包含类固醇及新颖抗胆碱酯酶剂的药物的制作方法

专利名称：包含类固醇及新颖抗胆碱酯酶剂的药物的制作方法
技术领域：
本发明是关于基于长效类固醇及新抗胆碱能剂的盐的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗呼吸道疾病中的用途。

发明内容
本发明是关于基于类固醇及新抗胆碱能剂1的盐的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗呼吸道疾病的用途本发明范围内使用式1的盐作为抗胆碱能剂 其中X-是单一负电荷的阴离子，优选是选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，及p-甲苯磺酸盐中的阴离子。
优选的是使用式1的盐，其中X-是单一负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物，4-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐，较佳是溴化物。
更佳是使用式1的盐，其中X-是单一负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物及甲烷磺酸盐，优选是溴化物。
根据本发明，特佳的式1盐，其中X-是溴化物。
抗胆碱能药物可使用于治疗多种疾病。特别提及的是例如治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾病)。治疗这种疾病时，WO 92/16528提议用莨菪品，托平醇(tropenol)或托平(tropine)基本结构的抗胆碱能剂。
WO 92/16528根据所提问题旨在制备长效抗胆碱能活性化合物。为解决这问题，WO 92/16528公开莨菪品，托平醇(tropenol)或托平(tropine)的另外的二苯乙醇酸酯。
治疗慢性疾病往往需制备一种长效性的药物组合物。这种药一般可确保达到治疗效果所需的活性物质的浓度能在体内维持一段长时间而不需重复多次给予这种药物。而且，如果隔较长时间才给予一次活性物质，可使病人在某种程度上有一种健康人的感觉。特别需要一种一天给予一次且有良好治疗效果的药物。每天给予一次的优点是病人较易习惯于每天于固定时间使用药物。
如果是一天给予一次的药物，则其活性物质必须能符合特定需求。首先，给予药物后迅速产生效果，且较理想的是在相当长一段时间内有恒定的效果。另一方面，药物的作用时间应基本上不超过约一天。理想的是，一天给予一次的含有治疗有效剂量的药物，其活性物质的活性是可适宜地控制的。
现已发现，WO 92/16528所公开的莨菪品，托品醇或托品的二苯乙醇酸酯并不满足这严格要求。由于其活性期特长，明显地超过所述约一天的时间要求，不能作为每天给予一次的治疗使用。

发明内容
令人惊奇的是，如果式1的抗胆碱能剂与一种或多种，优选是一种类固醇2合用，在治疗呼吸道发炎及/或阻塞性病症有出乎意外的治疗效果，特别是有协同作用。基于这协同作用，本发明的药物组合物可以使用较少于通常单一治疗所用的剂量。而且，可避免例如在使用类固醇所产生的副作用。
上述效果可见于二种活性物质以单一活性物质制剂同时给予时或见于这二种活性物质以分开的制剂相继给予时。根据本发明，优选是以单一制剂同时给予这二活性物质成分。本发明药物优选是以吸入方式给药。
在本发明范围内，有关1′化合物是含有下式药物活性阳离子的盐1
所涉及的化合物1自然也包括阳离子1′。
于上述药物组合物中，活性物质1及2可组合成单一剂型或以二种分开的剂型。根据本发明，优选是在单一剂型内含有活性物质1及2的药物。
在本发明范围内，类固醇(以下称2)，需要时也可认为是皮质类固醇，化合物是选自9-去氟肤氢松(flunisolide)，丙酸倍氯末松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫米它松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗氟旁奈得(rofleponide)，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。化合物2优选是选自布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫米它松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)及ST-126。
本发明范围内涉及的类固醇2包括由这些类固醇所生成的盐或衍生物。可能的盐或衍生物的实例包括钠盐，磺苯甲酸盐，磷酸盐，异烟酸盐，醋酸盐，丙酸盐，二氢磷酸盐，棕榈酸盐，新戊酸盐，或糖酸盐。必要时，式2化合物也可以是其水合物形式存在。本发明范围内涉及的类固醇2也包括有关化合物2的非对映异构体，非对映异构体的混合物，或其外消旋物形式。
一方面本发明是关于上述药物，其除了含治疗有效量的1及2外，还含有药物上可接受的载剂。另一方面本发明是关于上述药物，其除了含治疗有效量的1及2外，不含有药物上可接受的载剂。
本发明也关于使用治疗有效量的盐1以制备还含有类固醇2的药物组合物以治疗呼吸道炎症或阻塞性疾病。优选是本发明关于上述在制备用于治疗气喘或COPD药物中的用途。
在本发明范围内，化合物1及2可同时或相继给予，根据本发明优选是同时给予化合物1及2。
本发明还关于治疗有效量的盐1及类固醇2在治疗呼吸道炎症或阻塞性病症。特别是气喘或COPD中的用途。
活性物质1及2在本发明活性物质组合内的比是可变化的。活性物质1及2必要时可以其溶剂合物或水合物的形式存在。视所选择化合物1及2而变化，本发明范围内所用的重量比是基于各种盐的不同分子量及基于其不同效果而变化。一般是，本发明药物组合所含阳离子1′及类固醇2的重量比为1∶250至250∶1，优选是1∶150至150∶1。特佳的本发明医药组合物，其除了1′外还含选自作为类固醇2的布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫米它松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)及ST-126的化合物，1′与2的重量比优选是约1∶40至40∶1，更佳是1∶30至30∶1。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的优选组合可含阳离子1′及上述优选的类固醇2之一，其重量比为1∶20；1∶19；1∶18；1∶17；1∶16；1∶15；1∶14；1∶13；1∶12；1∶11；1∶10；1∶9；1∶8；1∶7；1∶6；1∶5；1∶4；1∶3；1∶2；1∶1；2∶1；3∶1；4∶1；5∶1；6∶1；7∶1；8∶1；9∶1；10∶1；11∶1；12∶1；13∶1；14∶1；15∶1；16∶1；17∶1；18∶1；19∶1；20∶1。
含1及2组合物的本发明药物一般的给予剂量是每单一剂中1′及2的总剂量是5至5000微克，优选是10至2000微克，更佳是15至1000微克，尤佳是20至800微克，根据本发明优选是30至700微克，40至600微克，较佳是50至550微克，较佳是40至500微克，更佳是50至400微克。例如，本发明的1及2组合每单一剂中含1′及类固醇2的总量是约35微克，45微克，50微克，55微克，60微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克，610微克等。本专业人员是清楚的，上述每单一制剂的建议剂量不应认作是只限于上述数值。本专业人员清楚也包括约±2.5微克的浮动，特别是在小数范围内，活性物质1′及2的剂量范围可以上述重量比存在。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的组合物可含的阳离子1′及类固醇2的量是使每单一制剂内含有16.5微克1′及25微克2，16.5微克1′及50微克2，16.5微克1′及100微克2，16.5微克1′及150微克2，16.5微克1′及200微克2，16.5微克1′及250微克2，33.0微克1′及25微克2，33.0微克1′及50微克2，33.0微克1′及100微克2，33.0微克1′及150微克2，33.0微克1′及200微克2，33.0微克1′及250微克2，49.5微克1′及25微克2，49.5微克1′及50微克2，49.5微克1′及100微克2，49.5微克1′及150微克2，49.5微克1′及200微克2，49.5微克1′及250微克2，82.6微克1′及25微克2，82.6微克1′及50微克2，82.6微克1′及100微克2，82.6微克1′及150微克2，82.6微克1′及200微克2，82.6微克1′及250微克2，165.1微克1′及25微克2，165.1微克1′及50微克2，165.1微克1′及100微克2，165.1微克1′及150微克2，165.1微克1′及200微克2，165.1微克1′及250微克2，206.4微克1′及25微克2，206.4微克1′及50微克2，206.4微克1′及100微克2，206.4微克1′及150微克2，206.4微克1′及200微克2，206.4微克1′及250微克2，412.8微克1′及25微克2，412.8微克1′及50微克2，412.8微克1′及100微克2，412.8微克1′及150微克2，412.8微克1′及200微克2，412.8微克1′及250微克2。
如果作为本发明优选1及2的组合中使用的活性物质组合物其中作为盐1使用溴化物，而2是指上述作为优选公开的类固醇之一，符合上述例举的每单一制剂所使用的活性物质1′及2的量是按下列每单一制剂所使用的1及2的量20微克1及25微克2，20微克1及50微克2，20微克1及100微克2，20微克1及150微克2，20微克1及200微克2，20微克1及250微克2，40微克1及25微克2，40微克1及50微克2，40微克1及100微克2，40微克1及150微克2，40微克1及200微克2，40微克1及250微克2，60微克1及25微克2，60微克1及50微克2，60微克1及100微克2，60微克1及150微克2，60微克1及200微克2，60微克1及250微克2，100微克1及25微克2，100微克1及50微克2，100微克1及100微克2，100微克1及150微克2，100微克1及200微克2，100微克1及250微克2，200微克1及25微克2，200微克1及50微克2，200微克1及100微克2，200微克1及150微克2，200微克1及200微克2，200微克1及250微克2，250微克1及25微克2，250微克1及50微克2，250微克1及100微克2，250微克1及150微克2，250微克1及200微克2，250微克1及250微克2，500微克1及25微克2，500微克1及50微克2，500微克1及100微克2，500微克1及150微克2，500微克1及200微克2，500微克1及250微克2。
本发明1及2活性物质组合物优选是以吸入方式给予。为达此目的，成分1及2必须制成适于吸入的形式。作为本发明可吸入的制剂包括可吸入的粉末，含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入的溶液。含活性物质1及2的本发明可吸入的粉末可由活性物质本身及或活性物质与生理上可接受的助剂构成。在本发明范围内助剂的概念也就是使用载体，在本发明范围内，无推进剂的可吸入的溶液也包括浓缩物或可立即使用的灭菌的可吸入的溶液。本发明的剂型可由1及2活性物质组合其可混合一起的一种制剂或分离的二种制剂。可用于本发明范围内的这些剂型于后面说明部分详述。
A)含1及2的本发明活性物质组合物的可吸入的粉末本发明可吸入的粉末可只含1及2单独的或与适宜的生理上可接受的助剂相混合的。
如果活性物质1及2是与生理上可接受的助剂相混合，可用下述生理上可接受的助剂制备本发明的可吸入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖)，寡糖及多糖(例如葡聚糖)，多元醇(例如山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇)，盐(例如氯化钠，碳酸钙)或这些助剂的混合物。优选是使用单-或双糖，其中优选是使用乳糖或葡萄糖，特别是，但并非是唯一的，其水合物形式。就本发明目的而言，乳糖是特佳的助剂，其中作为助剂的乳糖单水合物是最佳的。
在本发明可吸入粉末的范围内，助剂的最大平均微粒大小为至多250微米，优选是10至150微米，最佳是15至80微米。必要时在上述助剂中混合有较细的平均微粒大小为1至9微米的助剂是较适宜的。这些较细助剂也是选自上述助剂。最后，为要制备本发明可吸入粉末，在助剂混合物内混入微粉化的活性物质1及2，平均微粒大小优选是0.5至10微米，更佳是1至5微米。根据现有技术已知的方法通过磨碎及微粉化，最后将各成分混合以生产本发明可吸入的粉末。本发明可吸入粉末可制成含1及2的混合物的单一粉剂形式，也可制成分开的只含有1或2的可吸入粉末的形式并进行给药。
本发明可吸入粉末可用现有技术中已知的吸入器进行给药。本发明可吸入粉末除了含有1和2以外还含有生理上可接受的一种或多种助剂。可藉助于，例如，US 4570630A所述的使用一种计量室由供源投送单一剂量，或用如DE 36 25 685A所公开的吸入器计量给予。优选是将除了1及2以外还含有生理上可接受的赋形剂的本发明可吸入粉末装入胶囊内(制成所谓吸入机(inhalettes))进行给药，这种胶囊是用于吸入机内，如WO 94/28958所述。
使用在吸入机中的本发明药物组合物的特佳的吸入器如

图1所示。
供由胶囊吸入粉末的药物组合物的吸入器(Handyhaler)的特征是包含一个有二个窗口2的外壳1，一个其中有空气入口的盖板(deck)3，其具有通过筛网室4固定的筛5，与盖板3相连的吸入室6，其上装有一个设有二个尖梢7的推钮9，此推钮9可向弹簧8移动，及一接口12，此接口通过转轴10连结到外壳1，盖板3及盖11上，及空气孔13用以调节流阻。
如果本发明可吸入粉末是充填在胶囊(吸入囊)内而进行上述优选的利用，其装入每一胶囊内的量为1至30毫克，优选是3至20毫克，特别是5至10毫克。根据本发明，这类胶囊可含1或1′及2，二者一起的或分离的上述每次给药的剂量。
B)含1及2活性物质组合物的含推进气的吸入气雾剂本发明含推进气的吸入气雾剂可含以分散形式溶于推进气内的物质1及2。1及2可以分开剂型或共同的单一剂型存在，其中1及2可都是溶解的，都是分散的，或只有一种成分是溶解的而另一种成分是分散的。可用于制备本发明吸入气雾剂的推进气是现有技术中已知的。适宜的推进气体是选自烃属，如正-丙烷，正-丁烷或异丁烷，及卤代烃属如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进气体可单独使用或混合使用。特佳的推进气是卤素化的烷衍生物，选自TG11，TG12，TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)，及TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物，其中以TG134a，TG227及其混合物为优选。
本发明含推进气体的吸入气雾剂也可含其他成分如共溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，润滑剂，防护剂以及pH调节剂。所有这些成分都是现有技术已知的。
本发明含推进气的吸入气雾剂可含有至多5％重量的活性物质1及/或2。本发明气雾剂含，例如，0.002至5重量％，0.01至3重量％，0.015至2重量％，0.1至2重量％，0.5至2重量％，0.5至1重量％的活性物质1及/或2。
如果活性物质1及/或2是以分散形式存在，活性物质微粒的平均微粒大小较佳是至多为10微米，优选是0.1至6微米，更佳是1至5微米。
上述本发明含推进气的吸入气雾剂可使用现有技术中已知的吸入器(MDIs＝计量剂吸入器)而给药。因此，另一方面，本发明是关于上述含推进气的气雾剂形式的药物组合物，与一种或多种适于给药这种气雾剂的吸入器的组合。此外，本发明还关于吸入器，其特征在于含上述本发明含有推进气的气雾剂。本发明也关于装有适宜的阀的可用于适宜的吸入器的药筒，其包含上述本发明含推进气的吸入气雾剂。适宜的药筒及以本发明含推进气的吸入气雾剂充填这种药筒的方法是现有技术中已知的。
C)含本发明活性物质1及2组合物的无推进气的可吸入溶液或悬浮液本发明无推进气的可吸入的溶液及悬浮液含有，例如，水性或醇性，优选是乙醇溶剂，视需要与水溶剂混合的乙醇溶剂。如果使用水/乙醇溶剂混合物，乙醇与水的相对比是，但不限于，乙醇容积最大为70％容积，优选达容积60％及最佳达容积30％。其余是水。分别含有1及2或共同含这二者的溶液或悬浮液是用适宜的酸调整pH至2至7，优选是2至5。pH可用选自无机或有机酸的酸进行调整。适宜的无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸及/或磷酸。适宜的有机酸的实例包括抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，丁二酸，富马酸，醋酸，甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸及硫酸。也可使用用以与活性物质生成酸加成盐的酸。有机酸以抗坏血酸，富马酸及柠檬酸优选。如有必要，也可使用上述酸的混合物，特别是在酸除了酸化性质外尚有其他性质时，如具有作为矫味剂，抗氧化剂或络合剂的酸，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，优选是用盐酸调整pH。
根据本发明，在本制剂中加入乙二胺四乙酸(DETA)或其一种已知的盐，乙二胺四乙酸钠作为稳定剂或络合剂是不必要的。其他实施方案中可含有这种化合物或此类化合物。于优选的实施方案中，乙二胺四乙酸钠的含量少于100毫克/100毫升，优选是少于50毫克/100毫升，更佳是少于20毫克/100毫升，一般而言，这种吸入溶液中乙二胺四乙酸钠的含量优选是0至10毫克/100毫升。
本发明无推进气的可吸入溶液中可加入共溶剂及/或其他助剂。优选的共溶剂是含羟基或其他极性基团的，例如醇-特别是异丙醇，二元醇-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的助剂及添加剂诸词是指那些不是活性物质但可与活性物质在药理上适宜的溶剂中调配，以增进活性物质制剂的质量的任何药理上可接受的物质。这些物质优选是没有药理效果的，在所需治疗上没有有价值的或至少无非必要药理效果。这些助剂及添加剂包括，例如，表面活性剂，如大豆卵磷脂，油酸，脱水山梨糖醇酯，如多乙氧基醚，聚乙烯吡咯烷酮，这些稳定剂，络合剂，抗氧化剂及/或延长制成的药物制剂储存寿命的防腐剂，矫味剂，维生素及/或其他现有技术中已知的添加剂。这些添加剂也包括生理上可接受的盐，如作为等张剂的氯化钠。
优选的助剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，先决条件是未曾用以调整pH，维生素A，维生素E，生育酚及类似人体内存在的维生素或维生素前体。
可用防腐剂以保护制剂免受病原体污染。适宜的防腐剂是现有技术中已知的，特别是氯化鲸蜡基吡啶，氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠，其浓度是现有技术中已知的。上述防腐剂的浓度优选是至多50毫克/100毫升，更佳是5至20毫克/100毫升之间。
优选的制剂除溶剂水及1及2的活性物质组合物外，只含氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。在另一优选实施方案中不含乙二胺四乙酸钠。
使用本发明无推进气的可吸入溶液是能在数秒内喷出少量治疗剂量的液体制剂产生的适于治疗吸入的气雾剂的吸入器进行给药。在本发明范围内，优选的雾化器是能一次喷出其量少于100微升，优选是少于50微升，更佳是在20至30微升活性物质之间溶液，以形成平均粒径小于20微米，优选是小于10微米的气雾剂的吸入器，其所喷出的可吸入部分的气雾剂相当于治疗有效量。
这类用于无推进气给药定量液体药物制剂以供吸入的装置说明于，例如，国际专利申请案WO 91/14468及WO 97/12687(参考图6a及6b)。所述喷雾器已知名为Respimat。
这种喷雾器(Respimat)可用以产生本发明含1及2活性物质的可吸入气雾剂。因为其呈圆柱形，其大小为小于9至15公分长、2至4公分宽的易于手持的，这种装置病人可随身携带。这种喷雾器以高压通过小喷嘴喷出定体积量的药物制剂以产生可吸入的气雾剂。
优选的喷雾器主要由外壳上部，泵室，喷嘴，锁定机制，弹簧罩，弹簧，及储容器所构成，其特征在于-泵室，其固定在外壳上部内，并其一端有喷嘴或喷嘴排列的喷嘴体，-有阀体的中空活塞，-驱动凸缘(Abtriebsflansch)，其内固定有中空活塞，并装于外壳上部，-锁定机制，位于外壳上部，-弹簧罩，其内有弹簧，藉助于螺旋轴可旋转地安装在外壳上部，-外壳下部，其是以轴的方向安装在弹簧罩上。
有阀体的中空活塞相当于WO 97/12687所公开的装置。其部分突出在泵室的圆柱且在圆柱中可轴向地移动。请参考图1至4，特别是图3，及说明的有关部分。有阀体的中空活塞在弹簧作用时即达高压点对液体即定量的活性物质溶液产生5至60Mpa(约50至600巴)的压力，优选是10至60Mpa(约100至600巴)。每次喷出优选是10至50微升，更佳是10至20微升，最佳是15微升。
阀体优选是装在中空活塞的终端它移动喷嘴体。
喷嘴体内的喷嘴优选是微结构的，即以微技术制造的。微结构的喷嘴体公开于，例如，WO-94/07607；本说明中列入作为参考，特别是图1及其说明。
喷嘴体由，例如，二片固体相互连接的玻璃及/或硅构成，至少其中之一具有联结喷嘴入口端与喷嘴出口端的一个或多个微结构孔道。在喷嘴出口端有至少有一个环形的或非环形的开口，此开口为2至10微米深，5至15微米宽，深度优选是4.5至6.5微米，长度较佳是7至9微米。
如有多个喷嘴开口，优选是二个，喷嘴体内喷嘴喷出方向可彼此平行，或彼此向喷嘴开口方向倾斜。在喷嘴体的出口端有至少二个喷嘴开口的情况下，喷出方向可彼此成20至160°，优选是60至150°，最佳是80至100°。喷嘴开口优选的配置是相距10至200微米，优选是相距10至100微米，最佳是相距30至70微米。最佳是相距50微米。这样喷出方向会在喷嘴开口周围相遇。
液体的药物制剂以高达600巴，较佳是200至300巴的进压施加在喷嘴体，通过喷嘴开口进行雾化成为可吸入的气雾剂。气雾剂的优选微滴大小是至多20微米，优选是3至10微米。
锁定机制有一弹簧，优选是圆筒状螺旋压缩弹簧，作为机械能储备。弹簧作用在作为起动件的启动凸缘上，其移动是由锁定件的位置决定。启动凸缘的行径由上及下的止挡器准确地限制。弹簧优选是通过力增强齿轮，例如螺旋推力齿轮，通过外扭距而绷紧，这外扭距是由外壳上部对外壳下部内的弹簧壳作旋转而产生。在这种情形下，外壳上部与驱动凸缘有单速或多变速的齿槽齿轮。
具有啮合锁定面的锁定装置是以环状排列在起动凸缘周围。它是由，例如，本身可径向有弹性可变形的塑料或金属所构成。此环以与喷雾器轴成直角排列。在弹簧绷紧后，锁定装置的锁定面即移入驱动凸缘的途径，并防止弹簧松弛。锁定装置是通过钮启动。起动钮连接或耦合在锁定装置上。为起动锁定机制，启动钮是以与环平面平行移动，优选移动进入喷雾器；这可使能变形的环在环平面内变形。有关锁定机制的详细说明见WO 97/20590。
外壳下部是在弹簧壳上面沿轴向推动，盖住结构，成为轴及液体储存容器的驱动。
当喷雾器启动时，外壳上部相对于外壳下部作转动，外壳下部与弹簧壳一起。弹簧因而被螺旋推力齿轮压缩并绷紧，锁定机制自动啮合。旋转角度优选是360度的整数部分，例如180度。在弹簧绷紧的同时，外壳上部内的驱动件即以一定距离移动，中空活塞即在泵壳内的圆柱内拉回泵外壳，结果是储容器内的液体被吸出进入喷嘴前的高压室。
如有必要，可将多个含有要雾化的液体的储存容器依次推入雾化器内备用。储存容器含本发明的水性气雾剂制剂。
雾化过程是由经轻压启动钮开始。结果是，锁定机制给驱动件打开一通路。绷紧的弹簧将活塞推入泵壳的圆筒内。液体以雾化的形式离开雾化器喷嘴。
具体细节揭示于WO 97/12683及WO 97/20590的PCT申请中，引入本文供参考。
雾化器的部件是用适于此目的的材料制成。雾化器的外壳，及功能许可时，其他部件优选是由塑料制成，例如以喷射铸模法制备。用于医学目的时，是用生理上安全的材料。
本专利申请附图2a/b与WO 97/12687的图6a/b相同，显示可有利地用于吸入本发明水性气雾剂的雾化器(Respimat)。
图2a显示在弹簧绷紧时雾化器的纵断面，而图2b显示在弹簧放松时雾化器的纵断面。
外壳上部(51)包含泵壳(52)，其终端装有雾化器喷嘴的固定器(53)。固定器内有喷嘴体(54)及过滤器(55)。中空活塞(57)固定于锁定机制的驱动凸缘(56)，部分凸入泵壳的圆柱内。中空活塞在其终端带有阀体(58)。中空活塞是以垫片(59)封闭。外壳上部内是止挡器(60)，当弹簧松弛时，其上邻接驱动凸缘。止挡器(61)在驱动凸缘上，当弹簧绷紧时，其邻接驱动凸缘。在弹簧绷紧后，锁定装置(62)在外壳上部内的止挡器(61)及支撑体(63)间移动。启动钮(64)连接到锁定装置上。外壳上部终止于接口件(65)，且由可移动的保护盖(66)封闭。
带有压缩弹簧(68)的弹簧壳(67)可藉助于固定卡扣(69)与旋转轴可旋转地装在外壳上部。外壳下部(70)推入弹簧壳。弹簧壳内是有可供置换的装要雾化的液体(72)的储存容器(71)。储存容器是用塞(73)封住，通过此塞，中空活塞突入储存容器内，其终端浸入液体(活性物质源)内。
机械计数器的轴(74)是装在弹簧壳的壳面内。在面向外壳上部的轴的终端是驱动齿轮(75)。滑动器(76)位于轴上。
上述喷雾器适于喷出本发明气雾剂制剂以生成适于吸入的气雾剂。
如果本发明制剂是用上述方法(Respimat)雾化，其给药量为对应于吸入器操作的全部量的至少97％，优选是98％，相对于限定量其容许偏差范围至多25％，优选是不大于此量的20％。优选是在每次喷出中，有5至30毫克制剂，优选是有5至20毫克制剂。
但本发明制剂也可用上述吸入器以外的吸入器，例如喷射流吸入器进行雾化。
因此，又一方面，本发明是关于上述无推进气的可吸入的溶液或悬浮液形式的药物制剂，优选结合适于给药这类调制剂的装置，优选是与Respimat组合使用。优选的是，本发明是关于无推进气的可吸入的溶液或悬浮液，其特征在于本发明1及2的活性物质组合物与已知的名为Respimat的装置组合。此外，本发明尚关于供吸入用的上述装置，优选是Respimat，其特征在于其含有上述本发明无推进气的可吸入的溶液或悬浮液。
本发明的无推进气的可吸入溶液或悬浮液除了上述可在Respimat使用的溶液或悬浮液以外的形式也可以是浓缩物或立即可用的灭菌的可吸入溶液或悬浮液的形式，例如，通过加入等张生理盐水溶液由浓缩物制成即可用的制剂。立即可用的灭菌的制剂可用能量-操作的固定的或可移动的喷雾器进行给药，此喷雾器通过超声波或以Venturi原理和其他原理的压缩空气产生可吸入的气雾剂。
因此，另一方面，本发明是关于上述无推进气的可吸入的溶液或悬浮液形式的药物，其以浓缩物或立即可用的灭菌的可吸入溶液或悬浮液的形式存在，其结合用于给药这些溶液的合适装置，其特征在于这装置是能量-操作的固定的或可移动的喷雾器给药，该喷雾器藉助于超声波或以Venturi原理和其他方法的压缩空气产生可吸入的气雾剂。
下述实例用以详细说明本发明，而非限制本发明范围于下述具体实施例。
首先说明本发明范围内所用化合物1的制备，在现有技术中尚不知道的。
式1化合物的制备1.2.2，2-二苯基丙酰氯将52.08克(0.33摩尔)草酰氯于20℃下缓慢滴加于25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷及4滴二甲基甲酰胺的悬浮液内。此混合物于20℃搅拌1小时，再于50℃搅拌0.5小时。蒸发掉溶剂，所剩残余物用于下一步骤，不必进一步纯化。
1.b.2，2-二苯基丙酸莨菪品酯将步骤1.a.所得残余物溶于100毫升二氯甲烷内，40℃下在其中滴加51.45克(0.33摩尔)莨菪品在200毫升二氯甲烷内的溶液。所得悬浮液于40℃下搅拌24小时，吸滤生成的沉淀，滤液先用水萃取，再用盐酸水溶液萃取。合并的水相用碳酸钠水溶液使其成碱性，用二氯甲烷萃取，将有机相于Na2SO4上干燥，蒸发至干，由残余物沉淀出盐酸盐。
此产物以乙腈重结晶而纯化。
产额20.85克(＝47％理论产率)DCRf值0.24(洗脱液仲-丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔点203-204℃1.c.2，2-二苯基丙酸莨菪品酯甲溴化物
将11.98克(0.033摩尔)的步骤1.b.的化合物，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1摩尔)46.92％在乙腈内的溴甲烷于20℃下合并，放置3天。将此溶液蒸发至干，残余物用异丙醇重结晶。
产额11.34克(＝75％的理论产率)；熔点208-209℃。
C24H28NO3×Br(458.4)；元素分析计算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)实测值C(62.85)H(6.12)N(3.07)以类似于步骤1.3方式可制得盐1，其中X-指带有一负电荷的阴离子，是溴化物。
下述可以现有技术已知方法制得的制剂实例用以进一步说明本发明，而非只限于这些实例内容。
制剂实例A)可吸入粉末1)

2)

3)

4)

5)

6)

7)

8)

9)

10)

B)供吸入的含推进气的气雾剂1)悬浮液气雾剂

2)悬浮液气雾剂

3)悬浮液气雾剂

4)悬浮液气雾剂

5)溶液气雾剂

6)溶液气雾剂

7)溶液气雾剂

8)溶液气雾剂

9)溶液气雾剂

10)溶液气雾剂

权利要求
1.一种药物制剂，其特征在于含有一或多种的优选是一种式1的盐 其中X-是指有单一负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、及p-甲苯磺酸盐中的阴离子，及与其相混合的一或多种，优选一种类固醇2，其视需要是其非对映异构体、非对映异构体的混合物、或是其外消旋物的形式，视需要以其溶剂合物或水合物的形式，及视需要与一种医药上可接受的助剂一起。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，该活性物质1及2可共同存在于单一的制剂中或存在于二个分开制剂中。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于该类固醇2是9-去氟肤氢松(flunisolide)，丙酸倍氯米松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫米它松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗氟旁奈得(rofleponide)，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。
4.根据权利要求3的药物制剂，其特征在于该类固醇2是布地缩松，氟地松，莫米它松，环缩松或ST-126。
5.根据权利要求1至4之一的药物制剂，其特征在于1′ 与类固醇2的重量比是在约1∶250至250∶1的范围内，优选是1∶150至150∶1的范围内。
6.根据权利要求1至5之一的药物制剂，其特征在于其为一种适于吸入的制剂形式。
7.根据权利要求6的药物制剂，其特征在于它选自可吸入粉末、含推进剂的定剂量的气雾剂及无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液。
8.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于其含有1及2并与适宜的生理上可接受的助剂混合的可吸入的粉末，而该助剂是选自单糖，双糖，寡糖及多糖，多元醇，盐，或这些助剂彼此的混合物。
9.根据权利要求8的可吸入粉末，其特征在于该助剂的最大平均微粒大小为至多250微米，优选是10至150微米之间。
10.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于其只含活性物质1及2作为其成分的可吸入粉末。
11.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于其含有溶解或分散形式的1及2的有推进气体的可吸入的气雾剂。
12.根据权利要求11的含推进气体的可吸入气雾剂，其特征在于作为推进气体含有烃属如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷或卤烃属如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化及/或氟化衍生物。
13.根据权利要求12的含推进气体的可吸入的气雾剂，其特征在于该推进气体是TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，优选是TG134a、TG227或其混合物。
14.根据权利要求11、12或13的含推进气体的可吸入的气雾剂，其特征在于可含有至多5重量％的活性物质1及/或2。
15.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于其为含水、乙醇或水及乙醇混合物作为溶剂的无推进气体的可吸入的溶液。
16.根据权利要求15的可吸入溶液，其特征在于视需要含有其他共溶剂及/或助剂。
17.根据权利要求16的可吸入溶液，其特征在于作为共溶剂成分含有烃基或其他极性基团，如醇-特别是异丙醇、二元醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。
18.根据权利要求16或17的可吸入溶液，其特征在于其含有表面活性剂、稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂、矫味剂作为助剂。
19.根据权利要求18的可吸入溶液，其特征在于其含有乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的盐，优选是乙二胺四乙酸钠，作为络合剂。
20.一种根据权利要求1至19中之一的组合物的用途，它用于制造药物以供治疗呼吸道炎症或阻塞性疾病，特别是治疗气喘或COPD。
全文摘要
本发明是关于基于长效类固醇及新抗胆碱酯酶剂的盐的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗呼吸道疾病的用途。
文档编号A61K31/56GK1646126SQ03808329
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月9日 优先权日2002年4月12日
发明者罗尔夫·班霍尔泽, 克里斯托弗·J·M·米德, 赫尔穆特·迈斯纳, 格尔德·莫什豪泽, 米歇尔·佩雷特, 迈克尔·P·皮珀, 杰拉尔德·波尔, 理查德·赖克尔, 乔格·斯佩克 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司