用于除去部分蛋白质结合物质的方法和装置的制作方法

专利名称：用于除去部分蛋白质结合物质的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于增加除去生理液如血液中各种物质的透析效率的方法和装置，上述生理液中各种物质或多或少紧密结合到载体如白蛋白上。
背景对于已经丧失全部或大部分肾功能或肝功能的人来说，必需找到各种清洗血液可供选择的方法。一种常用可供选择的方法是透析，在上述透析中，将血液中的废品跨过一个膜输送到一种清洗液中。在血透最常用的透析形式中，血液从身体中取出，并导引到一个外部装置，即透析器，所述透析器装有一个膜，同时血液在膜的一侧上流动和一种透析液在膜的另一侧上流动。然后将血液返回体内。由于血液和渗析液之间跨过膜的浓度差，血液中的废品将通过扩散输送到透析液中。同时，任何过量的流体都可以通过超滤除去，上述超滤是通过跨过膜产生压力差来实现。
这种透析过程对于溶于体液，其中包括血浆的那些物质来说可能很有效。用于跨过膜输送的驱动力是浓度差，并且只要保持这个浓度差，输送速率就可以很高。对于在透析液中是零浓度的那些物质，输送速率可以作为血液浓度和一个通称为透析器清除的因子二者的乘积计算。清除值可以看成是总体上没有问题物质的这部分血液液流，并且用ml/min量度。
清除率(C1)的主要测定是血液流动速率(Qb)和透析液流动速率(Qd)，和膜的输送能力。膜可以用它的传质系数koA表征，上述传质系数koA与膜的面积成正比，并可以看成是在很大的血液和透板液流动速率下得到的清除。用于透析器清除的方程在理论上可以通过计算沿着透析器的浓度分布图推导。若考虑在沿着透析器每个点处的质量平衡，考虑液流所输送的质量，及跨过膜的扩散，则得到一组在血液流动方向上沿着透析器的浓度用微分方程。然后从血液流动速率和计算得的血液浓度变化得到计算清除所需的质量除去速率。在没有任何超滤时，清除由方程1规定Cl=Qb·(1-ef)·QdQd-Qb·ef---(1)]]>式中e代表指数函数，指数f由议程2计算f=koA(1Qd-1Qb)---(2)]]>为给方程1和2求导数，假定血液和透析液二者在沿着透析器每一点处都完全混合。因此，浓度假定是按照计算得的浓度分布沿着透析器的变化，而且假定各浓度与离膜的距离无关。还假定液流同等地分布在整个透析器中。即使在这些限制下，这些方程实际上已经表明完全说明了清除与血液和透析液流动速率的关系。这些方程在需要时对超滤校正情况下，因此经常用来说明透析器的能力。
方程1和2的更近研究发现，清除决不会超出Qb、Qd、或koA其中无论哪一个。透析液流动速率Qd和koA只受变动的设备限制，而血液流动速率受可以进入患者体内的血液中得到的血液的速率限制。这对于透析来说通常是在200-500ml/min范围内。这限制了透析治疗中可以得到的最大效率，并对在标准透析治疗中所用的Qd和膜koA得出十分标准化的值，因为较高流动速率和koA的成本不能用更好的效率证明合算。
如果当Qb和koA固定时Qd增加，则清除将增加到血液流动速率的某个分数，所述血液流动速率的某个分数由koA决定。在Qd已是血液流动速率一倍下，清除接近这个极限，继续变高增益很少。因此在标准血透中透析液流动速率通常是在500-800ml/min范围内。
如果当Qd和Qb固定时代之以koA增加，则清除接近Qb，而与Qd无关(只要Qd比Qb高)。即使在koA值高达血液流动速率3-4倍时，增加也很显著，但由于经济和实用的原因，在标准血透中透析器koA值通常限定在500-1000ml/min范围内。
上述分析对溶于体液如血浆中的各种物质是有效的。但许多物质在很大程度上是结合到载体如白蛋白上。可以结合到白蛋白上的一些物质的例子是丁酸和戊酸，甲状腺素，色氨酸未共轭的胆红素，硫醇类，和芳族氨基酸。已知许多药物在偶而用药过量或自杀性中毒情况下，通过比如三环抗抑郁剂、地高辛、毛地黄毒素、茶叶碱或苯二氮类等对白蛋白具有一高结合速率。
血透也可以起比如用于一氧化碳或氰化物载体作用。这些物质对血红蛋白具有很高亲合力。并且将取代氧，这样大大降低了血液输送氧的能力。
在许多情况下，对血液中很大程度上结合到蛋白质或其它载体上的一些物质，如真菌毒素类，也具有高除去速率，可能很重要。但情况与上述溶解的物质的情况不同。即使在血液中部分蛋白质结合和部分溶解的物质总量大的情况下，血浆浓度也可能很低，因为大多数物质都可以结合。那么跨过膜的浓度梯度将小，因此在透析中的输送速率低，正如治疗效率低一样。
以前试图解决这个问题集中在也加一种载体到透析液中。对于白蛋白结合的毒素，一种常用的解决方案是加白蛋白到透析液中。跨过膜输送到透析液中的各种物质然后将结合到透析液中的白蛋白上。这将保持在透析液中的浓度低，因此跨过膜的输送可以持续而不使浓度梯度消失。因此透析液运送蛋白质结合物质的能力变得更大，见比如US 5744042。
在大多数物质结合到载体上的情况下，浓度梯度仍然小，并且如果将膜本身改性以增强输送，甚至可以得到更好的结果。这已在US 5744042中提出，此处将膜用白蛋白打底，以便内外膜表面都用白蛋白覆盖，白蛋白粘合到表面上。因此，在膜内产生一些部位，可以起用于跨过膜输送的媒体作用。
加一种载体象白蛋白到透析液和/或膜中的一个主要缺点是它价格很贵。因此废弃这种包括白蛋白的透析液是不理想的。在US 5744042中，建议在透析回路中放一个清洗筒，所述清洗筒将从载体中除去结合物质，以便将透析液再生。那样做只需要少量透析液，因为它可以一再重复利用。问题是在所有溶质都不能被清洗筒除去的情况下，这种液体将饱和，并因此需要加入一个第二透析回路，以便清洗一次透析液，并且还除去通常在治疗之间聚集在患者体内的任何过量液体。
发明概述在现有技术中，操作过程因此变得价格昂贵和缓慢以及麻烦，并且需要有一种更简单的从血液中除去载体结合物质的方法。本发明基于更仔细考察跨过透析膜输送载体结合物质之后的机制。
如果我们假定物质总量与溶于血浆中的量之间的比值是常数，则在这种情况下也可以推导出透析器清除的理论公式。如果我们把这个比值用α表示，并把清除定义为除去速率除以血液中的总浓度(包括结合的这部分)，则用于清除的公式改变成如方程(3)所示Cl=Qb·(1-ef)·Qd/αQd/α-Qb·ef---(3)]]>与方程(2)相比，指数f改变成如方程(4)所示f=koAα(αQd-1Qb)---(4)]]>在方程3和4的导数中，假定比值α始终和在整个透析器中都是常数。这意味着假定载体结合部分和溶解部分之间的平衡是瞬时的，因此当材料通过透析从血浆中除去时，相应的量立即从载体中释放出来。这个过程中的延迟可能减少最终清除，但减少可以通过各种动作减至最小，以使血液在透析器中的停留时间达到最长。
超滤的作用在方程3和4中也被忽略。对溶解的物质来说，已知超滤增加清除为超滤速率的约1/3-1/2，这通常意味着增加百分之几。对载体结合物质来说，超滤的作用更复杂。超滤本身不改变留下血液中的浓度，并因此物质的载体结合部分不能用纯粹超滤除去。超滤的另一个作用是减少血浆的流动，这使它更容易降低物质的血浆浓度。同时，血液变得更浓，因此载体的浓度也增加。这将进一步增加结合比α，上述增加结合比α往往会减少除去效果。超滤对除去载体结合物质的总影响或许低于对非结合物质的影响。
如果通过稀释血液进行超滤，则情况变得不同。在预先稀释血液过滤和血液完全过滤(hemodiafiltration)中，情况就是如此，后者是标准血透和血液过滤的一种组合。当血液稀释时，溶解物质的浓度变得更低，而这造成载体释放一部分结合的物质。这种释放的物质然后通过随后的超滤步骤除去，上述情况不改变浓度。
可以计算这种预先稀释血液过滤操作过程的效率。然而，当血液稀释时，这种结合比α将改变。为了计算，我们假定结合到每个载体分子上的物质量与周围血浆中物质的浓度成正比。我们还假定，在稀释步骤中加入的透析液相同流速Qd然后通过超滤除去。然后分析稀释对浓度的影响表明，在这种情况下的清除由方程5给出Cl=Qd/αQd/α+Qb·Qb---(5)]]>对于α＝1(不结合)，方程5与预先稀释血液过滤清除的标准公式一致。结合的效果是将透析液流动速率的影响减少一个倍数α。因此这种流动速率可能必需增加，以便获得足够的清除。因为相同的流动速率也必需通过超滤除去，所以这增加了对过滤器可透过流体的要求。必要的超滤速率通常通过跨过膜加一压力梯度得到。超滤速率与所加压力成正比，同时比例系数用LpA表示，所述比例系数LpA与膜面积成正比。为了在一中等压力下达到足够的超滤速率，因此常常需要相应地增加膜面积。
方程3和4表明，在血透中，对物质部分结合到一个载体的清除的影响可以综合为膜传质系数koA和透析液流动速率二者除以结合比α。因为这个比值α可以是10或更多，所以对清除的影响可以如此之大，以致透析操作过程的影响变得远远太小，因此不是任何实用值。
对于溶于血浆的物质，如上所述，它通常是清除用限制因子的血液流动速率Qb，并且它是增加koA(或者对于血液过滤是LpA)或透析液流动速率Qd的限制值。但对于α高于3-4的载体结合物质，方程3、4和5表明，它通常不再是限制因子的血液流动速率。而是koA(或对于血液过滤是LpA)和Qd二者是限制和需要增加。但它不更多帮助增加只是它们其中之一，因为另一个然后仍然限制清除。代之以它们二者必需同时增加。
理想的是，koA(或者对于血液过滤是LpA)和透析液流动速率二者都应增加一个倍数α，以便总体上抵销结合对载体的影响。在结合倍数大，比如高达100的情况下，然而由于实际原因这难以实现。但通常它不需要有这样大的清除增加，因为载体通常主要是在血液中存在，而在其余体液中只是以小得多的程度存在。这意味着大部分物质是在血液中找到，即使在其它体液中的浓度可能与血液中的浓度相同时也是如此。因此，待清洗的体液，亦即主要是具有部分蛋白质结合物质的血浆表观总体积比其中具有溶解的非蛋白质结合物质的身体内水总体积小得多。而且，待除去的物质(蛋白质结合和溶解的)总量，比正常透析亦即尿等待除去的物质少。
透析液流动速率和膜传质系数koA(对血液过滤是LpA)应该增加至少3-4倍，但优选的是增加10倍。即使较高的倍数可以用，但10倍增加可能常常足够，即使对于高结合倍数高于10和高达100也是如此。血液流动速率与比值α的乘积可以用作透析液流动速率和膜传质系数koA(或者对于血液过滤是LpA)合适值的指标，但对于高结合比α，这个乘积的10％可能必需足够。
因为在这些情况下血液流动速率常常不是限制性因素，所以甚至也许能降低血液流动速率。重要的因素仍然是增加膜质量变换系数koA(或者对于血液过滤是LpA)和透析液流动速率，而血液流动速率甚至可以降到至少低达上述这两个最大值的1/α。这种作用可以限制任何对血管的有害影响，上述有害影响可能是由除去大量血液造成。因此，因药物和其它毒素而中毒的患者可以用本发明的方法，通过将针头或导管插入一大的但是表皮血管如Vena Cephalica中进行治疗，此处血液流动速率可达到在50ml/min范围内。
在结合和溶解的物质部分之间平衡具有一种时间延迟情况下，降低血液流动速率还可以通过让血液在透析器中停留更长时间而增加操作过程的效率。透析液流动速率和koA仍保持高于2000ml/min，而优选的是高于5000ml/min或甚至更高。在血液过滤中，LpA必需足够大，以便能在一中等压力梯度下所需的超滤速率具有高透析液流动速率。
膜面积与koA和LpA成正比，上述膜面积可以很容易通过用若干标准过滤器成串联或并联构造，或者串并联组合，或通过用带增加膜面积的专门设计的过滤器来增加。
为了增加透析液流动速率，需要某些进一步考虑。比如说，生产每分钟5升透析液对水的供应提出高要求，上述水必需是高纯水。
透析液还必需含有象钠、钾、钙、氯化物和碳酸氢盐等电解质，上述电解质的浓度与它们在血液中的浓度相对应。在标准透析中，这是通过将水与这些离子的浓溶液混合得到。在本发明需要用大量液体的情况下，所需的浓溶液量也大。如果一种或多种电解质如在US47 84495中所建议的以干的形式供给，则这些大量的处理可以大大简化。处理这个问题的另一种方法是利用一个大的中央混合站来制备透析液，然后将透析液通过输送管线泵送到使用地点。
减少大量需要水和浓溶液的一种方法是通过超滤法将用过的透析液再生。在用过的透析液中安放一个过滤器，所述过滤器对水具有很高渗透性，并且具有合适的孔径，以便能让电解质通过但不让待除去的物质通过。超滤液重新利用，并将现在的浓的用过的透析液弃去。这个方法能在待处理的物质比各电解质足够大的情况下使用。
另外，透析液必需具有一接近正常体温的温度。透析器在血液和透析液之间起一种热交换器作用。如果透析液是冷的，则返回患者体内的血液将具有一太低温度，这种情况将造成不舒适。在正常透析治疗中，把所有透析液都加热到约38℃。用于加热流动速率为500-800m1/min透析液所需的功率是在可以产生一种标准壁出口的界限处。对于较高流动速率的一端，尤其是如果进水特别冷，功率可能甚至不足。在这种情况下，常常用一个热交换器来将热量从用过的透析液传递到进水中。
对于本发明，需要透析液流动速率比正常值高10倍。即使一种热交换器然后也不足以使透析液总量能被一种标准壁功率出口中可用的功率加热。利用未经加热的透析液来实施操作过程的主要部分可以解决这个问题。血液然后可以在正要返回之前加热。这可以比如用一个血液加热器做到，上述血液加热器在输血导管的外部起作用。
另一种可能性是加热透析液总量的其中一小部分。系统因而如此安排，以便首先使用透析液未经过加热的部分，和在血液正要返回患者体内之前使用最后经过加热的透析液部分来最后处理血液。
对操作过程的主要部分使用未经加热的透析液，及随后血液温度下降，都可能影响效率。众所周知，当温度降低时扩散效应降低，但温度还可以影响结合比α。各种不同的载体/毒素组合在这方面可能起反应不同。如果α增加，则操作过程的效率将降低。
处理加热问题的一种可供选择的方法是利用一个中央混合站来制备和加热透析液。然后整个操作过程可以在一高温下进行，在一些情况下，由于效率原因，高温可能重要。然后将具有水和电解质正确组成的温热透析液从一中央混合站分配到每个透析机所在的地点。
为了达到载体结合物质较大清除的效果，必需解决膜面积问题和透析液的流动。正如本发明所公开的，这可以通过使膜面积和透析液流动速率变大做到。在US 5744042中，上述两个因素代之以通过加入载体白蛋白进行处理。也可以将这两种方法结合起来。一种载体如白蛋白，可以加到透析液中，但不加到膜上，上述膜可以如上所述代之以做大。可供选择地，膜用白蛋白打底，但没有载体加到透析液上，而是大量供应上述透析液。
在本发明的另一个实施例中，将一种载体如白蛋白加到大的透析液流中，并且大的膜用同一或别的载体打底。载体是比如血清白蛋白。血清白蛋白浓度优选的是高于10g/l。本发明的这个实施例在待除去很强结合物质的地方或在结合物质和溶解物质之间比例特别高的地方是有利的。
在本发明还有另一个实施例中，约4000ml/min的大透析液流动速率可以与具有约4000ml min koA的大膜和一种高于约5g/l的载体如白蛋白浓度结合。当限制价钱贵的白蛋白浓度而同时使透析治疗效果保持在合格水平上时，这个实施例是有利的。
对附图的简要说明

图1是示意示出实施本发明的一种透析系统方框图。
图2是示出透析器一种可供选择安排的方框图。
图3是示出透析器还有另一种安排的方框图。
图4是示意示出实施本发明一种可供选择的透析系统方框图。
图5是示意示出实施本发明的还有另一种透析系统方框图。
图6是示意示出实施本发明的一种预先稀释血液过滤系统的方框图。
对本发明实施例的详细说明本发明的第一实施例在图1中示出，图1示意示出一个十分类似于血液透析用标准系统的系统。血液借助于一个泵10，从患者体内经过动脉输血导管11输送，通过一较大透析器20的血室21，和然后经过输血导管15进入一较小透析器30的血室31。然后血液通过输血导管17返回患者体内。分别在透析器20和30中的半透膜22和32，分别将血室21和31与透析室23和33分开。
半透膜22和32的孔径应该选择足够大，以便让待除去的毒素通过，上述毒素的大小在某些情况下是几千道尔顿(Dalton)。另一方面，各膜将有效地防止各种载体如白蛋白通过，上述载体具有一大小约66000Dalton。这些要求可以通过用比如聚砜类、聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚酯类、丙烯腈类聚合物、乙烯醇聚合物类、丙烯酸酯聚合物类、甲基丙烯酸酯聚合物类或醋酸纤维素聚合物类制造的膜满足。
为了制备透析液，将在透析治疗中常用的从纯水厂得到的纯水输入进水口50，和然后在两个步骤中混合成正确的组成。在第一步中，一个浓溶液泵60将氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁与一种酸，如醋酸，盐酸或柠檬酸一起的浓溶液，从一个容器61，通过浓溶液导管62和63，输送到主流体导管51中的一个混合点65。在一个电导池66中测定混合物的电导率。将测得的电导率寄存在一个控制单元(未示出)中，并与所希望的值进行比较。控制单元控制浓溶液泵60的速率，以便将电导率保持在所希望的值处。
在第二混合步骤中，一个浓溶液泵70将容器71中的碳酸氢钠浓溶液，通过浓溶液导管72和73，输送到主流体导管51中的一个混合点75。在电导池76中测定混合物中的电导率。将测得的电导率寄存在控制单元(未示出)中，并与所希望的值进行比较。控制单元控制浓溶液泵70的速度，以便使总电导率保持在所希望的值处。
然后，透析液流通过一个限流器80，同时用泵90保持主流体导管中的流速。限流器80的作用是在各透析器中提供足够低的透析液压力，以便通过半透膜22和32用超滤法从血液中收回足够量的流体，而与血液侧上的压力无关。流动速率在一个流量池100中测定，并把测得的值寄存在一个控制单元(未示出)中，所述控制单元将控制泵90的速度，以便达到所希望的流体流动速率。
然后，主要部分液流流向导管110，用于通过阀150及导管112和113进一步直接输送到大透析器20的透析液室23。其余液流通过导管111流向一个加热器120，一个可调限流器130和一个流量计145。加热器120将把流体加热到某个温度，所述温度当用未示出的温度传感器测量时低于40℃。选择这个温度以便使离开透析器30的血液具有一个合适的温度。可调限流器130设计成保证当用流量计145测量时，只有约500ml/min的液流通过这条路线，并可调节到即使主液流在不同时候可能不同，也能使这部分液流保持相同。如果液流的温度和组成正确，则可以调整三通阀140，以便让液流持续通过导管114到达较小透析器30的透析液室33。在通过透析器30之后，这个液流继续通过导管113，在这里它将和主要部分液流会合，并且所有液流都将通过透析器20，和继续通过导管115。
如果透析液不满足比如对温度和组成的要求，或者如果由于某种别的原因希望透析器中没有透析液流，则将三通阀140和150设定到使流体分别流向旁路导管141和151，而直通导管112和114分别关闭。然后所有透析液将直接进入管线115，同时不通过透析器，并且这将保证透析器的任何血液不能被没有正确组成或温度的透析液损害。
然后，将废透析液引向一第二流动池101，在此处测定流动速率并用控制单元寄存。在流动池100和101中累计的液流差值将是已从血液中超滤的体积一种量度。控制单元通过控制泵170的速度将把这个体积调节到一个所希望的值，上述泵170控制废透析液的流动速率。限流器180的作用是在透析液室23和33中提供正压，以便在血液侧上压力高的情况下限制超滤。另外，示出的是一种漏血检测器160，所述漏血检测器160设计成还检测泄漏到透析液中的少量血液。若发生这种情况，则漏血检测器将把一个信号传送到控制单元，上述控制单元将启动三通阀140和150，以便透析液从透析器旁路，并使血液泵10停止。另一些动作也可以启动，如发出一个报警信号。
在上面说明中只包括了与本发明有关的部分。某些另外的特点对系统的成功操作可能是必要的，但从标准透析机已众所周知。这些众所周知的特点包括，但不限于，透析液在透析器之前脱气，为达到双保险而对许多重要参数双重测量，透析液的pH测量，输血导管上的夹具，上述夹具使它能将透析器与其余输血导管密封，及在静脉输血导管17中的一个带空气检测器的滴液室。
在很大程度上，系统更象一种用于血液透析的标准系统安装和控制。小透析器30可以是一种血液透析用的标准过滤器，但图1所示的大透析器20更大。视待除去的物质而定，它可以具有一膜面积在8-10m2的范围内或更大，同时产生一个koA值为4000ml/min或更大。对于紧密结合到它们载体上的物质，亦即具有大α值的物质，koA值必需大。上限主要是通过实用和经济限制设定。
在起动时，输血导管用一种加注溶液如生理盐水溶液供应，并且在对电导率、加热器中温度和透析液流动速率实施正确定位之前，控制单元进行许多安全试验。
按照本发明，透析液的主流动速率必需要比正常血液透析大得多。视待除去的物质而定，它应是21/min或更高，优选的是51/min或更高，但除了实用和经济情况之外没有上限。选定的主流动速率转移到控制单元，然后控制单元控制泵90，以便流动池100测量这个值。然后可能必需调节限流器130，以便如流量计145所示的经过加热的流动速率接近500ml/min。
当进行了所有试验，并把所有参数都控制到它们的正确值时，将血液加入输血导管11，并调节三通阀140和150，以便让透析液能通过透析器20和30。透析持续至除去所需量的物质时为止。所需时间将取决于透析参数和结合比α。如果能得到高的血液流动速率，以便可以达到数百m1/min的高清除，则由于有效的除去速率，也许能在α在5-10范围内情况下，在30-60分钟里除去高达90％的一种物质。在严重中毒情况下，这也许是重要的。在另一些情况下，在结合比α高得多和高血液流动速率没有帮助的地方治疗可能必需持续若干小时或长达一天。
在一个可供选择的实施例中，大透析器20用许多更小的透析器代替，上述这些更小的透析器可以每个都是一种透析用的标准过滤器。图2示出一种具有两个臂并联的构造，每个臂都用两个透析器串联，二者分别在血液侧上和在透析液侧上。进料输血导管11分开成两根导管，其中每个都进入具有两个透析器串联的一个臂。从两个臂出来的两根输血导管然后再次合成输血导管15，上述输血导管15引向小透析器30。用相应的方式，流体导管113分开成两根导管，其中每个导管进入带两个串联透析器的两个臂其中之一中。然后将所有废透析液收集在导管115中。
任何数量的透析器，及任何串联和并联构造的组合都有可能。构造甚至不需要在血液侧和透析液侧上相同。例如，所有透析器的血液侧都可以串联安排，而同时透析液侧可以并联安排，如图3用3个透析器所示。串联构造具有产生较高压降的缺点，而并联构造流动速率将较低，上述较低流动速率可能由于充填透析器不够而产生一减少的性能。因此，串联和并联安排的一种组合，如图2所示，是优选的。
在图4所示还有另一个实施例中，透析液来到准备从中央混合系统使用的系统。因为所有透析液以后已经是在几乎是正确的温度下，所以没有必要将透析液分成一个冷的部分和一个经过加热的部分，并且能只用一个大透析器。与图1类似，血液借助于泵10经过一个动脉输血导管输送通过大透析器20的血室21，和然后通过输血导管17返回。一个任选的血液加热器18可以安装到输血导管17上，以便在血液返回之前将它加热。这种加热器可以比如将热传递到绕加热器卷绕的输血导管外部，并且可以具有将所有需要的血液进行加热的能力。这能使用没有加热的透析液，并且加热器85可以省去。透析器20中的半透膜22将血室21和透析液室23分开。
流体在流体入口50处进入系统，并通过导管51输送到加热器85。即使流体当它进入系统中时具有几乎是所希望的温度，它们也可能需要进行最终小的调节。流体的组成当用它的电导率反映时在电导池76中检验。限流器80，泵90和流动池100的功能是与图1中相同，亦即，在透析液室中提供足够低的压力用于进行足够的超滤，并测量和保持流动速率在一所希望的水平。
然后，液流在标准条件下流向三通阀140和导管114，通过流量计145到透析器20的透析液室23，同时液流通过导管115离开上述透析液室23。在可能导致对透析器中血液产生不希望有影响的某些问题发生的情况下，控制单元(未示出)将三通阀设定到使流体通过导管141旁路而不是通过透析器。
然后，将用过的透析液引到第二流动池101，在这里测定流动速率并通过控制单元寄存。在流动池100和101中记录的累计流量差值将是已从血液中超滤的体积一种量度。控制单元通过控制泵170的速度将这个体积调节到一所希望的值。上述控制单元控制用过的透析液流动速率。限流器180的作用是在透析液室中提供一个正压力，以便在血液侧上压力高的情况下限制超滤。另外示出的是一种漏血检测器160，上述漏血检测器160设计成还检测血液进入透析液的少量泄漏。若发生这种情况，漏血检测器将把一个信号传送到控制单元，所述控制单元将启动三通阀140，以便透析液从透析器旁路，并且血液泵10停止。
另外，在上面说明中，只包括了与本发明有关的一些部分。一些另外的特点，比如与图1有关所列举的那些特点，对于系统的成功操作可能是必要的，但它们以标准透析机来看是众所周知的。上述各种特点的变动和组合也有可能。代替如图4所示的一种大透析器，可以用如图2和3所示的较小标准透析器的各种不同组合。
在也在图4中示出的本发明的一个不同实施例中，采用如上所述同样大的透析液液流，但过滤器20的膜22在如US 5744042所公开的一种处理中涂装了白蛋白。透析液的流动速率必需高于21/min，优选的是高于51/min，和至少是血液流动速率的10倍，但在这种膜情况下，涂装膜面积不再必需很大。膜的涂装可以在过滤器使用之前很久就做好，然后上述涂装膜在合适条件下可以储存许多月。另一种方法是用一种标准的合成膜，如一种聚酰胺或聚砜膜，上述合成膜在正要处理之前，用含白蛋白的盐水溶液打底，上述白蛋白的盐水溶液浓度为高于10g/l，或优选的是高于40g/l和更优选的是高于70g/l。打底是借助于系统中的泵使上述溶液对着通过膜的一边或两边进行。
图4中透析液从一个中央混合站输送。可供选择地，在这个实施例中它也可以如图1所示在当地制备。
图5示出一个实施例，此处采用与如上所述同样大的表面积，但加载体白蛋白到透析液中。白蛋白的浓度应高于10g/l，优选的是高于40g/l，和更优选的是高于70g/l。加白蛋白到透析液中增加它的蛋白质结合物质的输送能力，因此不再需要增加流动速率到高于常用的500-1000ml/min的流动速率。为了完全抵消蛋白质结合的作用，透析器20中的膜面积优选的是增加高于正常使用的因数α。在实际操作中，达到目的可能不切实际或是费用太高，并且可能较小的面积必需提供。在任何情况下，对于具有一合格输送能力的膜，koA必需至少是血液流动速率的5倍，优选的是血液流动速率的10倍，或者高于2000ml/min，优选的是高于4000ml/min。
为了使白蛋白的消耗减至最少，在图5所示的实施例中含白蛋白的透析液在一个闭合回路中打循环。血液泵10将血液从患者体内输送到大透析器20的血室21中，并将血液通过导管17和任选的血液温热器18返回患者体内。
含白蛋白的透析液用泵170通过透析液室23打循环。在导管115中还安放一个漏血检测器160和一个气泡分离器190。然后透析液通过第二透析器30的血室31，上述第二透析器属于常规类型。通过将透析液侧33连接到常规透析机200，这个透析器将除去水和废品象溶于透析液中的尿素和肌酸酐。然后透析液在返回透析器20之前，通过两个吸附柱210和220。
吸附柱210和220装入对蛋白质结合物质具有高亲和力的材料，上述蛋白质结合物质结合到透析液中的白蛋白上。因此这些物质将在柱中被捕集，并且透析液中的白蛋白再次获得自由，以便作为透析器20中的新分子的载体起作用。吸附柱210和220可以是焦炭吸附剂柱，象由Gambro AB出售的Adsorba 300C或Asahi出售的N350，和/或一种阴离子交换柱象Asahi出售的BR350，吸附柱的数量及其类型可能取决于待除去的一种或多种物质。
在比如中毒情况下，在不需要除去完全溶解的废品和水，亦即只有蛋白质结合物质必需除去的地方，透析器30和透析机200不需要，并且可以省去。另外，如果透析回路中存在的白蛋白量足够承载待除去的蛋白质结合物质的总量，则吸附柱210和220可以省去。因此各种构造都可以纳入这个实施例的范围内。
可供选择地，图5所示的实施例包括与图4所示同样类型的大表面积透析器20，上述大表面积透析器20涂装有一种载体，如白蛋白。
图6所示的实施例适合于用预先稀释血液过滤实施本发明，上述预先稀释血液过滤用血液和透析液以一种并流构造进行，亦即血液和经过超滤的透析液在透析器中朝同一方向流动。与图4相同，血液借助于泵10通过一根动脉输血导管11输送，穿过大透析器20的血室21，和然后通过输血导管17返回。可以将一个血液加热器18安装到输血导管17上，以便在血液返回之前加热血液。
透析液在50处进入系统，并完全象图1中那样处理，直至它离开流动池100时为止。然后液流在标准条件下通过三通阀140和导管122流向超滤器40的室43。在可能导致对透析器中血液产生不想要影响的某些问题发生的情况下，控制单元(未示出)将调节三通阀，以便使流体通过导管141旁路，而不是通过超滤器。
泵135通过一个控制单元(未示出)调节，以便将超滤器室41所需要的透析液的精确液流通过导管124输送到混合点12，在此处透析液和血液在进入透析器20之前进行混合。任何未用过的透析液都将通过导管123离开室43，并且该渗透液与来自透析器20室23的超滤液一起，将通过泵170流过导管115，流动池101，漏血检测器160和限流器180。系统这部分的控制与图1的控制相同。
上面所示的一些实施例仅是如何能实施本发明的一些例子，而另一些实施例对于系统的大部分或小部分都有可能。所需的大量透析液将比如需要大量在图1的容器70和71中供应的电解质浓溶液。如果其中一种或多种电解质如US 4784495中所建议的用干的形式供应，则处理这些大量电解质溶液可以大大简化。另外，为了控制超滤，使用泵170及流动池100和101可以用如US 4267040或类似文献中所述的一种若干平衡室和一个独立的超滤泵的系统代替。在图4中，如果血液在返回之前代之以用一个直接安装到导管17中的血液温热器加热，则透析液不必预热，并且不需要加热器85。如果透析液在如图1所示的透析机中制备，则这个原理当然也可以应用，并因此不需要将透析液分成经过加热的一部分和不加热的一部分。在图6中，将比如能用图4中那样集中制备的透析液，若干类似于图2和3的小透析器，或者一个最终透析器代替加热器18用于加热血液。
权利要求
1.一种从血液中除去部分载体结合物质的方法，所述方法包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将流体室与血室分开的半透膜，此处血液流过血室，而清洗液流过流体室，其特征在于-过滤器的传质系数koA为至少2000ml/min；-过滤器的传质系数koA与血液流动速率之间的比值为至少5；-清洗液流动速率为至少2000ml/min；及-清洗液的流动速率与血流流动速率之间的比值为至少5。
2.按照权利要求1所述的方法，其中，-过滤器传质系数koA和血液流动速率之间的比值至少为10；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值至少为10。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中，-过滤器的传质系数koA至少是5000ml/min；及-清洗液流动速率至少是5000ml/min。
4.按照权利要求1、2或3所述的方法，其中，各参数相对于血液流动速率Qb与一个倍数α的乘积选定，上述倍数α代表待除去的物质总量相对于溶于血浆中的部分比值，和-过滤器的传质系数koA为这个乘积的至少10％；及-清洗液流动速率为这个乘积的至少10％。
5.按照权利要求4所述的方法，其中-过滤器的传质系数koA为这个乘积的至少100％；和/或-清洗液流动速率为这个乘积的至少100％。
6.一种从血液中除去部分载体结合物质的方法，包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室与血室分开的半透膜，此处血液流向血液室，而清洗液流向流体室，其特征在于-过滤器的传质系数koA为至少2000ml/min；-过滤器的传质系数koA与一血液流动速率之间的比值为至少5；及-清洗液含有一种载体，所述载体能结合血液中部分载体结合的物质。
7.一种从血液中除去部分载体结合物质的方法，包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室与一个血室分开的半透膜，此处血液流过血室，而清洗液流过流体室，其特征在于-膜已用含载体的流体预处理，上述载体能结合血液中部分载体结合的物质；-清洗液流动速率为至少2000ml/min；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值为至少10。
8.按照权利要求6所述的方法，其中，膜已用含载体的流体预处理，上述载体能结合血液中部分载体结合的物质。
9.按照权利要求7所述的方法，其中，清洗液含有一种载体，所述载体能结合血液中部分载体结合的物质。
10.按照权利要求6、7、8或9其中之一所述的方法，其中，载体是血清白蛋白。
11.按照权利要求10所述的方法，其中，血清白蛋白的浓度为高于10g/l。
12.一种从血液中除去部分载体结合物质的方法，包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一流体室与一血室分开的半透膜，此处血液和清洗液的混合物流过血室并且跨过膜加一压力梯度，以便产生一种超滤到流体室中，上述超滤在大小上等于清洗液流动速率与患者所希望的重量损失之和，其特征在于-过滤器的水渗透率系数LpA为至少10ml/min/mm Hg柱；-清洗液流动速率为至少1000ml/min；及-清洗液流动速率与血液流动速率的比值为至少5。
13.按照权利要求1-12其中之一所述的方法，其中，过滤器用若干串联或并联，或串并联组合的过滤器代替。
14.按照权利要求1-13其中之一所述的方法，其中，血液在返回患者体内之前进行加热。
15.按照权利要求14所述的方法，其中，加热是在血液返回患者体内之前沿着血液流动路线在一最终透析器中进行。
16.适合于从血液中除去部分载体结合物质的装置，包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室与一个血室分开的半透膜，此处血液流过血室，而清洗液流过流体室，其特征在于-过滤器的传质系数koA为至少2000ml/min；-过滤器的传质系数koA与血液流动速率之间的比值为至少5；-清洗液流动速率为至少2000ml/min；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值为至少5。
17.按照权利要求16所述的装置，其中，-过滤器的传质系数koA与血液流动速率之间的比值为至少10；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值为至少10。
18.按照权利要求16或17所述的装置，其中，-过滤器的传质系数koA为至少5000ml/min；及-清洗液流动速率为至少5000ml/min。
19.按照权利要求16、17或18所述的装置，其中，各参数是相对于血液流动速率Qb和一个倍数数α的乘积选定，上述倍数数α代表待除去的物质总量相对于溶于血浆中的部分的比值和-过滤器的传质系数koA为这个乘积的至少10％；及-清洗液流动速率为这个乘积的至少10％。
20.按照权利要求19所述的装置，其中，-过滤器的传质系数koA为这个乘积的至少100％；和/或-清洗液流动速率为这个乘积的至少100％。
21.一种适合于从血液中除去部分载体结合物质的装置，包括一个血液回路、一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室与一个血室分开的半透膜，此处血液流过血室，而清洗液流过流体室，其特征在于-过滤器的传质系数为至少2000ml/min；-过滤器的传质系数koA与血液流动速率之间的比值为至少5；及-清洗液含有一载体，所述载体能结合血液中部分载体结合物质。
22.一种适合于从血液中除去部分载体结合物质的装置，包括一个血液回路、一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室和一个血室分开的半透膜，此处血液流过血室，而清洗液流过流体室，其特征在于-膜已用含有载体的流体处理，上述载体能结合血液中部分载体结合物质；-清洗液流动速率为至少2000ml/min；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值为至少10。
23.按照权利要求21所述的装置，其中，膜已用含载体的流体处理，上述载体能部分结合血液中载体结合物质。
24.按照权利要求22所述的装置，其中，清洗液含有一种载体，所述载体能结合血液中部分载体结合物质。
25.按照权利要求21、22、23或24其中之一所述的装置，其中，载体是血清白蛋白。
26.按照权利要求25所述的装置，其中，血清白蛋白的浓度为高于10g/l。
27.一种适合于从血液中除去部分载体结合物质的装置，包括一个血液回路，一个流体回路和一个过滤器，所述过滤器具有一将一个流体室与一个血室分开的半透膜，上述装置设置有用于将血液和一种清洗液混合并使上述混合物流过血室的装置；及用于跨过膜加一压力梯度以便产生一种超滤进入流体室的装置，上述超滤大小等于清洗液流动速率与所希望的患者重量损失速率之和，其特征在于-过滤器的水渗透率系数LpA为至少10ml/min/mm Hg柱；-清洗液流动速率为至少1000ml/min；及-清洗液流动速率与血液流动速率之间的比值为至少5。
28.按照权利要求16-27其中之一所述的装置，其中，过滤器用若干串联或并联，或串并联组合的过滤器代替。
29.按照权利要求16-28其中之一所述的装置，其中，安装一个加热器用于在血液返回患者体内之前将血液加热。
30.按照权利要求29所述的装置，其中，加热器是一个在血液返回患者体内之前沿着血液流动路线的最终透析器。
全文摘要
一种增加用于除去血液中物质的透析效率的方法和装置，上述物质或多或少紧密结合到各种载体如血清白蛋白上。按照本发明，这是通过比常规透析同时显著增加透析液流动速率和膜面积完成，上述膜将血液与透析液分开。
文档编号A61M1/16GK1630540SQ03803757
公开日2005年6月22日 申请日期2003年3月25日 优先权日2002年3月27日
发明者扬·斯特恩贝, 贝丽特·斯特恩贝 申请人:甘布罗 伦迪亚股份公司