6－11双环酮大环内酯衍生物的制作方法

专利名称：6－11双环酮大环内酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的半合成大环内酯，该大环内酯具有抗细菌活性并用于治疗及预防细菌感染。更具体地说，本发明涉及6-11双环酮大环内酯衍生物、含有该化合物的组合物及制造该化合物的方法以及制程。
背景技术：
大环内酯类抗生素扮演重要的治疗角色，特别是在新病原菌的出现上。其结构差异与内酯环的大小及糖类的数目与特性(中性或碱性)相关。大环内酯的分类依据内酯环的大小(12、14、15或16个原子)决定。Z抗生素家族(14-、15-及16-员环衍生物)具有广泛的特性(抗细菌谱、副作用及生物利用度)。其中一般最常使用的大环内酯为红霉素、克拉霉素及阿奇霉素。大环内酯之中于3-克拉定糖位上带有3-氧官能基者被称为酮大环内酯，其显示对于革兰氏阴性菌及大环内酯耐受性菌革兰氏阳性菌有强化的活性。关于研究具有可对抗MLSB-耐受性菌株(MLSB＝Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)活性的大环内酯化合物及保持大环内酯的整体稳定性、耐药性及药动学已成为重要的目标。

发明内容
本发明提供一种新类型的C6-C11桥连红霉素衍生物，该衍生物具有抗细菌活性。
于本发明的一个方面，提供新的桥连酮大环内酯化合物或其药学可接受的盐类、酯类或前药，其以如下的式(I)表示
其中，A选自a)-OH；b)-ORp，其中Rp为羟基保护基；c)-R1，其中R1独立地选自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)杂芳基；及(4)取代杂芳基；d)-OR1，其中R1如之前的定义；e)-R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)C1-C12的烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(4)C2-C12的链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；及(5)C2-C12的炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；
f)-OR2，其中R2独立地如前述的定义；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11独立地为氢、R1或R2，其中R1及R2如之前的定义；h)-NHC(O)R11，其中R11如之前的定义；i)-NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；j)-NHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；k)-NR14R15，其中R14及R15各自独立为R11，其中R11如之前的定义；且1)-NHR3，其中R3为氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d)-OH；e)R1，其中R1如之前的定义；f)R2，其中R2如之前的定义；及g)-ORp，其中Rp如之前的定义，h)若B为卤素、-OH或-ORp时，A为R1或R2；或者，A与B一起，连同它们连接其上的碳原子，选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定义；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定义；d)C[-O(CH2)m]2，其中m＝2或3；e)C[-S(CH2)m]2，其中m如之前的定义；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定义；g)C＝N-O-R11，其中R11如之前的定义；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中
(1)-Ar1-为R31，其中R31独立地选自(a)R1，其中R1如之前的定义；(b)C1-C12烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(c)C2-C12链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者(d)C2-C12炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(2)-M-为不存在或选自(a)-C1-C12烷基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(b)-C2-C12链烯基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(c)-C2-C12炔基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(d)取代芳基；(e)取代杂芳基；或者(f)取代杂环烷基；及(3)-Ar2，选自(a)芳基；(b)取代芳基；
(c)杂芳基；或者(d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定义；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定义；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定义；n)C＝NR11，其中R11如之前的定义；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11如之前的定义；X与Y其中之一为氢而另一者选自a)氢；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp如之前的定义；e)-NR4R5，其中R4与R5各自独立地选自(1)氢；(2)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或(3)R4与R5和它们连接其上的氮原子一起形成3-10员杂烷基环，其包含0-2个选自O、S及N的额外的杂原子；或替代性的，X与Y与它们连接其上的碳原子一起，选自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q选自(1)-R11，其中R11如先前的定义；(2)氨基保护基；(3)-C(O)R11，其中R11如先前的定义；(4)-OR6，其中R6独立地选自
(a)氢；(b)-CH2O(CH2)2OCH3，(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n如先前的定义；(d)-C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(e)-C3-C12环烷基；(f)-C(O)-C1-C12烷基；(g)-C(O)-C3-C12环烷基；(h)(C(O)-R1，其中R1如先前的定义；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6如先前的定义，条件为R6非C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12环烷基或C(O)-R1，且R7与R8与它们连接其上的碳原子一起形成一个C3-C12环烷基团，或者各自独立选自(1)氢；或(2)C1-C12烷基；L选自a)-CH3；b)-CH2CH3；c)-CH(OH)CH3；d)C1-C6烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；e)C2-C6链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或f)C2-C6炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或；W为-NR20R21，其中R20及R21各自独立地选自a)氢；b)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；c)C2-C12链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；d)C2-C12炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者e)R20及R21与它们连接其上的氮原子一起形成杂环烷基；或Z选自a)氢；b)甲基；或c)卤素；且R2’为氢或Rp，其中Rp如先前的定义。
于本发明的另一实施方案中，公开了药物组合物，其包括有效量的本发明的任一化合物与药学可接受的载体或赋形剂的组合。本发明的另一实施方案为利用该药物组合物治疗个体中的抗细菌感染的方法。本发明对适当的载体及配方方法亦有公开。
于本发明的另一方面，提供了一种制程，经由此处所描述的任意合成途径以制备式(I)的6，11-3C-桥连酮大环内酯衍生物。
具体实施例方式
本发明分第一实施方案为此处所定义的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药。
本发明的代表性次种类为如权利要求1的化合物，其以下式(II)表示，
其中A、B、R2’、Q、W和Z定义于权利要求1；如权利要求1的化合物，其以下式(III)表示， 其中A、B、R2’、Q和Z与权利要求1所定义者相同；如权利要求1的化合物，其以下式(V)表示， 其中A、B、R2’、Q和Z与权利要求1所定义者相同；如权利要求1的化合物，其以下式(V)表示，
其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q、W和Z与权利要求1所定义者相同；如权利要求1的化合物，其以下式(VI)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q和Z与权利要求1所定义者相同；如权利要求1的化合物，其以下式(VII)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Z与权利要求1所定义者相同；或如权利要求1的化合物，其以下式(VIII)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Q与权利要求1所定义者相同。
本发明的代表性形式为实施例1.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝Ac；实施例2.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；实施例3.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；实施例4.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例5.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例6.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-吡啶基)，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例7.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-喹啉基)，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例8.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-喹啉基)，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例9.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2(5-吡啶-2-基噻吩-2基)，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例10.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-[3-(嘧啶-2-基)丙-2-炔基]，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例11.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例12.式I的化合物A＝NHCH2-Ph、B＝H，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例13.式I的化合物A＝NHCH2CH2-Ph，B＝H，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例14.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；实施例15.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例16.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例17.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝NOCH2-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例18.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；实施例19.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；
实施例20.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例21.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例22.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝NH，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例23.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-p-NO2-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例24.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)2-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例25.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)3-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例26.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-CH＝CH-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；实施例27.式I的化合物A为NH-(CH2)3-Ph，B为H，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例28.式I的化合物A为NH-(CH2)4-Ph，B为H，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例29.式I的化合物A为CH2-CH＝CH2，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；
实施例30.式I的化合物A为CH2-Ph，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例31.式I的化合物A为Ph，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例32.式I的化合物A为Ph，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例33.式I的化合物A为CH2-CH＝CH-Ph，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例34.式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为OH，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例35.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例36.式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为H，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例37.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-吡啶基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例38.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-喹啉基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例39.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例40.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-H，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例41.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-4-联苯基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例42.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-3-联苯基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例43.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-4-苯氧基苯基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例44.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；实施例45.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；或实施例46.式I的化合物A与B及它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝F且R2’＝Ac。
本发明进一步的代表性形式为式A的实施例化合物47-114
其中在各实施例中的Ar1、Ar2、M、Q与Z描述于表A表A






式A1的实施例化合物115-262 其中实施例中的Ar1、Ar2、M、Q和Z各描述于表A1表A1.


















式A2的实施例化合物263-337 其中各实施例中的Ar1、Ar2、M、Q及Z描述于表A2表A2








式B的实施例化合物338-352 其中各实施例中的R11、Q与Z描述于表B表B

式B1的实施例化合物375-375

其中各实施例中的R11、Q及Z描述于表B1



式B2的实施例化合物376-384 其中各实施例中的R11、Q与Z描述于表B2表B2
式C的实施例化合物385-391 其中各实施例中的R11、Q与Z描述于表C表C
在另一方面，本发明涉及一种方法，用以控制个体中的细菌感染(例如，哺乳动物、人、马、狗、猫、鱼)，该方法包括给予该个体治疗有效量的本文所述的药物组合物。该方法包括给予个体(包括被鉴别为需要该治疗的个体)治疗有效量的本文描述的任意化合物，或者本文描述的任意药物组合物，以产生该效果。
本发明的另一方面涉及一种方法，用以治疗具有细菌感染或疾病或与细菌感染有关病状(包括本文描述的疾病)的个体(例如，哺乳动物、人、马、狗、猫、鱼)。该方法包括给予该物种(包括被鉴别为需要该治疗的个体)治疗有效量的本文描述的化合物，或者本文描述的组合物，以产生该效果。鉴别需要该治疗的个体可由个体或健康照护专家判断并且可为主观(例如，见解)或客观性(例如以测试或诊断方法量测)。
又，本发明范围内亦包含一包装产品。该包装产品包括一容器、容器中有前述之一的化合物，及一附于容器的说明(例如，一卷标或插入物)，其系对治疗与细菌感染有关疾病(包括本文所描述的疾病)时给予该化合物的指示。
本发明的另一方面为一制程，用以经由本文描述的任意合成途径以制造本文描述的任意化合物。
定义以下所列者为用于叙述本发明的各种用语。该等定义除非有在特别的例子中各别或以较大基团之一部分指明以外，系适用于出现在整份说明书及权利要求范围的用语。
本文使用的「C1-C3烷基」、「C1-C6烷基」或「C1-C12烷基」用语系各指介于1～3个碳、1～12个碳或1～6个碳的饱和直链或分支烃类游离基。C1-C3烷基游离基的实例包括甲基、乙基、丙基及异丙基游离基；C1-C6烷基游离基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基及正己基游离基；C1-C12烷基游离基的实例包括，但不限于，乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基游离基。
本文使用的「取代烷基」用语系指如先前所述的「C2-C12烷基」或「C1-C6烷基」基团，其上的1、2或3个氢原子被独立取代为，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH--杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲氧硫甲氧基。
本文使用的「C2-C12链烯基」或「C2-C6链烯基」用语系指一单价基团，其衍生自包含2～12或2～6个碳原子的烃官能基，其中至少有一个去除单一氢原子的碳碳双键。链烯基基团包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
本文使用的「取代链烯基」用语系指如先前所述的「C2-C12链烯基」或「C2-C6链烯基」基团，其上的1、2或3个氢原子系独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲氧硫甲基。
本文使用的「C2-C12炔基」或「C2-C6炔基」用语代表用语系指一单价基团，其衍生自包含2～12或2～6个碳原子的烃官能基，其中至少有一个去除单一氢原子的碳碳三键。代表性的炔基基团包括，但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
本文使用的「取代炔基」用语系指如先前的「C2-C12炔基」或「C2-C6炔基」基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文使用的「C1-C6烷氧基」系指如前述定义的C1-C6烷基基团通过氧原子连接于其母体分子官能基。C1-C6-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基及正己氧基。
本文使用的「卤代」及「卤素」用语系指选自氟、氯、溴及碘的原子。
本文使用的「芳基」用语系指单环或双环的碳环系统，其具有1或2个芳香族环，包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、idenyl等。
本文使用的「取代芳基」用语系指将如先前定义的芳基基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文所使用「芳基烷基」用语系指有C1-C3烷基或C1-C6烷基残基连接在芳基环上。例子包括，但不限于，苯甲基、苯乙基等。
本文所使用「取代芳基烷基」用语指如先前定义的芳基烷基基团其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-5-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文所使用「杂芳基」用语系指单-、双-或三环的芳香族游离基或环，其环上具有5～10个原子，其中的1个环原子为S、O及N；0、1或2个环原子为额外的杂原子，独立选自S、O及N；且其它的环原子为碳，其中环内所包含的任意N或S可被任选地氧化。杂芳基包括但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
本文所使用「取代杂芳基」用语系指如先前所定义的杂芳基基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或者甲基硫甲基。
本文所使用的「C3-C12-环烷基」用语系指一单价基团，其系自单环或双环饱和碳环化合物藉移除单一氢原子所衍生。实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基及双环[2.2.2]辛基。
本文所使用的「取代C3-C12-环烷基」用语系指如前定义的C3-C12-环烷基基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2，NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2，NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「杂环烷基」用语系指非芳香族5-、6-或7-员环或者双或三环基团稠合系，其中(i)各环包括1～3个杂原子，系独立选自氧、硫及氮，(ii)各5-员环具有0～1个双键且各5-员环具有0～2个双键，(iii)氮及硫杂原子任选地被氧化，(iv)氮杂原子任选地被季铵化，且(iv)以上任意环可被稠合至苯环。代表性的杂环烷基基团包括，但不限于，[1，3]二噁戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基及四氢呋喃基。
本文所使用的「取代杂环烷基」用语系指如前所定义的杂环烷基基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2，NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基，-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「杂芳基烷基」用语系指C1-C3烷基或C1-C6烷基残基连接于杂芳基环上。实例包括但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文所使用的「取代杂芳基烷基」用语系指如前定义的杂芳基烷基基团，其上的1、2或3个氢原子独立以取代基取代，该等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护羟基、-NO2、-CN、任选地以卤素取代的-C1-C12-烷基、任选地以卤素取代的C2-C12-链烯基、任选地以卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保护氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2，NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「C1-C6烷氧基」用语系指如前定义的C1-C6烷基基团通过氧原子连接于母分子官能基上。C1-C6烷氧基实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基及正己氧基。
本文所使用的「C1-C3-烷基-氨基」用语系指1或2个C1-C3-烷基基团通过氮原子连接于母分子官能基上。C1-C3-烷基-氨基实例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基及丙基氨基。
本文所使用的「烷基氨基」系指具有-NH(C1-C12烷基)结构的基团，其中C1-C12烷基如先前的定义。
本文所使用的「二烷基氨基」系指具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)结构的基团，其中C1-C12烷基如先前的定义。二烷基氨基的实例包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
本文所使用的「烷氧羰基」系代表酯基团，即，一烷氧基通过羰基连接于母分子官能基，例如，有甲氧羰基、乙氧羰基等。
本文所使用的「甲醛基」用语系指以式-CHO所代表的基团。
本文所使用的「羧基」用语系指以式-COOH所代表的基团。
本文所使用的「碳酰胺」用语系指以式-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)或-C(O)NH2等所代表的基团。
本文所使用的「羟基保护基团」用语系指一化学官能基，其在该技术领域已知可保护羟基在合成步骤时对抗不欲的反应。在合成步骤后，本文所述的羟基保护基团可被选择性地除去。该技术领域中一般的羟基保护基团叙述于T.H.Greene及P.G.M.Wuts所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。羟基保护基团的实例包括，但不限于甲基硫甲基、叔丁基-二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、以芳香族基团取代的酰基等。
本文所使用的「保护羟基」用语系指以如前定义的羟基保护基团所保护的羟基，例如，包括，苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基等。
本文所使用的「氨基保护基团」用语系指系指一化学官能基，其在该技术领域已知可保护氨基在合成步骤时对抗不欲的反应。在合成步骤后，本文所述的氨基保护基团可被选择性的除去。该技术领域中一般的氨基保护基团叙述于T.H.Greene及P.G.M.Wuts所著的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。氨基保护基团的实例包括，但不限于叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苯并氧羰基等。
本文所使用的「保护氨基」用语系指以如前定义的氨基保护基团所保护的氨基。
本文所使用的「质子惰性溶剂」用语系指一种溶剂，其对质子活性相当钝化，即，不会作为质子给体。实例包括，但不限于，烃类例如己烷及甲苯、卤化烃类例如氯甲烷、氯乙烷、氯仿等，杂环化合物，例如四氢呋喃及N-甲基吡咯酮，及醚类例如乙醚、二甲氧甲醚。该等化合物系本领域技术人员公知的，且对本领域技术人员很显然的，对于特定化合物及反应条件，例如，依照试剂的溶解度、试剂反应性及优选的温度范围等因素，有其优选的个别的溶剂或其混合物。对于质子惰性溶剂更进一步的讨论可见于有机化学教科书或特定的专题论文，例如Techniques of Chemistry SeriesVol.II中的OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等编，John Wiley & Sons，NY，1986。
本文所使用的「强酸有机溶剂」用语指一种溶剂，其易于提供质子，例如醇，有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂是本领域技术人员公知的，且对本领域技术人员很显然的，对于特定化合物及反应条件，例如，依照试剂的溶解度、试剂反应性及优选的温度范围等因素，有其优选的个别的溶剂或其混合物。对于强酸有机溶剂更进一步的讨论可见于有机化学教科书或特定的专题论文，例如Techniques of Chemistry SeriesVol.II中的Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等编，John Wiley & Sons，NY，1986。
「有效量」用语指可对被治疗的个体产生治疗作用的化合物量。治疗作用可为客观的(即，可以某些测试或标记测量)或者主观性(即，个体给予指示或感到有效果)。上述的化合物有效量范围可在约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg。有效剂量亦可依给药途经及与其它药剂一起使用而有不同。
本发明所展望的取代物及变异物组合仅为能形成稳定化合物的。本文所使用的「稳定」用语指化合物具有足够制造所需的稳定性且能维持足够长期间的完整性以对于本文详述的用途有用。(例如，对个体进行治疗性或预防性的给药)。
已合成的化合物可由反应混合物中分离并进一步利用例如柱色谱、高压液体色谱或重结晶等方法纯化。本文所示化合物的合成对于本领域技术人员是很平常的。此外，各种合成的步骤可以用不同的顺序进行以得到所欲化合物。对于合成本文所述化合物的合成有用的化学转换及保护基方法(保护及去保护)对本领于技术人员而言是已知的，包括，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene与P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser与M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1994)；及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本所述的。
本文所使用的「个体」用语指动物。优选的动物为哺乳动物。优选的哺乳动物为人。个体亦可指，例如，狗、猫、马、牛、猪、天竺鼠、鱼、鸟等。
本发明的化合物可以通过添附适当功能作修饰以增强其选择性生物特性。这些修饰是本领域所公知的且可包括，增加对既定的生物系统的生物通透性(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系)、增加口服方便性、增加溶解度以使可由注射给药、改变代谢作用及改变排泄的速率。
本文所述的化合物包括两个或更多个不对称中心且因而产生镜像物、非镜像异构物及其它立体异构物，其可通过绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或氨基酸(D)-或(L)-形。本发明意欲包括所有的可能异构物及其消旋及选择性纯化形。光学异构物可通过从各别的光学活性前驱物以上述步骤制备，或者由消旋混合物拆分以制备。拆分可在拆分试剂存在下，通过色谱法或通过反复结晶或通过结合某些本领域技术人员已知的技术进行。关于充分的进一步细节可见于Jacques等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心以及除非特别指明，化合物系意欲包括E与Z两种几何异构物。同样的，所有互变异构形亦意欲被包括在内。本文所表示的任何碳碳双键构形仅为便利所选择，除非本文有指出，否则并不意欲指明特定构形；因此本文所描述的任意反式碳碳双键可能为顺式、反式或者任意比例的顺式与反式的混合物。
本文所使用的「药学可接受的盐」指在合理医药判断范围下的盐类，适用于与人体及较低等动物接触组织而不会引发毒性、刺激、过敏反应，且具有合理的效益/风险比的。药学可接受的盐在本领域是周知的。例如，S.M.Berge等对于药学可接受的盐详述于J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)。这些盐类可在本发明化合物的最终分离及纯化期间于原位制备，或另外单独地通过使游离碱基与适当的有机酸反应而制备。药学上可接受的无毒酸加成盐类的实例为由无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸，或者与有机酸例如，乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、丙二酸，与氨基所形成的盐类，或者，通过本领域使用的其它方法制备，例如离子交换法。其它药学可接受的盐类包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、胡延索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、反丁烯二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、缬草酸盐等。代表性的碱或碱土族金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学可接受的盐类包括，若适当的话，可为无毒性铵、季铵及利用相反性离子所形成的胺类阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1～6个碳原子烷基、磺酸盐及芳基磺酸盐。
本发明所使用的化合物包括本文所述的结构式，系定义为包括其药学上可接受的衍生物及前药。「药学上可接受的衍生物或前药」意指任何药学可接受的盐、酯、酯类的盐或其它本发明化合物的衍生物，其系于对接受者投药时能够提供(直接或间接)本发明化合物者。
当本发明的组合物包含本文所述的化合物结构式及一种或更多种额外的治疗或预防药剂时，该化合物与额外的药剂必需以介于在正常单次治疗疗程的剂量约1～100％的剂量水平存在，又以约5～95％更佳。额外的药剂可以与本发明化合物分开投药，以作为多重药剂疗法的一部分。或者，该等药剂亦可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合为单一的组合物。
除非特别指明，本文所使用的「细菌感染」或「原生动物感染」包括，但不限于，发生于哺乳动物、鱼及鸟的细菌感染及原生动物感染，及可利用抗生素例如本发明化合物投药以治疗或预防的与细菌感染及原生动物感染有关的疾病。该等细菌感染及原生动物感染及与该等感染有关的疾病包括，但不限于以下与肺炎双球菌、嗜血流感杆菌、黏膜炎莫氏菌、金黄色葡萄球菌或或链球菌属、假单胞菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与化脓性链球菌、链球菌C与G群、白喉梭状芽孢杆菌或出血性放线杆菌感染有关的咽头炎、风湿热及肾丝球体肾炎；与肺炎霉浆菌、退伍军人肺炎杆菌、肺炎双球菌、嗜血流感杆菌或肺炎披衣菌感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌C-F群(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、棒状杆菌属、梭状芽孢杆菌属或汉森巴尔通体感染有关的非复杂皮肤及软组织感染、脓肿与骨髓炎及产后热；与寄腐葡萄球菌或肠球菌属感染有关的非复杂急性尿道感染；尿道炎及子宫颈炎；及与砂眼披衣菌、杜克雷嗜血杆菌、梅毒螺旋体、溶尿尿浆菌或奈瑟氏淋病球菌感染有关的性传染疾病；与金黄色葡萄球菌或链球菌A、S及C群感染有关的中毒疾病(食物中毒及毒性休克症状)；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热螺旋体感染有关的全身性发热症状；与伯氏疏螺旋体菌感染有关的莱姆病；与砂眼披衣菌、奈瑟氏淋病球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、化脓性链球菌、嗜血流感杆菌或李斯特菌属感染有关的结膜炎、角膜炎及及泪囊炎；与鸟型分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟型分枝杆菌群(MAC)病；与空肠弯曲菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫属感染有关的肠内原虫病；与草绿色链球菌感染有关的齿源性感染；与百日咳杆菌感染有关的百日咳；与产气荚膜梭状芽孢杆菌或类杆菌属感染有关的气疽；由金黄色葡萄球菌、痤疮棒状杆菌引起的皮肤感染；与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥状硬化等。
于动物内可治疗或预防的细菌感染及原生动物感染及与该等感染有关的疾病包括但不限于以下与溶血巴斯德菌、多杀性巴氏杆菌、牛霉浆菌或博德特菌属感染有关的牛呼吸病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫、隐孢子虫等)感染有关的牛肠道病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、异乳链球菌、克雷伯士氏杆菌属、棒杆菌属或肠球菌属感染有关的乳牛乳房炎；与胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌或霉浆菌属属感染有关的猪呼吸病；与大肠杆菌、细胞内劳索尼亚菌、沙门氏菌属或赤痢螺旋体感染有关的猪肠道病；细梭菌属感染有关的牛蹄腐烂；与大肠杆菌感染有关的牛乳房炎；与坏死梭杆菌或结节状拟杆菌感染有关的牛发状疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛粉红眼、与原生动物(即，新孢子虫)感染有关的牛未成熟流产；与大肠杆菌感染有关的狗及猫尿道感染；与表皮葡萄球菌，中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌感染有关的狗及猫皮肤及软组织感染；与产碱菌属、类细菌属、梭状芽孢杆菌属、肠内菌属、真杆菌属、消化链球菌属、普林单胞菌属、弯曲菌属、放线菌属、类丹毒菌属、红球菌属、锥虫属、虐原虫属、焦虫属、弓浆虫属、肺囊虫、利甚曼原虫属、及毛滴虫属或普雷沃菌属感染有关的狗及猫齿或口感染。其它细菌感染及原生动物感染及与该等感染有关可依本发明方法治疗或预防的疾病参考J.P.Sanford等人着″The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，″第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
抗细菌活性敏感性试验可用以定量测量抗微生物药剂对抗既定细菌分离物的体外活性。化合物系藉微稀释法测试其体外抗细菌活性。对所观察的细菌分离物，最小抑制浓度(MIC)系利用适当的幕勒希顿液体培养液(Mueller Hinton Broth medium(CAMHB))于96微孔盘上测定。抗微生物药剂被序列稀释(2倍)于DMSO以产生范围为约64μg/ml～约0.03μg/ml的浓度。稀释后的化合物(2μl/孔)接着以96固定滴头分注器转移到无菌、未接种的CAMHB(0.2mL)。每一细菌菌株的接种量利用与0.5麦克法兰浊度标准品(McFarland turbidity standard)进行光学比对以标定至5×105CFU/mL。每盘接种经调整过的细菌接种物10μl/孔。96孔盘被覆盖并培养于35+/-2℃下、大气环境下、24小时。培养后，盘内的孔以光学密度测量法由肉眼观察是否有生长(混浊)。MIC的定义为没有可见生长抗细菌药剂的最小浓度。本发明的化合物显示的MIC一般范围介于约64μg/ml～约0.03μg/ml。
所有的体外试验依照临床实验室标准国家委员会(NCCLS)所公布的核准标准M7-A4计画书中所叙述的指导原则进行。
药物组合物本发明的药物组合物包括本发明在治疗上有效量化合物与一种或多种药学上可接受载体或赋形剂配方在一起。
本文所使用的「药学上可接受载体或赋形剂」用语系意指无毒性、惰性的固体、半固体或液体填充物、稀释剂、胶囊材料或任意形式的配方辅助物。某些可以作为药学上可接受载体材料的实例有糖类，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素及纤维素乙酸酯；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂及栓蜡；油类例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及黄豆油；二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂类；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；非热原性水；等张盐液；林格氏液；以醇及磷酸缓冲液，及其它无毒性的可兼容润滑剂，例如月桂硫酸钠及硬脂酸镁，及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、香味料、防腐剂及抗氧化剂，亦可依处方者的判断而存在于组合物内。
本发明的药物组合物可经由口服、经注射、经吸入喷剂、经局部外用、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的贮存器来投予，以口服或以注射优选。本发明的药物组合物可包含任何传统的无毒性药学上可接受载体、佐剂或运载媒介。某些情形中，配方的pH可利用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调整以增强配方化合物或其运送形的稳定性。本文所使用的注射用语包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、动脉内、颚关节内、动脉内、滑液关节内、胸骨内、椎管内、病灶内及颅内注射或灌流技术。
用于口服投予的液剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酊剂。除活性化合物外，液剂型可包括该领域一般使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、溶解剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生、玉米、胚芽、橄榄、篦麻及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇及脂肪酸山梨醇酐酯及其混合物。除不活化稀释物以外，口服组合物亦可包括佐剂，例如保湿剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、香味料。
注射制备物，例如无菌水性或油性悬浮剂，可依该领域已知技术以适当的分散或保湿剂及悬浮剂加以配方。无菌的注射制备物亦可为于无毒性可注射稀释剂或溶剂中的无菌注射液、悬浮物或乳化物，例如，为溶解于1，3-丁二醇内的溶剂。可使用的可接受性运送工具及溶剂有水、林格氏液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。此外，无菌、固定性油为传统上用为溶剂或悬浮的媒介。可用于此目的的任何无刺激性固定性油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可用于注射剂的制备。
注射配方的杀菌可利用，例如细菌阻挡滤膜过滤，或将杀菌剂加入无菌的固体组合物，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其它无菌的可注射媒介中。
为延长药的效力，通常希望将药由皮下或肌内注射的吸收减缓。此可通过使用水溶性不佳的结晶性或不定形性材质的液体悬浮物来达成。药物的吸收速率取决于溶解速率，而，又取决于晶体大小及晶形。或者，注射投予剂型的减缓吸收也可藉将药物溶解或悬浮在油运送工具以达成。可注射的贮存剂型系利用于生物可分解聚合物内，例如聚乳酸-聚乙醇酸，形成药物的微胶囊基质来达成。依药物对聚合物的比例及所使用的特定聚合物特性，可以控制药物的释放速率。其它生物可分解聚合物的实施例包括聚(正酯)及聚(酸酐)。贮存剂注射配方亦可藉将药物包覆于体组织可兼容性的微脂体或微乳化物中来制备。
直肠或阴道投予的组合物优选为栓剂，其制备可藉将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合，适当的非刺激性赋形剂或载体有例如，可可脂、聚己二醇或栓剂蜡，其在室温为固体但在体温为液体，故可融化于直肠或阴道并释放出活性化合物。
用于口服投予的固体剂型包括胶囊、锭剂、粉末及颗粒。于该等固体剂型，活性化合物系混合至至少一种惰性的药学上可接受赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或延伸剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸、b)结合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及刺槐、c)润湿剂，例如甘油、d)崩散剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或树薯淀粉、藻酸、某些硅酸及碳酸钠、e)溶解减缓剂，例如石蜡、f)吸收加速剂，例如季铵化合物、g)保湿剂，例如，鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯、h)吸收剂，如高岭土及膨润粘土及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠及其混合物。为胶囊、锭剂及丸剂时，剂型亦可包含缓冲剂。
类似形式的固体组合物亦可用赋形剂如乳糖或及高分子量聚乙二醇等作为软及硬胶囊内的填冲剂。
如锭剂、糖衣锭、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可利用包衣及壳材制备，例如肠包衣及其它在药学处方技术上周知的其它包衣。其任选地包含不透明剂且可为一种组合物，其优选为以任选地，以延迟的方式，的特定肠道部分释放活性成分。可利用的嵌入组合物实施例包括聚合物质及蜡。
本发明化合物的局部外用及皮肤转移投予剂型包括油膏、糊状物、乳霜、乳液、凝胶、粉末、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。活性成分系与药学上可接受的载体与任何所需的防腐剂或所需的缓冲剂在无菌状态下混合。眼用配方、耳滴剂、眼药膏、粉末及溶液亦包含于本发明预期的范围内。
油膏、糊状物、乳霜及凝胶除本发明的活性化合物以外，可包括赋形剂，例如动物性及植物性脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。
粉末及喷剂除本发明的活性化合物以外，可包括赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉漠或该等物质的混合物。喷剂尚可包含惯用的推进剂例如氟氯碳氢化合物。
皮肤转移贴片具有可提供控制化合物传送至身体的额外优点。该剂型可利用将该化合物溶解或分散于适当媒介内制备。吸收强化剂亦可用于增加化合物能透过皮肤流至体内。速率可由提供控制速率膜或者将该化合物分散于聚合物基质凝胶内来控制。
依本发明的治疗方法，于病人如人类或其它动物体内的细菌感染可被治疗或预防，藉对该病人投予治疗上有效量的本发明化合物，于该量下所需的时间，可达成所欲的结果。
藉由本发明的「治疗有效量」化合物，系意指于适用在任意医疗中的合理的效益/风险比例下，用于治疗细菌感染的足量化合物。然，必须了解，本发明的化合物及组合物的总日用量可由合理医学判断范围内由主治医师决定。而对于特定病人的特定治疗有效剂量水准会依许多因子而不同，包括欲被治疗的病及疾病的严重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；年龄、体重、健康状态、性别及病人膳食；投药时间、投药途径、所使用特定化合物的排泄速率；治疗期；与使用特定化合物组合或同时使用的药物及；在医界公知的其它因子。
对于人类或其它动物以单一或分别投予的本发明化合物总日剂量其量可为，例如0.01～50mg/kg体重，或更通常，为0.1～25mg/kg体重。单一剂组合物可包括该量，或多次分开的剂量以补足到日剂量。一般而言，本发明对需要该治疗病人所使用的治疗法为每日以单次或多次剂量投予本发明化合物共约10mg～约1000mg。
本文所述的配方化合物可例如，以注射、静脉内、动脉内、皮内、腹膜内、肌内或皮下投予；或经口、经颊、经鼻、穿粘膜、局部外用、以眼用制备物或吸入投予，剂量范围为约0.5～约100mg/kg体重，或者剂量为1mg～1000mg/剂量，每约4～120小时，或依特定药物的要求决定。本文的方法系意欲投予有效量化合物或化合物组合物以达到所欲或所示的效果。典型上，本发明的药物组合物可每天投予约1～6次，或者，以连续灌注的方式投予。该等投予法可作为慢性或急性的治疗。可与载体物质结合以产生单一剂型的活性成分量系依照被治疗的主体及投药的特定模式而定。典型的制备物包含活性化合物约5％～95％(w/w)。或者，该等制备物可包含活性化合物约20％～80％。
可要求比以上提及的剂量较低或较高的剂量。对特定病人所需的特定剂量及治疗法会因许多因子而定，包括，使用的特定化合物活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、膳食、投药时间、排泄速率、药物组合、病的严重度及病程、症状或情形、病人对于病的处置及治疗医师的判断。
当病人情况改善，若有需要，可将本发明的化合物、组合物或组合以维持的剂量投予。后续，可减少投予的剂量或频率或两者，以将减轻到所欲水平的症状维持在改善的状态。但，若有任何病症复发，病人可能仍长期需要间歇的治疗。
本发明的药物组合物可利用将药物组合物调和在鱼饲料中以经口投予至鱼，或将药物组合物溶解于受感染于所在的水中，此方式通称为医疗浴。对鱼的治疗剂量依投药的目的(疾病预防或治疗)及投药形式、鱼大小及被治疗鱼的感染范围而定。一般，每日可投予5-1000mg，优选为20-100mg/per kg鱼体重，可一次投予或分为数次。必需了解，以上所指明的剂量仅为一般范围，其可依鱼的年龄、体重、病况等而增减。
除非特别定义，所有本文使用的技术及科学用语系依熟于该领域者通用者。所有本文提到的出版物、专利、已公开专利申请案及其它参考文献被引入于此以保持完整。
缩写在图解叙述中使用到的缩写及例子如下
Ac代表乙酰基；AIBN代表偶氮二异丁亚硝酸盐；Bu3SnH代表氢化三丁锡；CDI代表羰基二咪唑；dba代表二苯亚甲基丙酮；dppb代表苯基膦基丁烷；DBU代表1，8-二氮双杂环[5.4.0]十一-7-烯；DEAD代表二乙基偶氮二羧酸酯；DMAP代表二甲基氨基吡啶；DMF代表二甲基甲酰胺；DPPA代表二苯基磷酸叠氮化物；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NMMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氢呋喃；TPP或PPh3代表三苯基膦；MOM代表甲氧甲基；Boc代表叔丁氧羰基；Bz代表苯甲基；Ph代表苯基；POPd代表二氢二氯双(二-叔丁基膦-κP)palladate(II)；TBS代表叔丁基二甲基硅烷基；或TMS代表三甲基甲硅烷基。
合成方法本发明的化合物及制程与以下的合成图解连结会较易了解，图解系解释可制备本发明化合物的方法。
以下式(IX)所示的化合物系用以制备式(I)所示化合物的一种优选中间产物。
其中R6及R2’如先前所定义。
以下式(X)所示的化合物系用以制备式(I)所示化合物的第2优选中间产物。
其中X、Y、R2’、R4”及R6’如先前所定义。
图解1-4叙述用以制备中间产物的制程，该等中间产物对于制备本发明的化合物是有用的。
式(1-2)的化合物在制备本发明化合物时作为起始物质是有用的，其可利用以下

图1及图2所详述的方法合成。红霉素衍生物(1-2)系利用美国专利4,990,602、4,331,803、4,680,386、4,670,549及欧洲专利申请案EP 260,938所叙述的方法由红霉素制备。
图1 红霉素衍生物(1-2)接着再与烷化剂反应，烷化剂为下式R13-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-OC(O)-OR13(1-3)其中R13为C1-C12-烷基，而R11如先前的定义。
大多数钯(0)催化剂预期可用在本制程。某些钯(II)催化剂，例如乙酸钯(II)，其藉由与膦反应在原位转变为钯(0)类，亦可作用。参见，例如，Beller等，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。钯催化剂可选自，但不限于，包括乙酸钯(II)、四-(三苯基膦)钯(0)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯、四二(二苯亚甲基丙酮)二钯等所组成之群。对本制程，碳上的钯及钯(II)卤化物催化剂比起其它钯催化剂为次佳选择。
适当的膦包括，但不限于，三苯基膦、双(二苯基膦)甲烷、双(二苯基膦)乙烷、双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、双(二苯基膦)戊烷及三(邻甲苯基)膦等。
反应系在质子惰性溶剂内进行，以加温下为佳，例如，在50℃或更高。适当的质子惰性溶剂包括，但不限于，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯酮、六甲基磷酸三酰胺、1，2-二甲氧乙烷、甲基叔丁醚、庚烷、乙腈、乙酸异丙酯及乙酸乙酯。最佳的溶剂为四氢呋喃或甲苯。
对本发明制程有用的烷化剂为二碳酸(1-3)。一般而言，烷化剂具有如先前所述的式(1-3)。优选的烷化剂为其中R13为叔丁基、异丙基或异丁基者。烷化剂可使二醇与各种化合物反应以引用二碳酸基团来制备。该等化合物包括，但不限于叔丁基氯甲酸、二-叔丁基二碳酸及1-(叔丁氧羰基)咪唑，且该反应系于有机或无机碱存在下进行。反应温度由约-30℃至约30℃。烷化剂以二-叔丁基二碳酸优选。
另一种使醇转变为碳酸的方法包括以光气或三光气处理醇以制备二醇的二-氯甲酸衍生物。该二-氯甲酸衍生物接着被转变为二碳酸，依Cotarca，L.，Delogu，P.，Nardelli，A.，Sunijic，V，Synthesis，1996，553所述的方法。该反应可于各种有机溶剂内进行，例如二氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯及氯仿，于碱存在下。适当的碱包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺等。温度条件可由0℃～约60℃。反应通常进行约3～5小时完成。
大环内酯(1-4)的克拉定糖基团可藉由微酸水解或催化剂水解移除以得到式(1-5)的化合物。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、过氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。该反应适当的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。反应时间通常为0.5～24小时。反应温度以-10℃～80℃优选。
图2 式(1-4)的化合物，其中R6为乙酰基，可被转变为如图2所示的对应亚胺。肟的选择性去保护可藉于质子溶剂内进行碱水解达成。代表性的碱性化合物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。适当的溶剂包括，但不限于，四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧乙烷、异丙醇、乙醇、丁醇及其混合物。反应温度以0°～35℃优选，反应时间以0.5～8小时优选。
以类似方法，可以各种条件下对肟及2’羟基同时去保护。去保护的条件包括，但不限于，由室温以醇溶剂处理至回流，或以伯胺例如丁基胺处理。用于去保护的优选醇溶剂为甲醇及乙醇。对移除保护基步骤、试剂及条件更透彻的讨论在文献中有叙述，例如T.W.Greene与P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley & Son，Inc，1999。
将式(2-1)于还原条件下去氧化会得到式(2-2)的大环内酯亚胺。许多还原剂可用于进行此转换作用，包括，但不限于，氢化铝锂、三氯化钛、硼烷及各种硫化物，例如，硫氢化钠及亚硝酸钠。对于肟还原更详细的叙述，见J.March所着“Advanced Organic Chemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
一种用于使肟还原为对应的亚胺特别有用的方法，使用一种亚硫酸还原剂，例如亚硫酸氢钠，在酸性条件下，通常为质子剂。代表性的酸包括，但不限于乙酸、甲酸、稀释盐酸、稀磷酸、稀硫酸等。适当的质子溶剂包括，但不限于，水与甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的混合物。该反应通常在50°～110℃下进行，以进行1～10小时优选。
克拉定糖基团的水解可利用先前图1所叙述者达成以得到式(2-3)的化合物。
式(2-3)另外的化合物可直接由式(2-1)的化合物经由以TiCl3于醇溶剂内处理以形成，醇溶剂优选为甲醇或乙醇。
式(2-3)的亚胺可在碱性条件下使用适当的酰化剂于质子惰性溶剂内进行酰化反应。典型的酰化剂包括，但不限于，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐及苯甲氯甲酸。
质子惰性溶剂例如有，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或将该等溶液的混合物与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等混合。质子惰性溶剂并不会对该反应有不利影响。该溶剂以选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯酮或其混合物优选。
典型的碱包括，但不限于，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮双杂环[5.4.0]十一-7-烯。对酰化条件更详细的讨论，见，例如，T.W.Greene与P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley &Son，Inc，1999。
图3
形成6-11架桥大环内酯的步骤可如图3所述。以如先前所述类似的方式，该步骤包括将式(1-4)化合物与适当的烷化剂反应。如之前，式(1-4)的红霉素衍生物系与下式的烷化剂反应R13-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-O-Rp(3-1)其中R13为C1-C12-烷基，且R11和Rp同先前的定义。
如先前所讨论，大多数的钯(0)催化剂可预期在该制程作用且反应在质子惰性溶剂内进行，优选为在加温下进行，在50℃或更高温。最佳的溶剂为四氢呋喃及甲苯。
本发明的制程中有用的烷化剂为混合的硅烷醚碳酸(3-1)。一般地，烷化剂具有式(3-1)，如前所述。优选的烷化剂为R13为叔丁基、异丙基或异丁基且Rp为叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等。
式(3-1)的烷化积系将二醇依序与许多种化合物反应以引入碳酸基团，在与许多化合物反应以引入硅烷基团，以制备。烷化剂包括，但不限于，叔丁基氯甲酸、二叔丁基二碳酸及1-(叔丁氧羰基)咪唑。其中硅烷化剂包括，但不限于叔丁基二甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基triflate、叔丁基二甲基硅烷基氰化物及叔丁基甲基硅烷基咪唑。两者的反应皆于有机或无机碱存在下进行。反应温度可从约-30℃～30℃变化。优选者，烷化剂为二叔丁基二碳酸而硅烷化剂为叔丁基二甲基硅烷基氯。
游离的肟(3-3)系利用与去保护肟(1-4)主要相同的步骤制备，其中R6为图2中的Ac。
式(3-4)的化合物可直接由式(3-3)的化合物藉由使用先前所述用于使式(2-1)的肟还原为对应式(2-2)亚胺的步骤以形成。
保护基(Rp)接着被由式(3-4)化合物的羟基移除，其利用T.W.Greene与P.G.M.Wuts着，“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley & Son，Inc，1999所述的适当条件。例如，若保护基为TBS，可使用四正丁基氟化铵、氢氟酸或三氟乙酸。使用标准条件，可将伯羟基转变为叔丁基碳酸，并接着使11-羟基藉前述的钯(0)催化剂烷化。以此方式可以很容易的制备式(3-6)的化合物。
克拉定糖的移除可如先前图1所述达成以得到式(1-5)的化合物。
图4 (1-5)(5-1)N-O-R6，NH，NC(O)R1，NC(O)R2or N-R12发明中的(5-1)化合物可藉将仲醇氧化制备，其利用代司马丁过碘烷(Dess Martin periodinane)作为氧化剂。反应通常在质子惰性溶剂内于0°～25℃进行。反应时间一般为1～12小时间。
或者，氧化反应可利用氯铬酸吡啶、硫三氧吡啶复合物于二甲基亚砜、四正丙基铵过钌酸及N-甲基吗啉N-氧化物、史文氧化物等内完成。对仲醇氧化更透彻的讨论可见于J.March，“Advanced OrganicChemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
图5 (6-3) XA＝OH，XB＝H or XAand XBtaken together with the carbon towhich they are attached is C＝O图5说明本发明另一制程，用以制备本发明的化合物。将脂烯(6-1)转变为酮(6-2)可利用使脂烯暴露于臭氧再使臭氧化物以适当的还原剂分解而完成，如图3所述。反应通常于惰性溶剂内进行，例如，但不限于，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、氯仿、亚甲基氯或己烷或其混合物，以甲醇优选，优选为在-78°～-20℃。代表的还原剂例如有，三苯基膦，亚磷酸三甲酯，硫脲及二甲基硫化物，以三苯基膦优选。对于臭氧分解及其条件更透彻的讨论可见J.March，“AdvancedOrganic Chemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
另外一种用于制备酮(6-2)的方法包括先将脂烯二羟基化再作二醇切开。二醇(6-3)先利用使脂烯与(6-1)四氧化锇反应制备。该反应可利用与计量的四氧化锇反应，或若存在如过氧化氢、叔丁基过氧化物或N-甲基吗啉-N-氧化物的氧化剂，可与催化剂量的四氧化锇反应。该等反应可在各种溶剂内进行，包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇及乙醚，优选为在0℃。
二醇可利用许多试剂切开，包括但不限于，过碘酸、四乙基铅、二氧化镁、过锰酸钾、偏高碘酸钠及N-碘顺式丁烯二酰胺。依照切开剂，可使用各种试剂。优选的切开剂为偏高碘酸钠，溶剂优选为乙醇、甲醇、丙酮或1，4-二氧六环与水的混合物，反应温度为0°～25℃。
图6 V＝O，NH，NOR6，NR12，NC(O)R1orNC(O)R2Z＝halogen图6说明式(7-1)可藉以卤化剂处理转变为式(7-2)的步骤。该试剂作用为以卤素原子取代氢原子于酮大环内酯的C-2位置。许多卤化剂对该步骤是有用的。
氟化剂包括，但不限于，N-氟代苯磺基亚酰胺于碱存在下、10％F2于甲酸内、3，5-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸、3，5-二氯-1-氟代吡啶triflate、(CF3SO2)2NF，N-氟代-N-甲基对甲苯磺酰胺于碱存在下、N-氟代吡啶triflate、N-氟代全氟吡啶于碱存在下。
氯化剂包括，但不限于，六氯乙烷于碱存在下、CF3CF2CH2ICl2、SO2Cl2、SOCl2，CF3SO2Cl于碱存在下；Cl2、NaOCl于乙酸存在下。
溴化剂包括但不限于，Br2·吡啶·HBr、Br2/乙酸、N-溴反丁烯二酰亚胺于碱存在下、LDA/BrCH2CH2Br或LDA/CBr4。
适当的碘化剂为N-碘顺丁烯二酰亚胺于碱存在下或I2。
对卤化反应须要的适当碱类例如为碱金属氢化物，如NaH及KH，或胺碱，例如，LDA或三乙胺。不同的试剂可能会需要不同形式的碱，但都是在该领域所公知的。
优选的卤化剂为N-氟代苯磺酰亚胺于氢化钠存在下。
适当的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮等。
熟悉该领域的技术者应了解若需要对应的C-2卤化产物，式(7-1)或(7-2)的化合物可取代先前的(6-1)或(6-2)化合物。
图7 E＝O，NR6，SV＝NOR6，NH，O，NC(O)R1，NC(O)R2NR12为便于说明，在图7中仅显示依式I各特定化合物的6-11交联基团，必须了解，此系用于说明一种依式I的化合物，其具有特定交联基团。本发明的式(6-1)及(6-2)化合物可进一步利用各种方式使功能化。图7详示了将酮(6-2)转变为式(7-7)的肟的步骤。肟的形成可利用适当的取代羟基胺，在酸性或碱性条件下于各种溶剂中以达成。代表性的酸包括，但不限于，盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及吡啶对甲苯磺酸。同样的，有用的碱例如有，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1，5-二甲基吡啶等。适当的溶剂包括，但不限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧乙烷及乙酸乙酯。本反应以利用三乙胺为碱并在乙醇中实施为优选。反应温度一般为25℃，反应时间为1～12小时。
酮(6-2)亦可进一步经由还原性胺化步骤转变为胺(7-9)来利用。因此，酮被于还原剂存在下以胺处理，以得到产物胺(7-9)。此反应可在添加或不添加酸的下进行。普通所使用酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等。对还原性胺化反应有效的还原剂包括，但不限于氢与催化剂、锌与盐酸、氰硼氢化钠、硼氢化钠、五羰基铁及醇性氢氧化钾。一般使用醇性溶剂。优选的条件系使用氰硼氢化钠于甲醇并添加乙酸。
另一种进一步使酮(6-2)功能化的方法系经由添加格氏试剂以形成式(7-8)的醇。图8描述了此步骤。所需的格氏试剂可很容易的经由将各种烷基或芳基卤化物T与镁在标准条件(见B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’s Textbook of PracticalOrganic Chemistry”5thed.，Longman，1989)下反应得到。此加成反应系于惰性溶剂内进行，一般系在低温下。适当的溶剂包括，但不限于四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧乙烷及己烷。优选的溶剂为四氢呋喃或乙醚。反应以在-78°～0℃下进行为佳。
以类似方式，与其它的有机金属试剂反应会得到型(7-8)的醇。可使用的有机金属试剂的例包括，但不限于有机铝、有机锂、有机铈、有机锌、有机铊及有机硼试剂。对于有机金属试剂更透彻的讨论可见于B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry”5thed.，Longman，1989。
再者，式(7-14)的醇可利用将对应的酮(6-2)在各种条件下还原来制备(见Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，Ellis HorwoodLimitedChichester，1984)。所衍生的醇可再进一步修饰以得到式(7-15)的化合物。产生式(7-15)的制程包括，但不限于以亲电试剂将醇烷化，或将醇转变为离去基，例如，triflate、甲苯磺酸盐、膦酸盐、卤化物等，再以杂环亲核试剂(例如，胺、烷氧化物、硫化物等)置换。
熟悉本领域技术者将可察知化合物(6-1)及(6-2)所代表的不饱和化合物可被还原以形成对应的饱和化合物(见Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
二醇(7-5)可利用将烯烃(6-1)与四氧化锇反应制备。此反应可以计量的四氧化锇进行，或者，若在氧化剂如过氧化氢、四丁基过氧化氢或N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，以催化剂量的四氧化锇进行反应。该等反应可在各种溶剂中进行，包括，1，4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇及乙醚，优选为在0℃。所衍生的二醇可再进一步藉例如以亲电试剂选择性将伯醇烷化(见B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”5thed.，Longman，1989)以修饰得到式(7-12)的化合物。
式(7-10)的环氧化物可利用将伯醇转变为离去基例如triflate、甲苯磺酸盐、膦酸盐、卤化物等，再以分子内亲核试剂(见TetrahedronLett.，1983，661-664)。式(7-10)的环氧化物可进一步经由以各种亲核试剂开环使功能化。代表性的亲核试剂包括，但不限于胺、烷氧化物、硫化物、有机金属试剂等。反应可在有或无路易斯酸活化剂，如碳酸银、triflate银、三氟化硼乙醚、三氯化铝等下进行(见(a)J.Med Chem.，1997，2762-2769，(b)J.Amer.Chem.Soc.，1999，10251-10263，(c)Tetrahedron Lett.，2000，4229-4234)。
图8 依式(6-1)的本发明化合物亦可进一步功能化以产生本发明的化合物。烯烃(6-1)可在钯催化剂[Pd(0)或Pd(II)]存在下以芳基卤化物或芳基triflate处理以提供化合物(9-3)(见(a)Heck，PalladiumReagentsin Organic Synthesis，Academic PressNew York，1985，Chapter 1；(b)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters2，4；(c)Sonogashira，Synthesis 1977，777.)，在海克偶合(Heck coupling)条件下，可将双键进行选择异构及光学异构化。或者，化合物(6-1)可经过与乙烯基芳香族衍生物利用钌催化剂进行交互换位反应以得到式(9-2)的化合物(见(a)J.Org.Chem.2000，65，2204-2207；(b)ReviewsSynlett.1999，2，267；(c)ReviewsIvin，K.J.；Mol，J.C.Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization，2nded.；AcademicPressNew York，1997；(d)J.Org.Chem.1999，64，4798-4816；(e)Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，2036-2056；(f)Tetrahedron 1998，54，4413-4450)。
图9 XH＝halogen，triflateR′＝C1-C6 alkyl or cycloalkyl，aryl or heteroarylXA＝OH，XB＝H or XA and XB taken together withthe carbon to which they are attached is C＝O可以察知式(6-2)的酮可与适当的鏻盐在碱存在下经由维蒂反应(Wittig reaction)转变为式(9-2)及(8-1)的烯烃(见(a)Burke，TetrahedronLett.，1987，4143-4146，(b)Rathke and Nowak，J.Org.Chem.，1985，2624-2626，(c)Maryanoff andReitz，Chem.Rev.，1989，863-927)。再者，式(8-1)的乙烯基卤化物可利用在钯催化剂、铜卤化物及胺碱存在下与脂炔进行索奴加西拉偶合(Sonogashira coupling)以得到(8-2)的化合物(见(a)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters 2，4；(b)Sonogashira，Synthesis 1977，777.)。以类似方式，式(9-2)的脂烯可由乙烯基卤化物(8-1)在钯催化剂及碱存在下，与有机硼试剂经由铃木交互偶合(Suzuki cross coupling)得到，或在钯催化剂存在下与有机锡经由史提利交互偶合(Stille cross coupling)得到(见(a)Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168，(b)Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1986，508-524(c)Farina，J.Am.Chem.Soc.，1991，9585-9595)。
熟悉该领域者可察知，化合物(9-2)及(8-2)所代表的不饱和化合物可被还原以形成对应的饱和化合物(见Hudlicky，M.Reductions inOrganic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
图10 可察知本发明的化合物包括将式(10-1)的化合物上的3’N予以修饰。式(10-2)的化合物可经由美国专利第6,034,069号与第6,387,885号所描述的方法制备。
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实施例本发明的化合物及制程利用与以下的实施例连结将可被更了解，该等实施例仅系意欲说明而非限定本发明的范围。对所揭示的具体例作各种改变和修饰对于熟悉该领域技术者为显而易见，而该等改变和修饰只要不会偏离本发明精神和所附的权利要求皆可进行，包括但不限定于本发明相关的化学结构、取代物、衍生物、配方及/或方法。
实施例1式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H，且R2’＝Ac步骤1a式1-2的化合物 R6＝Ac、R2’＝Ac，且R4”＝Ac于室温下在红霉素A肟(74.9g，0.1mol)于THF 400ml的溶液中添加醋酸酐(35.9ml，0.38mol)、三乙胺(55.7ml，0.4mol)及DMAP(3.7g，0.03mol)。将该混合物于室温下搅拌16小时并浓缩至约200ml，并以乙酸乙酯300ml稀释，再将所得到的混合物以饱和NaHCO3(500ml×4)及卤水(500ml)清洗，再以无水硫酸钠干燥。将溶剂挥发并将残渣由乙酸乙酯再结晶以得到标题的化合物(78g)。
MS(ESI)m/z 875(M+H)+.
13C NMR(CDCl3)δ178.5，175.4，170.6，170.2，168.2，100.2，96.1，83.3，79.3，78.7，75.2，74.5，72.9，70.0，67.6，63.4，63.2，60.6，49.5，44.7，40.9，35.4，31.8，28.5，22.8，21.7，21.6，21.5，21.3，21.2，21.1，19.9，18.6，18.4，16.7，14.9，14.4，14.3，10.8，9.2步骤1b式1-3化合物R11＝H且R13＝t-Bu于2-甲撑-1，3-丙二醇(5.28g，0.06mmol)与二-叔丁基二碳酸(35g，0.16mol)于二氯甲烷的溶液中，添加6N NaOH(70ml)及四丁基铵硫酸氢盐(3.4g，10mmol)。将该混合物室温下搅拌隔夜。将有机层分离，以NaHCO3(200ml×3)及卤水(200ml)清洗，再以无水MgSO4干燥，并浓缩及以真空干燥，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.20(s，2H)；4.44(s，4H)；1.18(s，18H).
13C NMR(CDCl3)δ153.3，138.5，117.3，82.3，66.9，27.8.
步骤1c式1-4化合物R6＝Ac、R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac于来自步骤1a的红霉素肟2’，4”，9-三乙酸(112g，128mmol)、来自步骤1b的化合物(44.3g，154mmol)以及dppb(1.71g，4mmol)于THF(500ml)的溶液中，于氮气下添加Pd2(dba)3(1.83g，2mmol)。将该混合物回流5小时并浓缩。将残渣以快速层析仪纯化(SiO2己烷∶丙酮/2∶1)以得到标题化合物(110g)。
MS(ESI)m/z 927.64(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ176.5，175.9，170.7，170.1，169.9，141.6，124.7，100.4，96.0，79.1，78.7，78.2，78.0，77.4，76.5，73.5，73.0，72.4，72.1，67.8，66.1，63.4，63.3，49.6，44.1，41.2，40.9，37.3，35.4，35.1，31.3，29.5，28.5，27.1，23.4，21.7，21.3，21.1，20.9，20.3，18.8，18.3，17.4，15.7，13.4，12.7，8.6.
步骤1d式2-1化合物R11＝H、R2’＝H，且R4”＝Ac将步骤1c的化合物(32g)于甲醇400ml的溶液回流48小时然后浓缩。将残渣以快速层析法纯化(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)以得到标题化合物(28.5g)。
MS(ESI)m/z 843(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ176.2，170.8，168.8，142.0，124.2，102.5，95.9，79.4，78.7，78.1，78.0，76.6，73.0，71.8，71.1，68.2，65.6，63.2，49.7，44.2，41.7，40.5，37.7，35.0，34.4，29.3，25.8，23.5，21.9，21.3，21.1，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.7.
步骤1e式2-2化合物R11＝H且R2’＝H将三氯化钛(40ml，20％在3％盐酸中)花10分钟滴入来自步骤1d化合物(9.5g，11.3mmol)及醋酸铵(17.4g，226mmol)于甲醇120ml的0℃搅拌好溶液中。将该反应混合物回温至室温并搅拌隔夜。利用缓慢添加3N氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调整为pH＝10。将该水溶液以乙酸乙酯(200ml)萃取并将有机相以饱和重碳酸钠(200ml)清洗一次，再以硫酸钠干燥，并将溶剂以真空移除。将残渣以快速层析法纯化(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中/95∶5)以得到标题化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z627(M+H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ188.5，176.0，143.9，118.9，106.9，90.8，79.8，79.6，79.2，77.4，75.9，75.3，70.8，70.4，65.8，65.3，44.6，42.1，40.4，38.6，36.4，35.3，28.2，22.9，21.5，20.0，19.7，16.8，15.1，14.9，11.5，8.3步骤1f式1-5化合物V＝N-O-Ac、R11＝H且R2’＝Ac于来自步骤1e的化合物(3g，4.8mmol)于二氯甲烷40ml的溶液中添加醋酸酐(1.36ml，14.4mmol)及三乙胺(2.8ml，20mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时。将溶剂于真空下移除并将残渣以快速层析法纯化(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)以得到标题化合物(2.9g).
MS(ESI)m/z 711.50(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ184.7，176.9，174.9，170.1，141.9，122.2，99.4，81.2，79.0，77.8，77.7，76.1，73.5，71.7，68.8，65.7，63.2，43.7，40.8，39.9，38.2，36.2，35.6，31.0，25.5，23.2，21.6，21.2，19.9，19.5，17.1，15.8，14.7，11.8，7.9步骤1g式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac于来自步骤1f化合物(2.9g，4.08mmol)在二氯甲烷的溶液中在室温下添加代司马丁试剂(Dess-Martin reagent)(1.9g，4.5mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小时。将该反应以重碳酸钠(50ml)及Na2S2O3(2g)抑制。将有机相分离并以卤水(50ml)清洗。将溶剂于真空下移除并将残渣以层析法纯化(己烷∶丙烷/1∶1)以得到标题化合物(2.0g)。
MS(ESI)m/z 709.28(M+H)+13C NMR(CDCl3)205.8，184.5，177.4，170.0，168.0，141.2，124.3，100.5，79.2，78.1，77.5，76.2，74.5，73.4，72.1，71.4，69.0，65.7，63.1，50.5，45.5，40.3，38.5，30.7，25.3，23.4，21.5，21.1，20.0，19.4，17.4，15.4，13.8，13.3，12.5实施例2式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H及R2’＝H将实施例1化合物(2.0g，2.82mmol)于甲醇40ml的溶液回流5小时。将溶剂蒸发以得到粗制标题化合物。
MS(ESI)m/z 667.40(M+H)+13C NMR(CDCl3)205.9，184.5，177.5，168.1，141.3，124.4，103.1，79.1，78.2，77.5，76.2，75.6，73.4，72.1，70.4，69.6，66.0，65.7，50.5，46.2，40.4，38.7，28.5，25.4，23.4，21.4，20.0，19.6，17.5，15.4，13.9，13.5，12.6实施例3式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝O，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H将来自实施例2粗制化合物于甲醇(10ml)及二氯甲烷(30ml)的溶液冷却至-78℃并在反应全程中通入臭氧气泡直到溶液变成淡蓝色。将氮气通入反应混合物以移除多余的臭氧，并加入三苯基膦(5.64mmol)。花1小时将溶液回温至室温。将溶剂挥发并将残渣溶解于THF40ml。将三苯基膦(5.64mmol)加入并将该混合物回流隔夜。将溶剂以真空移除并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)纯化以得到标题化合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z 669.38(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.6，205.1，184.4，175.8，169.7，102.5，80.2，79.0，78.8，77.5，76.1，75.8，75.5，70.4，69.7，68.6，66.0，50.9，45.9，40.4，39.7，38.8，36.6，28.4，25.5，23.1，21.4，19.9，19.7，17.2，15.4，14.2，13.1，11.6实施例4式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H
将实施例2的粗制化合物(34mg，0.05mmol)、苯甲基羟胺(16mg，0.1mmol)及吡啶(0.2mmol)于乙醇4ml的溶液于室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩并以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)纯化以得到标题化合物(35mg，顺式∶反式为3∶1的混合物).
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
实施例5式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步骤5aN-苯二甲酰基-O-吡啶-3-基甲基-羟胺于N-羟基苯二甲酰亚胺(653mg，4mmol)与碳酸钠(848mg，8mmol)于DMF-CH3CN-H2O(5ml/1 ml/5ml)的溶液中，于室温下逐部分添加3-(溴甲基)吡啶溴化氢(1.01g，4mmol)。将该混合物于室温搅拌2小时，再以乙酸乙酯(30ml)稀释，并以5％三甲醇胺基甲烷清洗，再以Na2SO4干燥。将溶剂于真空下移除并将残渣以硅胶层析法纯化(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)以得到标题化合物(0.8g)。
步骤5b式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H在N-苯二甲酰基-O-吡啶-3-基甲基-羟胺(81.3mg，0.32mmol)于乙醇5ml的溶液中于室温下添加肼水合物(12mg，0.24mmol)。将混合物于40℃下搅拌2小时然后冷却至室温。将乙酸(7μl，0.12mmol)再加入实施例3的化合物(27mg，0.04mmol)。将该混合物于60℃下搅拌12小时。将溶剂于真空下移除并将残渣以快速层析法纯化(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于CH3OH＝95∶5)以得到标题化合物(24mg)。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
实施例6式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-吡啶基)，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例5化合物基本上相同的步骤，使N-苯二甲酰基-O-吡啶-2-基甲基-羟胺(81.3mg，0.32mmol)与肼水合物(12mg，0.24mmol)反应。然后添加冰醋酸7μl再加入实施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分离后，得到所欲的产物23mg。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
实施例7式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-喹啉基)，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例5化合物基本上相同的步骤，使N-苯二甲酰基-O-喹啉-3-基甲基-羟胺(81.3mg，0.32mmol)与肼水合物(12mg，0.24mmol)反应。然后添加冰醋酸7μl再加入实施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分离后，得到所欲的产物24mg。
MS(ESI)m/z 846.98(M+H)+.
实施例8式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-喹啉基)，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例5化合物基本上相同的步骤，使N-苯二甲酰基-O-喹啉-2-基甲基-羟胺(81.3mg，0.32mmol)与肼水合物(12mg，0.24mmol)反应。然后添加冰醋酸7μl再加入实施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分离后，得到所欲的产物24mg。
MS(ESI)m/z 846.96(M+H)+.
实施例9式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-5-吡啶-2-基噻吩-2基-甲基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例4化合物基本上相同的步骤，将实施例3化合物27mg(0.04mmol)、O-(5-吡啶-2-基-噻吩-2基-甲基)-羟胺17mg(0.08mmol)与冰醋酸2.3μl(0.04mmol)组合于乙醇2ml中。分离后，得到所欲的产物22mg。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
实施例10式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-3-嘧啶-2-基丙-2-炔基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例4化合物基本上相同的步骤，将实施例3化合物30mg(0.04mmol)、O-(3-嘧啶-2-基丙-2-炔基)-羟胺20mg(0.1mmol)及三乙胺2.3μl(0.12mmol)组合于乙醇5ml中。分离后，得到所欲的产物23mg。
MS(ESI)m/z 800.44(M+H)+.
实施例11式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例5化合物基本上相同的步骤，将N-苯二甲酰基-O-苯基-羟胺81.3mg(0.32mmol)与肼水合物(12mg，0.24mmol)反应。然后添加冰醋酸7μl再加入实施例4化合物27mg(0.04mmol)。分离后，得到所欲的产物24mg。
MS(ESI)m/z 760.12(M+H)+.
实施例12式I的化合物A＝NHCH2Ph，B＝H，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H于实施例3化合物(34mg，0.05mmol)、乙酸(5.7μl，0.1mmol)及苯甲胺(16.4μl，0.15mmol)于甲醇3ml的溶液中于室温下添加NaCNBH4(6.6mg，0.1mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌5小时，再以5％三甲醇胺基甲烷抑制反应，并用乙酸乙酯萃取(15ml)，以卤水清洗(15ml)，并以Na2SO4干燥。将溶剂于真空下移除，并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇＝95∶5)纯化以得到标题化合物(25mg)。
MS(ESI)m/z 760.26(M+H)+.
实施例13式I的化合物A＝NHCH2CH2Ph，B＝H，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例12化合物基本上相同的步骤，将实施例化合物353.5mg(0.08mmol)、苯乙胺30μl(0.24mmol)、冰醋酸9.2μl及氰硼氢化钠10mg(0.16mmol)组合于甲醇。分离后，得到所欲的产物40mg。
MS(ESI)m/z 774.25(M+H)+.
实施例14式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac步骤14aof式1-5化合物V＝N-O-H、R11＝HR2’＝Ac于步骤1b化合物(4.2g，4.5mmol)于甲醇50ml的溶液中添加2MHCl(10ml)。将该混合物回流1.5小时，并浓缩至30ml，以饱和NaHCO3(30ml)稀释，再以乙酸乙酯(50ml)萃取，并以Na2SO4干燥。将溶剂挥发并将残渣以硅胶层析法纯化(己烷∶丙烷/1∶1)以得到标题化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z 685(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.2，170.2，166.3，143.6，119.3，99.6，82.2，79.5，78.1，77.5，76.0，73.7，71.7，68.9，65.5，63.3，43.8，40.8，37.4，35.9，34.3，31.1，25.6，23.3，21.7，21.3，19.9，19.6，17.1，15.7，14.7，11.9，7.9步骤14b式1-5化合物V＝N-O-CH2OCH3、R11＝H且R2’＝Ac在来自步骤14a化合物(6.85g，10mmol)于DMF 40ml的溶液中于0℃下逐步添加NaH(303mg，1.3mmol)。10分钟以后，以15分钟的时间于0℃下添加MOM-Cl(900ul，1.15mmol)。将该混合物于室温搅拌16小时并以饱和NaHCO3(60ml)抑制反应。以乙酸乙酯(60ml)萃取，并以Na2SO4干燥。将溶剂挥发并将残渣以硅胶层析法(己烷∶丙烷/1∶1)纯化以得到标题化合物(4.5g)。
MS(ESI)m/z 729(M+H)+.
步骤14c.式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac在来自步骤14b化合物(4.4g，6mmol)于二氯甲烷50ml的溶液中添加代司马丁试剂(3.05g，7.2mmol)于二氯甲烷20ml的溶液。将混合物于室温搅拌2小时。添加饱和NaHCO3(50ml)与Na2S2O3(10.4g，42mmol)以抑制反应。将有机层分离并以Na2SO4干燥。将溶剂移除并将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)纯化，得到标题化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z 727.32(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.8，169.8，168.3，168.1，142.0，123.5，100.9，98.4，79.1，78.5，76.0，73.4，71.7，69.1，65.5，63.5，56.5，50.8，46.5，40.7，37.8，34.4，30.8，26.9，23.4，21.5，21.2，20.1，19.3，17.4，15.0，14.0，13.9，12.5.
实施例15式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H将实施例14化合物(440mg，0.6mmol)于甲醇5ml的溶液回流4小时并浓缩以得到未纯化的所欲化合物。
MS(ESI)m/z 685.18(M+H)+实施例16式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝O，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H对实施例15化合物(420mg，0.6mmol)于甲醇7ml及CH2Cl220ml的溶液于-78℃通入臭氧直到溶液变为淡蓝。打入氮气于溶液中以移除多余的臭氧，接着加入PPh3(2当量)。将混合物回温到室温并于室温下搅拌2小时、浓缩，并将残渣溶解于THF 10ml，再加入另外2当量的PPh3。将所得混合物回流隔夜并浓缩。将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于CH3OH＝95∶5)纯化，得到标题化合物(280mg)。
MS(ESI)m/z 687.25(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.8，205.8，170.2，166.7，102.4，98.8，80.6，80.5，78.8，76.7，76.0，75.6，70.5，69.7，69.5，66.1，60.6，57.1，50.8，45.8，40.5，38.2，34.3，28.6，26.9，23.1，21.5，21.3，19.9，19.4，17.0，15.4，14.5，14.4，13.0，11.7实施例17式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝NOCH2Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例4化合物基本上相同的步骤，将实施例化合物1687mg(0.13mmol)、O-苯甲基羟胺41.5mg(0.26mmol)及吡啶21μl(0.26mmol)组合于乙醇10ml内。分离之后，得到所欲产物75mg。
ESMS774.35(M+H)+实施例18式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝O，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac步骤18a.式3-1的化合物R11＝H、R13＝H且Rp＝叔丁基二甲基硅烷基于NaH(1.26g，50mmol)在THF 40ml的悬浮液中添加2-甲撑-1，3-丙二醇(4.4g，50mmol)于THF 30ml的溶液中。将混合物于室温搅拌45分钟再加入叔丁基二甲基硅烷基氯化物(7.54g，50mmol)于THF 30ml的溶液。将该混合物于室温搅拌1小时，再以饱和的NaHCO3(200ml)抑制反应，以乙醚萃取(150ml×2)并将组合的有机层以MgSO4干燥。将溶剂移除并将所得到的油以快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/10∶1)纯化，得到标题化合物(8.4g)。
步骤18b式3-1的化合物R11＝H、R13＝叔丁氧羰基且Rp＝叔丁基二甲基硅烷基于来自步骤18a的化合物(8.1g，40mmol)于二氯甲烷100ml的溶液中添加二-叔丁基二碳酸(13.1g，60mmol)、硫酸氢四丁基铵(1.2g，3.5mmol)及6N NaOH 30ml。将混合物于室温下搅拌16小时，以二氯甲烷100ml稀释并以饱和NaHCO3(200ml×3)清洗。将有机层以Na2SO4干燥并将溶剂于真空下移除。将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/96∶4)纯化，得到标题化合物(6.8g)。
步骤18c.式3-2的化合物Rp＝叔丁基二甲基硅烷基，R6＝Ac、R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac于来自步骤1a的红霉素A肟9，2’，4”-三乙酸(22g，25mmol)、来自步骤18b的化合物(9.1g，，30mmol)及dppb(853mg，1mmol)于THF 250ml的溶液中，添加Pd2(dba)3(916mg，1mmol)。将混合物回流隔夜，浓缩，并以快速层析法(SiO2，丙烷∶己烷/1∶3)纯化，得到标题化合物(25g)。
MS(ESI)m/z 1059.65(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ181.2，179.3，175.9，175.5，173.5，148.5，116.5，104.8，102.0，85.2，84.3，83.9，83.6，82.8，82.2，79.7，78.1，77.6，75.6，72.4，70.4，69.0，68.6，54.6，49.9，46.2，43.2，40.8，36.5，33.6，31.4，27.1，27.0，26.6，26.3，25.2，25.1，24.0，23.7，22.0，20.4，16.0，15.2，0.5，0.0步骤18d式(3-2)的化合物，Rp＝叔丁基二甲基硅烷基，R6＝H、R11＝H、R2’＝H、R4”＝Ac将步骤18c化合物(3.18g，3mmol)于甲醇80ml的溶液回流8小时。将该溶液浓缩并以快速层析法(SiO2，2M氨于甲醇∶二氯甲烷/3∶97)纯化，以得到标题化合物(2.6g，89％)。
MS(ESI)m/z 975.47(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ179.5，178.9，175.7，150.6，121.5，106.8，101.4，85.3，83.9，83.7，82.4，82.0，79.3，77.8，76.7，76.5，72.7，70.4，70.1，69.3，68.3，54.6，49.8，45.5，43.0，42.9，40.6，38.1，34.0，31.1，30.5，27.1，26.3，26.1，26.0，24.3，23.7，23.5，21.5，19.9，15.7，14.8，0.5，0.0步骤18e.式3-4的化合物ofRp＝H、R11＝H、R2’＝H且R4”＝Ac对步骤18d的化合物(2.44g，2.5mmol)于异丙醇25ml与水30ml内的乳化物添加甲酸(380μl，10mmol)及Na2S2O4(1.39，8mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌8小时。将该溶液以乙酸乙酯(60ml)稀释并以饱和NaHCO3(60ml×3)清洗。将有机层分离并以无水Na2SO4(～5g)干燥、浓缩，并以快速层析法(SiO2，2M氨于甲醇∶二氯甲烷/3∶97)纯化以得到标题化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z 846.54(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ221.3，175.3，170.6，147.0，114.1，101.8，96.6，79.9，79.2，78.8，78.7，77.4，75.0，72.8，71.4，68.8，67.8，65.4，65.3，63.7，63.4，60.6，49.6，45.5，44.8，40.4，38.2，38.0，35.6，22.0，21.2，21.1，19.6，18.6，16.5，14.4，12.2，10.6，9.8步骤18f.式3-4化合物Rp＝H、R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac将醋酸酐(94ul，1mmol)加入步骤18e化合物(338.4mg，0.4mmol)于二氯甲烷(5ml)的溶液。将混合物于室温下搅拌16小时。将溶剂于真空下移除并将产物以快速层析法(SiO2，丙烷∶己烷/4∶6vl)纯化，得到标题化合物(330mg)。
MS(ESI)m/z 888.58(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ221.3，175.1，170.6，170.3，146.8，114.2，99.6，96.5，79.9，79.1，78.5，78.4，77.1，74.9，72.8，72.1，68.9，67.1，65.1，63.7，63.5，63.1，49.3，45.5，44.8，40.6，38.0，37.7，37.6，35.5，29.4，21.8，21.3，21.1，21.0，19.4，18.6，16.6，12.2，10.6，9.6步骤18g.式3-4的化合物Rp＝叔丁氧羰基，R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac将二叔丁基二碳酸(69 1，0.3mmol)于室温下加入步骤18f化合物(178mg，0.2mmol)及三乙胺(56μl，0.4mmol)于二氯甲烷(8ml)的溶液。10分钟后，加入DMAP(12.2mg，0.1mmol)。将所得到的溶液于室温下搅拌2小时。将溶剂于真空下移除并将产物以快速层析法(SiO2，丙烷∶己烷/1∶3vl)纯化，得到标题化合物(180mg)。
MS(ESI)m/z 988.41(M+H)+
13C NMR(CDCl3)δ219.6，174.6，170.6，170.3，153.8，141.3，116.8，99.6，96.5，82.0，80.2，79.4，78.7，78.6，76.8，74.9，72.9，72.4，69.1，67.9，67.2，64.8，63.6，63.4，49.4，45.2，44.8，41.0，37.9，37.7，37.6，35.6，31.8，31.3，31.2，28.2，28.1，22.9，21.8，21.5，21.4，21.1，19.4，18.7，16.7，16.6，14.4，12.5，10.7，9.7步骤18h.式3-6化合物R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac将1，4-双(联苯膦基)丁烷(8.5mg，0.02mmol)及Pd2(dba)3(9.2mg，0.01mmol)于室温下添加至步骤18g化合物(98.8mg，0.1mmol)于无水溶液THF 2ml的溶液。将所得到的混合物回流30分钟。将溶剂于真空下移除，得到标题化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z 870.49(M+H)+步骤18i.化合物of式1-5V＝O，R11＝H且R2’＝Ac于步骤18h化合物(700mg，0.8mmol)于乙醇10ml的溶液中添加1M HCl 25ml。将混合物回流2小时然后冷却到室温。以添加2MNaOH将混合物的pH调整为10，然后以乙酸乙酯萃取。将萃取物以Na2SO4干燥，浓缩，并将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)纯化，得到标题化合物(480mg)。
MS(ESI)m/z 670.23(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ216.3，175.0，170.1，141.8，122.1，99.4，81.1，79.0，77.7，77.5，76.2，75.6，72.1，71.7，68.8，65.6，63.2，60.5，46.5，43.7，40.8，39.1，38.6，35.9，31.1，23.0，21.6，21.3，21.2，19.8，18.5，17.3，14.8，14.3，13.0，11.7，7.9步骤18j.式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝O，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac在步骤18i化合物(480mg，0.7mmol)于二氯甲烷10ml的溶液中于室温下添加代司马丁试剂(385mg，0.9mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，再以饱和NaHCO3(15ml)及硫代硫酸钠(0.4g)抑制反应。将有机层分离，以卤水(15ml)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将残渣以快速层析法(SiO2，己烷s∶丙烷/2∶1)纯化，得到标题化合物(400mg)。
MS(ESI)m/z 668.02(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ218.2，205.8，170.0，168.1，140.9，125.1，101.0，78.9，78.3，76.5，75.0，72.7，70.4，69.3，65.7，63.6，50.8，46.6，46.3，40.9，39.3，39.1，30.8，23.4，21.6，21.3，19.9，18.5，17.8，14.2，14.0，12.5，12.4实施例19式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例18的化合物(300mg，0.45mmol)于甲醇10ml的溶液回流8小时。将溶剂于真空下移除并将残渣以硅胶层析法(CH2Cl2∶2M氨于甲醇/97∶3vl)纯化以得到标题化合物(270mg)。
MS(ESI)m/z 626.10(M+H)+.
13C NMR(CDCl3)δ218.4，205.9，168.1，141.0，125.2，103.5，78.7，78.3，76.6，76.1，72.6，70.6，70.3，69.8，66.1，65.7，50.9，47.3，46.4，40.5，39.4，39.3，28.5，23.4，21.5，20.0，18.5，17.9，14.6，14.1，12.5，12.4实施例20式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝O，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例19化合物(94mg，0.15mmol)于甲醇2ml及CH2Cl24ml内的溶液于-78℃通入臭氧直到溶液变为淡蓝。将氮气打入溶液以移除多余臭氧，然后加入PPh3(2当量)。将混合物回温到室温并于室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残渣溶解于THF 5ml，再加入另外2当量的PPh3。将所得的混合物回流隔夜并浓缩。将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)纯化以得到标题化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z 628.10(M+H)+13C-NMR(CDCl3)δ215.2，205.6，205.3，169.9，102.5，80.5，79.4，78.6，77.5，76.3，76.1，75.3，70.5，69.8，68.5，66.1，51.0，46.3，46.2，40.5，39.8，39.0，28.5，22.9，21.5，19.8，18.3，17.3，14.4，13.6，12.4，11.6实施例21式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝N-O-CH2Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用与制备实施例4的化合物基本上相同的步骤，将实施例20的化合物19mg(0.03mmol)、O-苯甲基羟胺10mg(0.06mmol)及吡啶5μl(6mmol)组合于乙醇5ml。分离之后，得到所欲产物20mg。
MS(ESI)m/z 733.24(M+H)+实施例22式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝NH，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将碳酸钾(50mg)加入实施例2化合物于甲醇(6ml)的溶液内。将混合物于室温下搅拌3天。将溶剂于真空下移除并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)纯化，得到标题化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z625.36(M+H)+实施例23式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-p-NO2Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例3化合物(53.5mg，0.08mmol)、苯甲基羟胺盐酸盐(33mg，0.16mmol)及吡啶(0.16mmol)于乙醇4ml的溶液于室温下搅拌1小时。将溶剂于真空下移除并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)纯化，得到顺式与反式比例为3∶1混合的标题化合物(52mg)。
MS(ESI)m/z819.22(M+H)+实施例24式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)2-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用与制备实施例5的化合物基本上相同的步骤，将实施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲酰基-O-苯乙基-羟胺100mg(0.37mmol)反应，以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z788(M+H)+实施例25式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)3-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用与制备实施例5的化合物基本上相同的步骤，将实施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲酰基-O-1-(3-苯基)丙基-羟胺105mg(0.37mmol)反应，以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z802(M+H)+实施例26式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-CH＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H
使用与制备实施例5的化合物基本上相同的步骤，将实施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲酰基-O-1-(3-苯基)丙基-2-烯基-羟胺105mg(0.37mmol)反应，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z800(M+H)+实施例27式I的化合物A为NH-(CH2)3-Ph，B为H，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用与制备实施例12的化合物基本上相同的步骤，将实施例3的化合物33.5mg(0.05mmol)与3-苯基丙胺21.8μl(0.1mmol)反应以得到标题化合物18mg。
MS(ESI)m/z788(M+H)+实施例28式I的化合物A为NH-(CH2)4-Ph，B为H，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用与制备实施例12的化合物基本上相同的步骤，将实施例3的化合物24mg(0.05mmol)与4-苯基丁胺33.5μL(0.15mmol)反应以得到标题化合物12mg。
MS(ESI)m/z802(M+H)+实施例29式I的化合物A为CH2-CH＝CH2，B为OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例3的化合物(0.23g，0.34mmol)于无水THF 20mL的溶液冷却至-78℃。以针筒加入于THF内的溴化烯丙基镁(1.0M，1.5mL，1.5mmol)。将该反应混合物于-78℃下搅拌1小时，然后以NaHCO3水溶液抑制反应。将混合物缓慢回温到室温，接着以CH2Cl2(3×30mL)萃取。将组合的有机层以无水Na2SO4干燥。使溶剂挥发并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以提供标题化合物(0.21g，86％)。
MS(ESI)m/z 711(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.5，186.1，179.9，169.7，132.9，118.3，102.3，80.0，79.4，76.1，73.7，72.7，70.4，70.4，69.7，66.2，50.8，44.9，41.2，40.5，39.8，39.4，37.1，28.6，25.5，23.6，21.5，20.2，20.0，17.3，15.9，14.3，12.6，12.0实施例30式I的化合物A＝CH2-Ph，B为OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例3的化合物(70mg，0.1mmol)以如实施例29所述者，以溴化苯甲基镁(0.85M在THF中，0.6mL，0.5mmol)处理。在同样工作了结后，将该粗制混合物以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含有5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以提供标题化合物(12mg，18％)。
MS(ESI)m/z 761(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.7，186.3，179.5，169.8，136.3，131.0，128.1，126.5，101.8，80.1，79.3，76.0，73.5，73.1，70.6，70.1，69.2，66.6，50.9，44.8，42.4，40.5，39.8，39.3，37.1，29.9，25.6，23.6，21.3，20.2，20.1，17.3，15.9，14.4，12.7，12.0实施例31式I的化合物A＝(CH2)2-Ph，B＝OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例3的化合物(70mg，0.1mmol)如实施例29所述以溴化苯乙基镁处理(1.0M在THF中，0.5mL，0.5mmol)。在同一程序后，将粗制混合物以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含有5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以提供标题化合物(12mg，16％)。
MS(ESI)m/z 775(M+H)+实施例32式I的化合物A＝Ph，B＝OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将实施例3的化合物(70mg，0.1mmol)如实施例29所述以溴化苯乙基镁处理(1.0M在THF中，0.5mL，0.5mmol)。在同一程序后，将粗制混合物以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含有5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化再实施半制备的HPLC以提供标题化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z 747(M+H)+实施例33式I的化合物A为CH2-CH＝CH-Ph，B为OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将来自实施例29的化合物(50mg，0.07mmol)、碘苯(32mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg)、(o-甲苯基)3P(10mg)及三乙胺(0.1mL，过剩)溶解于CH3CN3ml，并将该溶液于-40℃下脱气。将该反应混合物于氮气下回温到室温，于50℃下加热1小时，并维持在80℃下12小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释、以饱和NaHCO3清洗，并以无水Na2SO4干燥。将溶剂挥发并将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含有5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以提供标题化合物(40mg，76％)。
MS(ESI)m/z 787(M+H)+选择的13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.5，186.3，179.7，169.9，137.7，133.2，128.6，127.2，126.5，124.8，101.9，80.0，79.4，76.1，73.9，73.2，70.5，70.1，69.3，66.3，50.9，46.5，44.8，40.7，40.2，39.8，39.4，37.0，29.4，25.6，23.6，21.3，20.2，20.1，17.3，16.0，14.5，12.6，11.9，8.9
实施例34式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为OH，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H将来自实施例24的化合物(15mg，0.02mmol)在1大气压氢气下于室温以在乙醇内的Pd-C进行氢化24小时。将溶剂于真空下挥发。以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含5％ 2M氨溶液于甲醇)得到标题化合物(13.2mg，88％)。
MS(ESI)m/z 789(M+H)+实施例35式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H步骤35a式(1-5)的化合物V为N-Ac，R11为CH-CH-Ph，R2’＝Ac对式(1-5)的化合物(0.5g，0.7mmol)于无水DMF 8ml内，其中V＝N-Ac、R11＝H且R2’＝Ac，于室温下添加β-溴苯乙烯(0.15ml，1.2mmol)及K2CO3(200mg，1.5mmol)。将混合物简单脱气并加入催化量的二氢二氯(二-叔丁基磷-κP)palladate(II)(POPd来自康必佛司催化剂公司)。将反应混合物于密闭试管内加热至100℃ 48小时。加入乙酸乙酯(50mL)并将溶液以NaHCO3水溶液清洗3次。将有机层以无水Na2SO4干燥。将溶剂于真空下挥发并将残渣以快速层析法(SiO2，丙烷∶己烷s/1∶1纯化)，以提供标题化合物。
MS(ESI)m/z 813(M+H)+步骤35b式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac将来自步骤35a的化合物溶解于CH2Cl2并加入代司马丁过碘烷(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘恶-3(1H)-酮)(0.3g，0.7mmol)。将混合物搅拌1小时然后加入NaHCO3水溶液。将混合物以CH2Cl2萃取3次并以无水Na2SO4干燥组合的有机层。将溶剂于真空下挥发，并将残渣以快速层析法(SiO2，丙烷∶己烷/2∶3)纯化以提供标题化合物(0.24g，42％)。
MS(ESI)m/z 811(M+H)+步骤35c式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H将来自步骤35b的化合物(0.16g，0.05mmol)于甲醇10mL的溶液于室温下搅拌48小时。将溶剂于真空下挥发。以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含3％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以得到标题化合物(0.12g，79％)。
MS(ESI)m/z 769(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ206.4，184.7，177.9，167.8，137.6，136.4，136.2，134.2，128.7，128.0，127.0，124.0，103.4，79.8，76.4，72.5，70.5，69.7，66.8，66.6，66.2，51.1，47.2，40.5，38.8，28.6，25.4，23.9，21.5，20.0，17.7，15.2，14.1，13.1实施例36式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为H，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H将实施例35的化合物(15mg，0.02mmol)于氢气下H2(30psi)以乙醇内的Pd-C于室温下氢化12小时。将溶剂于真空下挥发。以快速层析法(SiO2，CH2Cl2含5％ 2M氨溶液于甲醇)纯化以得到标题化合物(7.0mg，50％)。
MS(ESI)m/z 773(M+H)+
实施例37式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-吡啶基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物190mg(0.2mmol)及1-溴-2-(3-吡啶基)乙烯35mg(0.2mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 770(M+H)+实施例38式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-喹啉基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物240mg(0.35mmol)与1-溴-2-(3-喹啉基)乙烯100mg(0.43mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 794(M+H)+实施例39式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物500mg(0.7mmol)与3-溴喹啉25mg(1.2mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
实施例40式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-H，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例22的化合物63mg(0.1mmol)与3-溴喹啉42mg(0.2mmol)反应以得到标题化合物7.5mg。
MS(ESI)m/z 742(M+H)+实施例41式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-4-联苯，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物213mg(0.3mmol)与4-溴联苯142mg(0.6mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 819(M+H)+实施例42式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-3-联苯，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物213mg(0.3mmol)与3-溴联苯103μL(0.6mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 819(M+H)+
实施例43式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-4-苯氧基苯，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用与制备实施例35的化合物基本上相同的步骤，使实施例1的化合物142mg(0.2mmol)与4-溴联苯醚71μL(0.4mmol)反应以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 835(M+H)+实施例44式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步骤44a3-丙酮-1，3-二-叔丁基二碳酸于1，3-二羟基丙烷二聚体(36.03g，0.20mol)与DMAP(1.22g，10.0mmol)在二氯甲烷(80mL)及吡啶(97.0mL，1.20mol)的溶液中，于室温下经由滴下漏斗花3小时添加二-叔丁基二碳酸(200.0g，0.92mol)于二氯甲烷(40mL)的溶液。于室温下搅拌15小时后，将反应混合物于真空下浓缩。将残渣以己烷及乙醚的1∶1混合物稀释，以CuSO4水溶液及卤水清洗。将有机层以Na2SO4干燥并将溶剂于真空中移除。将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯梯度由95∶5至85∶15)纯化，得到标题化合物(45.0g，39％)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ198.5，152.6，83.5，68.5，27.6.
步骤44b式1-3的化合物R11＝Ph且R13＝t-Bu将苯甲基三苯基鏻溴化物(520mg，1.20mmol)于THF(5.0mL)的悬浮液于-78℃在氮气下正丁基锂(1.6M于己烷，0.81mL，1.30mmol)处理。在来自步骤44a化合物(290mg，1.0mmol)于THF(2.5mL)的溶液在-70℃下被加入以前将混合物花1小时回温到-15℃。将反应混合物花1小时回温到室温并搅拌于室温下再搅拌14小时。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，将有机层以水及卤水清洗，并以Na2SO4干燥。使溶剂挥发并将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶CH2Cl2/1∶1)纯化以得到标题化合物(253mg，70％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ153.1，153.0，135.1，134.6，130.4，128.6，128.2，127.6，82.0，81.9，68.4，62.7，27.6，27.5步骤44c式1-4的化合物R6＝Ac，R11＝Ph，R2’＝Ac，R4”＝Ac将红霉素A肟三乙酸(525mg，0.60mmol)、来自步骤44b的化合物(250mg，0.69mmol)、1，4-双(联苯膦基)丁烷(51.2mg，0.12mmol)及三(二苯亚甲基丙烷)二钯(54.9mg，0.06mmol)于THF(5.0mL)的混合物脱气并加热到75℃ 15小时。将溶剂于真空下移除，并将得到的残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/4∶1～1.5∶1)纯化以得到双键异构物为2.6∶1混合物的标题化合物(330mg，55％收率)。
MS(ESI)m/z1003(M+H)+步骤44d式1-4的化合物R6＝Ac、R11＝Ph、R2’＝H、R4”＝Ac标题化合物的制备系依照实施例1步骤1所述的步骤将来自步骤44c于甲醇内的化合物回流。
MS(ESI)m/z919(M+H)+步骤44e式2-2的化合物R11＝Ph、R2’＝H将来自步骤44d的化合物(0.30mmol)于甲醇(5.0mL)的溶液以三氯化钛于室温下处理(20％在3％ HCl，0.77mL)2小时，然后在50℃下处理1小时。该混合物接着会在CH2Cl2及饱和NaHCO3水溶液间分层。将该水溶液以CH2Cl2萃取并将组合萃取物以卤水清洗并以Na2SO4干燥。挥发后，将残渣以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M NH3在MeOH/98∶2～93∶7)纯化，得到双键异构物为4∶1混合物的标题化合物(105mg，50％收率)。
MS(ESI)m/z703(M+H)+
步骤44f式1-5的化合物V＝N-Ac、R11＝Ph、R2’＝Ac将来自步骤44e的化合物(105mg，0.15mmol)于CH2Cl2(3.0mL)的溶液以三乙胺(104μL，0.74mmol)及醋酸酐(42μL，0.45mmol)在挥发前于室温下处理19小时，并于真空干燥，以得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 787(M+H)+步骤44g式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac将来自步骤44f的化合物(0.15mmol at most)于CH2Cl2(3.0mL)的溶液以代司马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(108mg，0.25mL)于室温下处理4.5小时。所得到的混合物会在乙酸乙酯及饱和NaHCO3∶Na2S2O3/3∶1水溶液间分层。将有机层以水及卤水清洗。在经(Na2SO4)干燥及挥发后，将残渣以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/4∶1～1.5∶1)纯化，以得到双键异构物为5∶1混合物的标题化合物(62.7mg，54％收率)。
MS(ESI)m/z 785(M+H)+步骤44h式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，、Z＝H且R2’＝H将来步骤44g的化合物(62.7mg，0.08mmol)于甲醇(3.0mL)的溶液在挥发前于室温下搅拌5天。以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M NH3于MeOH/99∶1～96∶4)[纯化以得到双键异构物为5∶1混合物标题化合物(49.6mg，84％)。
MS(ESI)m/z 743(M+H)+实施例45式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步骤45a式6-3的化合物V为N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R2’＝Ac对来自实施例1步骤1f的化合物(8.70g，12.25mmol)于叔丁醇(18mL)的溶液添加4甲基吗啉N-氧化物(2.07g，14.7mmol)及OsO4(4％于水，0.78ml)。将混合物于室温下搅拌1小时，接着于CH2Cl2及饱和NaHCO3水溶液间分层。将水层以CH2Cl2萃取并将组合的有机萃取物以NaSO4干燥并于真空下浓缩。以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1～1∶3)纯化以得到非镜像立体异构物为1∶1混合物的标题化合物(6.90g，76％收率)。
MS(ESI)m/z 745(M+H)+步骤45b式6-2的化合物V为N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R2’＝Ac将来自步骤45a化合物(2.00g，2.69mmol)于丙烷及水(1∶1，20.0mL)的溶液以过碘酸钠(1.15g，5.37mmol)处理。将混合物于室温下搅拌3.5小时，接着于CH2Cl2及饱和NaHCO3水溶液间分层。将水层以CH2Cl2萃取并将组合的有机萃取物以NaSO4干燥并于真空下浓缩。以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)纯化以得到标题化合物(1.50g，78％收率)。
MS(ESI)m/z 713(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.4，184.4，175.8，175.4，169.9，99.2，81.8，80.6，79.4，78.2，77.4，76.5，75.7，71.4，69.0，68.8，63.0，43.8，50.6，39.1，38.3，36.1，36.0，30.8，25.3，22.6，21.4，21.0，19.6，19.2，16.7，15.5，14.6，11.1，7.6步骤45c式8-1的化合物V为N-Ac、XA＝OH、XB＝H、XH＝Br、R2’＝Ac将溴甲基三苯鏻溴化物(443mg，1.01mmol)于THF(4.0mL)的悬浮液以双(三甲基硅烷基)酰胺钠(1.0M在THF，1.00mL，1.00mmol)于-78℃在氮气下处理。于添加来自步骤45b化合物(127mg，0.18mmol)于THF(5.0mL)的溶液前，将混合物于-70～-60℃下搅拌1小时花1小时使反应混合物回温到室温并以该温度搅拌5小时。混合物会在乙酸乙酯与水间分层。将有机萃取物以水与卤水清洗，以Na2SO4干燥，并于真空下浓缩。以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/9∶1～1.5∶1)纯化以得到双鉴异构物为2.5～4∶1混合物的标题化合物(87mg，62％收率)。
MS(ESI)m/z 789/791(M+H)+步骤45d2-(2-吡啶)噻吩基-5-溴化物将2-(2-噻吩基)吡啶(3.00g，18.6mmol)于CH2Cl2(90mL)的溶液于0℃下逐滴加入溴水(0.95mL)在CH2Cl2(5mL)的溶液。在将混合物以CH2Cl2(200mL)稀释前，使其回温到室温并激烈搅拌1.5小时。将混合物以饱和NaHCO3、Na2SO3、卤水清洗，并以Na2SO4干燥。挥发溶剂以得到标题化合物(4.40g，100％)。
MS(ESI)m/z 240，242(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ152.0，149.8，146.5，136.9，131.1，124.6，122.4，118.3，115.3步骤45e2-(2-吡啶)噻吩基-5-三丁锡在添加三(正丁基)锡氯化物(0.80mL，2.95mmol)前，先将来自步骤45d的化合物(600mg，2.50mmol)于THF(8.0mL)的溶液以正丁基锂(1.6M于己烷，1.56mL，2.50mL)于-78℃下于搅拌下处理30分钟。将混合物花1.5小时回温到室温，接着在乙酸乙酯及饱和NaHCO3间分层。将有机层以水及卤水清洗，以Na2SO4清洗，并在真空下浓缩。以快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/98∶2)纯化，得到标题化合物(998mg，89％收率)。
MS(ESI)m/z 448/449/450/451/452(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ152.7，150.1，149.6，140.4，136.6，136.3，125.6，121.5，118.8，28.9，27.2，13.6，10.8步骤45f式9-2的化合物V为N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R11＝2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，R2’＝Ac
将来自步骤42c的化合物(210mg，0.26mmol)、来自步骤45e的化合物(150mg，0.33mmol)及四(三苯膦)钯(61mg，0.05mmol)于甲苯内(8.0mL)的溶液脱气，并接着在氮气下于100℃搅拌14小时。将所得到的物质以快速层析法(SiO2，己烷∶丙烷/9∶1～1∶1.5)，得到双键异构物为1∶3.8混合物的标题化合物(140mg，61％收率)。
MS(ESI)m/z 870(M+H)+步骤45g式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac将来自步骤45f的化合物(140mg，0.16mmol)于CH2Cl2(5.0mL)的溶液以代司马丁过碘烷(122mg，0.29mmol)于室温下处理1小时，接着在乙酸乙酯与饱和NaHCO3∶Na2S2O3/3∶1水溶液间分层。将有机层以水及卤水清洗。以Na2SO4干燥及挥发后，所得到的粗制标题化合物为双键异构物为1∶3.8的混合物(140mg，100％收率)。
MS(ESI)m/z 868(M+H)+步骤45h式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H将来自步骤45g的化合物(140mg，0.16mmol)于甲醇(4.0mL)的溶液于室温下搅拌64小时并于真空中浓缩。以快速层析法(SiO2，CH2Cl2∶2M NH3于MeOH/99∶1～96∶4)纯化，得到双键异构物为1∶3混合物的标题化合物(97mg，73％)。
MS(ESI)m/z 826(M+H)+实施例46式I的化合物A与B及其所附属的碳原子一起形成C＝CH2，X与Y及其所附属的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝F且R2’＝Ac
步骤46a第3位置的氟化对实施例1的3-酮基化合物(12.04g，17.0mmol)于无水DMF(70mL)于0℃的溶液，添加一部分的氢化钠(60％于矿物油，1.50g，37.5mmol)。接着，再添加氢化钠后将冰浴移开。使反应混合物于室温下搅拌30分钟，在此期间反应混合物会转为绿色接着变成淡黄。当再次冷却至0℃，添加固体的N-氟苯磺酰亚胺(5.90g，18.7mmol)并于0℃搅拌2小时。接着，以乙酸异丙酯(600mL)稀释，以水清洗(200mL×2)，以无水Na2SO4，干燥，并将溶剂挥发。残渣以快速层析法纯化(硅胶，丙烷/己烷，40∶60)，得到7.77g(63％)的白色固体标题化合物。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ205.1，204.9，184.1，177.1，170.0，165.1，164.9，141.9，125.3，101.6，99.8，98.2，79.8，79.3，78.5，76.1，71.9，71.0，69.4，65.5，63.4，41.2，40.8，38.8，31.1，30.8，25.3，24.4，24.3，23.0，21.6，21.3，20.9，17.3，14.5，12.5MS(ESI)m/z＝727(M+H)+.
步骤46b2’-羟基的去保护将来自步骤46a的氟化化合物依实施例2的步骤于甲醇中回流，以产生2’羟基化合物。
步骤46c臭氧分解步骤46b所制备的化合物系经由实施例3所阐明的步骤经臭氧分解为标题化合物。
式A的实施例化合物47-114
其中Ar1，Ar2，M，Q与Z如表A中各实施例所描述。
实施例化合物47-114，其中Z＝H，系由实施例1的标题化合物与适当的式R11-O-NH2羟胺经由实施例4所描述的方法制备。
实施例化合物47-114，其中Z＝F，系由实施例46的标题化合物与适当的式R11-O-NH2羟胺经由实施例4所描述的方法制备。
于所有以下的实施例，存在E与Z异构物的混合物，其可利用HPLC分开。
以下实施例所使用的羟胺为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域公知的合成方法制备者。
表A.









式A1的实施例化合物115-263

其中Ar1，Ar2，M，Q与Z如表A1中各实施例所描述。
实施例化合物115-262，其中Z＝H，系以实施例1的化合物与式R11-O-NH2的适当羟胺通过实施例4所描述的方法制备。
实施例化合物115-262，其中Z＝F，系以实施例46的化合物与式R11-O-NH2的适当羟胺通过实施例4所描述的方法制备。
表A1所叙述的实施例为单一E型的异构物，其可由E/Z混合物经硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用的羟胺为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域公知的合成方法制备者。
表A1.















































式A2的实施例化合物263-337
其中Ar1，Ar2，M，Q与Z如表A2中各实施例所描述。
实施例化合物263-337，其中Z＝H，系以实施例1的标题化合物与式R11-O-NH2的适当羟胺通过实施例4所描述的方法制备。
实施例化合物263-337，其中Z＝F，系以实施例46的标题化合物与式R11-O-NH2的适当羟胺通过实施例4所描述的方法制备。
表A2所叙述的实施例为单一E型的异构物，其可由E/Z混合物经硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用的羟胺为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域一般公知的合成方法制备者。
表A2.






































式B的实施例化合物338-352 其中R11，Q与Z如表B中各实施例所描述。
实施例化合物338-352，其中Z＝H，系由式(1-5)的标题化合物V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，与式Br-Ar1-M-Ar2的溴化合物，其中Ar1，M与Ar2如前所述，经由与实施例35所描述的实质上相同合成途径制备。
实施例化合物338-352，其中Z＝F，系以实施例46的标题化合物与适当前驱物通过实施例4所描述的方法制备。
表B所叙述的实施例包含E与Z异构物的混合物，其可由硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用的溴化合物为市售可得或可利用很容易得到之起始物质经由该领域一般公知的合成方法制备者。
表B
式B1的实施例化合物353-374 其中R11，Q与Z如表B1中各实施例所描述。
实施例化合物353-374，其中Z＝H，系由式(1-5)的标题化合物V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，与式Br-R11的溴化合物，其中R11如前所述，经由与实施例35所描述的实质上相同合成途径制备。
实施例化合物353-374，其中Z＝F，系以实施例46的标题化合物与适当前驱物通过实施例4所描述的方法制备。
表B1所叙述的实施例为单一E型的异构物，其可由E/Z混合物经硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用的溴化合物为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域一般公知的合成方法制备者。
表B1








式B2的实施例化合物376-384 其中R11，Q与Z如表B2中各实施例所描述。
实施例化合物375-383，其中Z＝H，系由式(1-5)的标题化合物V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H与式Br-R11的溴化合物，其中R11如前所述，经由与实施例35所描述的实质上相同合成途径制备。
实施例化合物375-383，其中Z＝F，系以实施例46的标题化合物与适当前驱物通过实施例4所描述的方法制备。
表B2所叙述的实施例为单一E型的异构物，其可由E/Z混合物经硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用之溴化合物为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域一般公知的合成方法制备者。
表B2



式C的实施例化合物384-390 其中R11，Q与Z如表B2中各实施例所描述。
实施例化合物384-390，其中Z＝H，系由式(1-5)的标题化合物V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H与适当的NH2-R11，NH2NH2-SO2-R11、NH2NH2-R11，NH2NH2-N＝CH-R11、NH2NH2-C(O)-R11，的化合物，其中R11如前所述，经由与实施例35所描述的实质上相同合成途径制备。
实施例化合物375-383，其中Z＝F，系以实施例46的标题化合物与适当前驱物通过实施例4所描述的方法制备。
表C所叙述的实施例为包含E与Z型的异构物混合物，其可经硅胶层析法或HPLC分离。
以下实施例所使用的溴化合物为市售可得或可利用很容易得到的起始物质经由该领域一般公知的合成方法制备者。
表C
虽然本发明已用各种较佳具体例说明，但并非意欲限定，熟悉该领域技术者应了解在本发明的精神与所附的权利要求范围以内，可作各种变化和修饰。
权利要求
1.一种以下式 代表的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药，其中A选自a)-OH；b)-ORp，其中Rp为羟基保护基；c)-R1，其中R1独立地选自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)杂芳基；及(4)取代杂芳基；d)-OR1，其中R1如之前的定义；e)-R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)C1-C12的烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(4)C2-C12的链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；及(5)C2-C12的炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；f)-OR2，其中R2独立地如之前的定义述；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11独立地为氢、R1或R2，其中R1及R2如之前的定义；h)-NHC(O)R11，其中R11如之前的定义；i)-NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；j)-NHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；k)-NR14R15，其中R14及R15各自独立为R11，其中R11如之前的定义；且1)-NHR3，其中R3为氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d)-OH；e)R1，其中R1如之前的定义；f)R2，其中R2如之前的定义；且g)-ORp，其中Rp如之前的定义，h)若B为卤素、-OH或-ORp时，A为R1或R2；或者，A与B一起，连同它们连接其上的碳原子，选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定义；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定义；d)C[-O(CH2)m]2，其中m＝2或3；e)C[-S(CH2)m]2，其中m如之前的定义；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定义；g)C＝N-O-R11，其中R11如之前的定义；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-为R31，其中R31独立地选自(a)R1，其中R1如之前的定义；(b)C1-C12烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(c)C2-C12链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者(d)C2-C12炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(2)-M-为不存在或选自(a)-C1-C12烷基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(b)-C2-C12链烯基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(c)-C2-C12炔基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(d)取代芳基；(e)取代杂芳基；或者(f)取代杂环烷基；及(3)-Ar2，选自(a)芳基；(b)取代芳基；(c)杂芳基；或者(d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定义；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定义；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定义；n)C＝NR11，其中R11如之前的定义；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11如之前的定义；X与Y其中之一为氢而另一者选自a)氢；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp如之前的定义；e)-NR4R5，其中R4与R5各自独立地选自(1)氢；(2)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或(3)R4与R5和它们连接其上的氮原子一起形成3-10员杂烷基环，其包含0-2个选自O、S或N的额外的杂原子；或替代性的，X与Y与它们连接其上的碳原子一起，选自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q选自(1)-R11，其中R11如先前之定义；(2)氨基保护基；(3)-C(O)R11，其中R11如先前之定义；(4)-OR6，其中R6独立地选自(a)氢；(b)-CH2O(CH2)2OCH3，(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n如先前之定义；(d)-C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(e)-C3-C12环烷基；(f)-C(O)-C1-C12烷基；(g)-C(O)-C3-C12环烷基；(h)-C(O)-R1，其中R1如先前之定义；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6如先前之定义，条件为R6非C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12环烷基或C(O)-R1，且R7与R8与它们连接其上的碳原子一起形成一个C3-C12环烷基团，或者各自独立选自(1)氢；或(2)C1-C12烷基；L选自a)-CH3；b)-CH2CH3；c)-CH(OH)CH3；d)C1-C6烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；e)C2-C6链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或f)C2-C6炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或；W为-NR20R21，其中R20及R21各自独立地选自a)氢；b)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；c)C2-C12链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；d)C2-C12炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者e)R20及R21与它们连接其上的氮原子一起形成杂环烷基；或Z选自a)氢；b)甲基；或c)卤素；且R2’为氢或Rp，其中Rp如先前所定义。
2.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中A、B、R2’、Q、W和Z与权利要求1中的定义相同。
3.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中A、B、R2’、Q和Z与权利要求1中的定义相同。
4.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中R11、R2’、Q和Z与权利要求1中的定义相同。
5.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q、W和Z与权利要求1中的定义相同。
6.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q和Z与权利要求1中的定义相同。
7.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Z与权利要求1中的定义相同。
8.如权利要求1的化合物，其以下式表示 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Q与权利要求1中的定义相同。
9.如权利要求1的化合物，其选自(1)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；(2)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(3)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(4)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(5)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(6)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-吡啶基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(7)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-喹啉基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(8)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-喹啉基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(9)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-(5-吡啶-2-基噻吩-2基)-甲基，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(10)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-(3-嘧啶-2-基丙-2-炔基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(11)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(12)式I的化合物A＝NHCH2-Ph，B＝H，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(13)式I的化合物A＝NHCH2CH2-Ph，B＝H，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(14)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；(15)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(16)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(17)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝NOCH2-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(18)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；(19)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(20)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(21)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(22)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝NH，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(23)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-p-NO2-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(24)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)2-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(25)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-(CH2)3-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(26)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-O-CH2-CH＝CH-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(27)式I的化合物A为NH-(CH2)3-Ph，B为H，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(28)式I的化合物A为NH-(CH2)4-Ph，B为H，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(29)式I的化合物A为CH2-CH＝CH2，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(30)式I的化合物A为CH2-Ph，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(31)式I的化合物A为Ph，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(32)式I的化合物A为Ph，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(33)式I的化合物A为CH2-CH＝CH-Ph，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(34)式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为OH，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(35)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(36)式I的化合物A为(CH2)3-Ph，B为H，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(37)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-(3-吡啶基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(38)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-(3-喹啉基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(39)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(2-喹啉基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(40)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(2-喹啉基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-H，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(41)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(4-联苯)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(42)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(3-联苯)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(43)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(4-苯氧苯基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(44)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；(45)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH-(2-(2吡啶基)-噻吩-5-基)，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；或(46)式I的化合物A及B与它们连接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X及Y与它们连接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝F且R2’＝Ac。
10.一种式A的化合物，选自表10所描述的化合物 表10
11.一种式A1的化合物，选自表11所描述的化合物 表11
12.一种式A2的化合物，选自表12所描述的化合物 表12
13.一种式B的化合物，选自表13所描述的化合物 表13
14.一种式B1的化合物，选自表14所描述的化合物 表14
15.一种式B2的化合物，选自表15所描述的化合物 表15
16.一种式C的化合物，选自表16所描述的化合物 表16
17.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、酯或其前药，与药学可接受的载体的组合。
18.一种方法，用于控制需要治疗的个体内的细菌感染，其包括给予该个体治疗有效量的权利要求17的药物组合物。
19.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O；Hx为氢或甲基；而A、B、Q和R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使以下式所代表的化合物， 其中A、B、V和R2’如前所定义，与卤化剂或甲基化剂于碱存在下反应。
20.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O；Hx为氢或甲基；而A、B、Q、R11和R2’及R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使以下式所代表的化合物， 其中V、R11与R2’定义同前，与卤化剂在碱存在下反应。
21.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O；而R11、Q和R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使以下式所代表的化合物， 其中V和R2’如前所定义，与鏻化合物在碱存在下进行反应。
22.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O；Hx为卤素；且R11、Q和R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使下式所表示的化合物， 其中，V与R2’如前所定义，与鏻盐在碱存在下反应。
23.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O，且R11、Q和R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使下式所表示的化合物， 其中Hx为卤素且V及R2’同前所定义，与有机硼或有机锡化合物在钯催化剂及碱存在下反应。
24.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O，且R11、Q及R2’如权利要求1所定义，其包括步骤(a)使下式所表示的化合物， 其中Hx为卤素且V与R2’如前所定义，与式 所代表的化合物，其中R11如前所定义，在钯催化剂、卤化铜及胺存在下反应。
25.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中，V选自N-Q或O，且Q、Ar1、M、Ar2及R2’如权利要求1所定义，其包括步骤(a)使下式(Ia)所表示的化合物， 其中V与R2’定义同前，与一种或多种可以进行氧化断裂的试剂反应；(b)使来自步骤(a)以式(Ib)所代表的化合物， 其中V与R2’定义同前，与氧化剂反应以提供3-酮基化合物；(c)使来自步骤(b)以式(Ic)所代表的化合物， 其中V与R2’定义同前，与式Ar1-M-Ar2-O-NH2化合物，其中Ar1、Ar2及M如权利要求1所定义，在酸或碱存在下反应；及(d)选择性地将来自步骤(c)的化合物去保护。
26.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O，且Q、Ar1、M、Ar2及R2’如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使下式(Ib)所表示的化合物， 其中V与R2’定义同前，与式Ar1-M-Ar2-O-NH2的化合物，其中Ar1，Ar2及M如权利要求1所定义，在酸或碱存在下反应；(b)使来自步骤(a)的化合物与氧化剂反应以提供3-酮基化合物；及(c)选择性地将来自步骤(b)的化合物去保护。
27.一种制程，用以制备如下式所代表的化合物， 其中V选自N-Q或O，且Q、Ar1、M、Ar2、R2’及Z如权利要求1所定义，其包括以下步骤(a)使下式(Ia)所表示的化合物 其中V与R2’定义同前，与氧化剂反应以提供3-酮基化合物；(b)使来自步骤(a)以下式(Ib)所表示的化合物 其中V与R2’定义同前，与卤化剂或甲基化剂于碱存在下反应；(c)使来自步骤(b)以下式(Ic)所表示的化合物 其中V、Z与R2’定义同前，与一种或多种可进行氧化断裂的试剂反应；(d)使来自步骤(c)以下式(Id)所表示的化合物 其中V、Z与R2’定义同前，与式Ar1-M-Ar2-O-NH2的化合物，其中Ar1、Ar2及M如权利要求1所定义，在酸或碱存在下反应；及(e)选择性的将来自步骤(d)的化合物去保护。
全文摘要
本发明公开了式I的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药其可展现抗细菌的特性。本发明进一步涉及包含前述化合物的药物组合物，用以给予需要抗生素治疗的个体。本发明还涉及利用包含本发明化合物的药物组合物对个体中细菌感染进行治疗的方法。本发明更进一步包括制造本发明化合物的制程。
文档编号A61P33/02GK1633444SQ03803730
公开日2005年6月29日 申请日期2003年5月9日 优先权日2002年5月13日
发明者柯日新, 王国强, 方里谭, 牛德强, 福哈胡, 邱遥龄, 王燕春, 马瑞那·巴沙耶克, 侯英, 彭钰林, 金西进, 刘同柱, 杰伊·贾德森·法默, 许国友 申请人:埃纳恩塔制药公司