水。
本发明中的填充剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖、蔗糖等，用量为10％～70％，最佳用量为30％～60％。
本发明中的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等，可以单用，也可以组合应用，用量通常为10％～40％，最佳用量为15％～30％。
本发明中的粘合剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素等，可以单用，也可以组合应用，用量通常为20％～60％，最佳用量为30％～50％。
本发明中的助流剂包括微粉硅胶等，通常用量为0.1％～1％，最佳用量为0.2％～0.5％。
本发明中的甜味剂包括阿斯巴坦、甜菊素、甘草甜素等，通常用量为0.5％～2％。
本发明中的润滑剂有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等，通常用量为0.1％～1％。
下面经过检测说明本发明的有益效果检测指标及方法1.脆碎度照中国药典2000年版二部附录XG“片剂脆碎度检查法”检测。
2.崩解时限方法1取样品2片放入10ml加塞试管中，加入37℃±1℃的水10ml稍加振摇，观察崩解情况，记录崩解时间。
方法2取样品1片置2号筛网中，用滴管吸取37℃±1℃水，距片子1～2cm高度，缓缓滴在片基上，观察片子全部通过2号筛的时间。
方法3取样品1片放置检查人员口腔中，记录片子在口腔中崩解溶化的时间，并感觉片子的口感。
3.片重差异照中国药典2000年版二部附录I A“重量差异”项下方法检测。
检查结果一、实例1样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.12％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为6.3秒、方法2为5.8秒、方法3为7.5秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+2.6％，-3.4％。
二、实例2样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.21％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为8.6秒、方法2为7.2秒、方法3为9.8秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+3.5％，-4.1％。
三、实例3样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.23％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为10.2秒、方法2为8.3秒、方法3为11.6秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+1.7％，-2.8％。
四、实例4样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.35％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为9.1秒、方法2为7.5秒、方法3为10.9秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+3.3％，-4.2％。
五、实例5样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.31％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为12.3秒、方法2为13.6秒、方法3为15.7秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+3.6％，-5.1％。
六、实例6样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.25％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为6.2秒、方法2为8.3秒、方法3为9.6秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+4.4％，-2.8％。
七、实例7样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.26％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为10.4秒、方法2为8.3秒、方法3为12.6秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+3.0％，-2.5％。
八、实例8样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.40％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为9.1秒、方法2为7.3秒、方法3为11.6秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+3.3％，-2.6％。
九、实例9样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.36％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为8.1秒、方法2为6.3秒、方法3为12.4秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+2.2％，-1.9％。
十、实例10样品检测结果1.脆碎度减失重量为0.29％，未检出断裂、龟裂及粉碎的片，片子的硬度为2.5kg/cm2，无粘冲、脱帽现象。
2.崩解时限方法1为11.4秒、方法2为9.2秒、方法3为13.6秒，口感酸甜、凉爽、舒适、细腻、无砂砾感。
3.片重差异+2.5％，-3.6％。
具体实施例方式
实例1盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计)1g甘露醇41g微晶纤维素(Avicel PH101) 24g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁 0.2g60％乙醇 适量制成 1000片实例2马来酸替加色罗(以C16H23N5O计) 6g甘露醇40g微晶纤维素(Avicel PH101) 25g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Ma)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁0.2g60％乙醇适量制成1000片实例3二氯乙酸二异丙胺20g甘露醇 40g微晶纤维素(Avicel PH101)25g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 8g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g阿斯巴坦0.8g香精适量硬脂酸镁0.2g制成1000片实例4氯雷他定10g甘露醇 41g微晶纤维素(Avicel PH101)25g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g阿斯巴坦0.8g香精适量硬脂酸镁0.2g60％乙醇适量制成1000片实例5环戊噻嗪 0.5g甘露醇40g微晶纤维素(Avicel PH101) 25g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁 0.2g制成 1000片实例6利培酮1g甘露醇41g微晶纤维素(Avicel PH101) 24g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁 0.2g60％乙醇 适量制成 1000片实例7氯氮平 25g甘露醇 30g微晶纤维素 25g低取代羟丙基纤维素 6g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 3g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g阿斯巴坦0.8g香精适量硬脂酸镁0.2g80％乙醇适量制成1000片实例8尼莫地平10g甘露醇 30g微晶纤维素(Avicel PH101)25g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g阿斯巴坦0.8g香精适量硬脂酸镁0.2g60％乙醇适量制成1000片实例9氟桂利嗪 5g甘露醇40g微晶纤维素(Avicel PH101) 20g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁 0.2g60％乙醇 适量制成 1000片实例10沙丁胺醇 2g甘露醇40g微晶纤维素(Avicel PH101) 24g交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 3g交联羧甲基纤维素钠(CMC-Na)3g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 6g微粉硅胶(SiO2) 0.2g枸椽酸(以C6H8O7计)0.5g阿斯巴坦 0.8g香精 适量硬脂酸镁 0.2g60％乙醇 适量制成 1000片
权利要求
1.一种口腔内快速崩解片剂及其制备方法，其特征在于它是将药物溶解于溶剂中作为湿润剂用于填充剂制软材、20目筛制粒、干燥后粉碎过80目筛与过80筛的粘合剂、崩解剂、酸味剂、助流剂、甜味剂、香精及润滑剂混合均匀后干粉直接压片的方法制备口腔崩解片。
2.权利要求1所述的酸味剂包括但不限于枸椽酸、苯果酸等，在处方中使用量为0.1％～1％，最佳用量为0.4％～0.7％。酸味剂可以促进唾液分泌，加快片剂在口腔中的崩解速度。
3.权利要求1所述的药物是经口给药的医药活性成分，对适应症范围没有特别限制，每片药物含量在50mg以下，在乙醇或水中溶解的药物更佳。这些药物包括主要作用于中枢神经系统的药物、主要作用于呼吸系统的药物、主要作用于消化系统的药物、主要作用于泌尿系统的药物、激素及其有关药物、维生素、酶类及其他生化制剂、调节水、电解质及酸碱平衡用药、营养药、抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗微生物药物等。
4.权利要求1所述的溶剂包括但不限于乙醇或水。
5.权利要求1所述的填充剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖、蔗糖等，用量为10％～70％，最佳用量为30％～60％。
6.权利要求1所述的崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等，可以单用，也可以组合应用，用量通常为10％～40％，最佳用量为15％～30％。
7.权利要求1所述的粘合剂包括但不限于微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素等，可以单用，也可以组合应用，用量通常为20％～60％，最佳用量为30％～50％。
8.权利要求1所述的助流剂包括但不限于微粉硅胶等，通常用量为0.1％～1％，最佳用量为0.2％～0.5％。
9.权利要求1所述的甜味剂包括但不限于阿斯巴坦、甜菊素、甘草甜素等，通常用量为0.5％～2％。
10.权利要求1所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等，通常用量为0.1％～1％。
全文摘要
本发明涉及一种口腔内快速崩解片剂及其制备方法。它是将药物溶解于溶剂中作为湿润剂用于填充剂制软材、制粒、干燥、粉碎过80目筛与过80筛的粘合剂、崩解剂、酸味剂等混合均匀后压片的方法制备口腔崩解片。酸味剂促进唾液分泌，加快片剂在口腔中的崩解速度。本发明口腔内快速崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感酸甜、凉爽、舒适、无砂砾感，不需特殊包装和生产条件，生产成本低，携带、贮藏、运输和服用方便，特别适应于吞咽困难、老年人、幼儿和无水条件下服用，改善依从性，提高药物疗效。
文档编号A61K9/20GK1478467SQ0314673
公开日2004年3月3日 申请日期2003年6月28日 优先权日2003年6月28日
发明者刘智, 钱进, 黄武军, 刘孝乐, 刘 智 申请人:南昌弘益科技有限公司