取代羟基乙胺的制作方法

专利名称：取代羟基乙胺的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求的优先权是2002年2月27日提交的美国临时申请60/359,953号，其公开的内容在此完整引入，作为参考。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及在阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease)和类似疾病的治疗中有效的一类胺化合物的前体药物。
2.相关技术描述阿尔茨海默氏症(AD)是一种主要与衰老有关的大脑进行性退化疾病。AD临床表现的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着病情深化，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至产生多种认知功能的全面损伤。这些认知力的丧失是逐渐产生的，但通常会在4至12年内造成严重损害并最终导致死亡。
阿尔茨海默氏症的特征在于大脑中有两种主要的病理观察结果神经纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑，它们主要含有被称作Aβ的肽片段的聚集体。除了神经纤维缠结，AD患者的大脑和脑血管中还出现了特有的β-淀粉样蛋白沉积(在大脑中为β淀粉样蛋白斑，在脑血管中为β淀粉样血管病)。神经纤维缠结不仅出现阿尔茨海默氏症中，还出现在其它痴呆诱发的疾病中。在尸体解剖时，大量的这类病变通常是在人脑中对记忆和认知很重要的区域内发现的。
在未患临床AD的大多数老年人脑中发现了少量的这些病变，而且其解剖分布较为有限。淀粉样蛋白生成(Amyloidogenic)斑和血管性淀粉样血管病变也是Trisomy 21(唐氏综合征)、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性(neurogenerative)疾病的患者大脑的特征。β淀粉样蛋白是AD的定义性特征，现在被认为是该疾病发展过程中的致病前体或原因。Aβ在负责认知活动的大脑区域内的沉积是AD发展中的主要原因。β淀粉样蛋白斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也称作βA4)构成。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生的，并含有39-42个氨基酸。一些被称作分泌酶的蛋白酶参与APP的变化过程。
APP通过β分泌酶在Aβ肽的氨基末端产生的裂解和通过一种或多种γ分泌酶在羧基末端产生的裂解构成了β-淀粉样蛋白生成途径，即Aβ的形成途径。在α分泌酶作用下的APP裂解产生α-sAPP，一种不会导致β淀粉样蛋白斑形成的APP分泌形态。这种替代途径阻止了Aβ肽的形成。在例如美国专利5,441,870号、5,721,130号和5,942,400号中可以找到对APP的蛋白酶解处理片段的描述。
一种天冬氨酰蛋白酶已经被确认为是在APP的β分泌酶裂解位点加工的酶。已经用过多种不同的术语来公开表述β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。例如见Sinha等人，1999，Nature(自然)402537-554(第501页)和公开的PCT申请WO00/17369。
数条证据表明，β淀粉样蛋白肽(Aβ)在大脑中的逐渐沉积在AD发病机理中发挥着根本作用，并且先于认知症状数年或数十年产生。参看，例如，Selkoe，1991，Neuron(神经元)6∶487。已经证实从在培养基中的神经元细胞释放出Aβ，而且正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中都存在Aβ。参看，例如，Seubert等人，1992，Nature(自然)359325-327。
已经有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶对APP的作用产生的，因此，抑制这种酶的活性是治疗AD所希望的。在体内，APP在β分泌酶裂解位点的变化被认为是Aβ生成过程的限速步骤，因此是AD治疗中的治疗目标。参看，例如，Sabbagh，M.等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1(β位APP裂解酶1)被敲除的小鼠没有产生Aβ，而且表现出正常的表现型。与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，其后代的大脑提取物中Aβ的含量比对照动物的少(Luo等人，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。该证据进一步支持了下述主张，即抑制β分泌酶的活性和减少大脑中的Aβ提供了一种治疗AD和其它β淀粉样疾病的方法。
公开的题为“Beta-Secretase Enzyme Compositions and Methods”的PCT申请WO00/47618确定了β分泌酶及其使用方法。该公开还揭示了结合该酶活性位点并可用于该酶的亲和柱纯化的寡肽抑制剂。此外，WO00/77030公开了β分泌酶活性的四肽抑制剂，它是以statine分子为基础的。
目前，没有中止、预防或逆转阿尔茨海默氏症的深化的有效治疗方法。因此，迫切希望能够减缓阿尔茨海默氏症的深化和/或一开始时就阻止它的制剂。
治疗和预防以β淀粉样蛋白沉积或斑为特征的疾病(例如AD)希望下述化合物β分泌酶的有效抑制剂，它可以抑制以β分泌酶介导的的APP裂解；它可以有效抑制Aβ的产生；和/或能有效降低β淀粉样蛋白沉积或斑。

发明内容
本发明提供了化学式为(Y)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中R1是(I)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代C1-C3烷基、C1-C7烷基(任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)、和-OC＝O NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)，(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)，(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，且其中R1-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基和2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢化萘基，它们在芳环上任选被一、二、三或四个下列取代基取代(A)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(B)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(C)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(D)-F、Cl、-Br和-I，(F)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如下，(H)-OH，(I)-C≡N，(J)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(K)-CO-(C1-C4烷基)，(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，
(N)-SO2-(C1-C4烷基)，(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1的定义如上，且R1-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基(benzothienyl)、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基(pryidazinyl)、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹琳基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的任何被氢取代的环原子与-(CH2)n1-相连，这样连接到R1-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(6)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，
(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2RN-3的定义如下，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上(14)-SO2-(C1-C4烷基)，前提是当n1为零时，R1-杂芳基不通过氮原子与碳链相连，(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物，其中R1-杂环基团通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键取代了氢原子及其键，其中杂环任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)C1-C6烷氧基，(6)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如下，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，前提是当n1为零时，R1-杂环不通过氮原子与碳链相连；其中R2选自以下基团(I)-H(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基和R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基的定义如上；(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，其中R3选自以下基团(I)-H，(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基或R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基的定义如上；(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，而且其中R2和R3和与它们相连的碳一起形成一个含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2的定义如下；其中RN是(I)RN-1-XN-，其中XN选自以下基团(A)-CO-(B)-SO2-(C)-(CR′R″)1-6，其中R′和R″相同或不同，并且为-H和C1-C4烷基，(D)-CO-(CR′R″)1-6-XN-1，其中XN-1选自-O-、-S-和-NR′-，而且其中R’和R”的定义如上，(E)一个单键；其中RN-1选自以下基团(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、二氢萘基、或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，任选被一、二或三个下列取代基取代，这些取代基可以相同或不同，而且是(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，
(j)-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环的定义如上，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，
(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹琳基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体RN-杂芳基基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环的定义如上，
(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，
(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，(E)RN-芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-杂环的定义方式与上文对R1-杂环的定义方式相同，(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，(H)RN-杂环基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环的定义方式与上文对R1-杂环的定义方式相同，(I)RN-杂环-W-RN-芳基，(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中W是(1)-(CH2)0-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，其中RN-5的定义如上，或(5)-CO-；(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、或苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，
(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(III)-CO-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，
(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RN-芳基/RN-杂芳基)，其中RN-芳基和RN-杂芳基定义如下，其中RN-10选自以下基团(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7环烷基，(D)含有一个双键的C2-C6链烯基，(E)含有一个三键的C2-C6炔基，(F)R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基的定义如上，(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，
(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，其中，RC是(I)任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代的-C1-C10烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-OC＝O-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-S(＝O)0-2R1-a(其中R1-a的定义如上)、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-C＝O-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)和-S(＝O)2NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)，(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(III)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-x和RC-y是-H，任选被一或二个-OH取代的C1-C4烷基，任选被一、二或三个-F取代的C1-C4烷氧基，-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，含有一个或两个三键的C2-C6炔基，苯基，而且其中RC-x和RC-y和与它们相连的碳一起形成一个含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-和RC-芳基基团的杂原子取代，其中RC-芳基的定义与上文RN-芳基的定义相同；(IV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义与上文RN-杂芳基的定义相同，而且RC-X和RC-Y的定义如上，(V)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，其中RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(VI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，其中RC-芳基、RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，
(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，其中RC-杂芳基、RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，而且RC-杂环的定义与上文RN-杂环的定义相同，(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，其中RC-杂芳基、RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，其中RC-杂环、RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，其中RC-杂环、RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同，并选自以下基团(A)-H，(B)-C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(C)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(D)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(F)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(G)-(C1-C4烷基)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义方式与R1-芳基相同，(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环的定义如上，(J)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(K)-RC-芳环，其中RC-芳环的定义如上，(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC’-芳基，其中RC-4是-O-、-S-或-NRC-5-，其中RC-5是C1-C6烷基，而且其中RC’-芳基的定义如上，
(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，其中RC-4和RC-杂芳基的定义如上，(O)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，而且其中RC-3相同或不同，并且为(A)-H，(B)-C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(C)含一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(D)含一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(E)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(F)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，(G)-RC杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(H)-RC-芳环，其中RC-杂环的定义如上，(I)-(C1-C4烷基)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环的定义如上，(X VI)-CH(RC-芳基)2，其中RC-芳基相同或不同，而且定义如上，(X VII)-CH(RC-杂芳基)2，其中RC-杂芳基相同或不同，而且定义如上，(X VIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基的定义如上，(X IX)稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基、-环己基或-环庚基环，其中RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环的定义如上，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2取代，而且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被一或二个-C1-C3烷基、-F、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、＝O和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)取代，(X X)含有一个或两个双键的C2-C10链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(X XI)含有一个或两个三键的C2-C10炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，
(X XI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1RC-芳基，其中RC-芳基的定义如上，而且RC-6是-(CH2)0-6-OH，(X X II)-(CH2)0-1CHRC-6-(CH2)0-1RC-杂芳基，其中RC-杂芳基和RC-6的定义如上，(X XIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO2(C1-C4烷基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基的定义如上，(X X IV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，(X X V)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，(X X VII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，(X X VIII)-H，(X X IX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b的定义如上；而且其中R4是 其中x是0或1，且R5是H或是(I)RP-1，其中RP-1选自以下基团(A)-Y-RP-芳基，其中Y不存在或者是氧，而且RP-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，任选被一、二或三个下列取代基取代，这些取代基可以相同或不同，而且是(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b分别为-H或C1-C6)基团的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C6烷基，
(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-RP-芳基，其中-RP-芳基的定义如上，(k)-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如下，(l)-C(O)C1-C6烷基，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)含有一、二或三个双键的-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)链烯基，(10)含有一、二或三个三键的-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如下，(14)-(CH2)0-4-CO-RP-杂环，其中RP-杂环选自以下基团(A)吗啉基、(B)硫代吗啉基、(C)硫代吗啉基S-氧化物、(D)硫代吗啉基S，S-二氧化物、(E)哌嗪基、(F)高哌嗪基、(G)吡咯烷基、(H)吡咯啉基、(I)四氢吡喃基、(J)哌啶基、(K)四氢呋喃基、(L)四氢噻吩基、(M)高哌啶基、(N)咪唑烷、(O)咪唑烷二酮、和(P)二噻烷，其中RP-杂环基团通过母体基团RP-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RP-杂环基团上的新键取代了氢原子及其键，其中杂环任选被一至四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-O-CO-(C1-C6烷基)、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)C1-C6烷氧基，(6)任选被一至三个-F取代的-O-C1-C6烷基，(7)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(14)-SO2-(C1-C4烷基)；(15)＝O；或(16)-O-CO-(C1-C6烷基)；(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(RP-芳基)，其中RP-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(RP-杂芳基)，其中RP-杂芳基的定义如下，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，
(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(B)-Y-RP-杂芳基，其中Y不存在或是氧，而且RP-杂芳基选自以下基团(A)吡啶基、(B)嘧啶基、(C)喹琳基、(F)苯并噻吩基、(G)吲哚基、(H)二氢吲哚基、(I)哒嗪基、(J)吡嗪基、(K)异吲哚基、(L)异喹琳基、(M)喹唑啉基、(N)喹喔啉基、
(O)2，3-二氮杂萘基、(P)咪唑基、(Q)异噁唑基、(R)吡唑基、(S)噁唑基、(T)噻唑基、(U)中氮茚基、(V)吲唑基、(W)苯并噻唑基、(X)苯并咪唑基、(Y)苯并呋喃基、(Z)呋喃基、(AA) 噻吩基、(BB) 吡咯基、(CC) 噁二唑基、(DD) 噻二唑基、(EE) 三唑基、(FF) 四唑基、(II) 噁唑并吡啶基、(JJ) 咪唑并吡啶基、(KK) 异噻唑基、(LL) 1，5-二氮杂萘基、(MM) 1，2-二氮杂萘基、(NN) 咔唑基、(OO) β-咔啉基、(PP) 异苯并二氢吡喃基、(QQ) 苯并二氢吡喃基、(SS) 四氢异喹琳基、(TT) 异吲哚基、(UU) 异苯并四氢呋喃基、(VV) 异苯并四氢噻吩基、(WW) 异苯并噻吩基、(XX) 苯并噁唑基、(YY) 吡啶并吡啶基、(ZZ) 苯并四氢呋喃基、(AAA) 苯并四氢噻吩基、
(BBB)嘌呤基、(CCC)苯并间二氧杂环戊烯基、(DDD)三嗪基、(EEE)吩噁嗪基、(FFF)吩噻嗪基、(GGG)蝶啶基、(HHH)苯并噻唑基、(III)咪唑并吡啶基、(JJJ)咪唑并噻唑基、(KKK)二氢苯并异噁嗪基、(LLL)苯并异噁嗪基、(MMM)苯并噁嗪基、(NNN)二氢苯并异噻嗪基、(OOO)苯并吡喃基、(PPP)苯并噻喃基、(QQQ)香豆素基、(RRR)异香豆素基、(SSS)苯并-γ-吡喃酮基、(TTT)苯并二氢吡喃-4-酮基、(UUU)吡啶基-N-氧化物，其中RP-杂芳基通过母体基团RP-杂芳基的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团
(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(k)-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-RP-杂环，其中RP-杂环的定义如上，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(RP-芳基)，其中RP-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(RP-杂芳基)，其中RP-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(C)RP-芳基-W-RP-芳基，(D)RP-芳基-W-RP-杂芳基，(E)RP-芳基-W-RP-杂环，(F)RP-杂芳基-W-RP-芳基，(G)RP-杂芳基-W-RP-杂芳基，(H)RP-杂芳基-W-RP-杂环，(I)RP-杂环-W-RP-芳基，(J)RP-杂环-W-RP-杂芳基，(K)RP-杂环-W-RP-杂环，
其中W是(1)-(CH2)0-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，其中RN-5的定义如上；(5)-CO-；或(6)-O-(CH2)1-4-，(L)-Y-RP-杂环，其中Y不存在或者是氧，而且RP-杂环的定义如上；(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(III)-X-T-(C1-C6烷基)，其中X不存在或者是C1-C6烷基，T是氧或NRP-2，而且其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，
(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(S)-O-RP-芳基，(T)-O-RP-杂芳基，或(U)-O-RP-杂环，(IV)-(C1-C6烷基)-Z-(C1-C6烷基)，其中Z是S或O，而且烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-N RP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(V)-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RP-芳基/RP-杂芳基)，其中RP-芳基和RP-杂芳基的定义如上，而且其中RN-10选自以下基团(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7环烷基，(D)含有一个双键的C2-C6链烯基，(E)含有一个三键的C2-C6炔基，(F)RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(G)RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(VI)-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-(CH2)0-4-N RP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-C1-C6烷基，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(VII)-(CRP-xRP-y)0-4-RP-1，其中RP-1的定义如上，而且RP-x和RP-y都独立地与任何下列基团的组合(A)-H，(B)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、-CONR1aR1b和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基)基团的取代基取代，
(C)-CH2-S-(C1-C6烷基)，(D)-CH2-CH2-S-(C1-C6烷基)，(E)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(F)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(G)-(CH2)n1-(RP-芳基)，其中n1是0或1，其中RP-芳基的定义如上，(H)-(CH2)n1-(RP-杂芳基)，其中n1和RP-杂芳基的定义如上，或(I)-(CH2)n1-(RP-杂环)，其中n1和RP-杂环的定义如上，(J) (CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，其中环烷基可以任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)、和-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)基团的取代基取代，或(K)F、Cl、Br或I，(L)-NRP-2；或RP-x和RP-y和与它们相连的碳一起形成一个含有三至七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、和-NRP-2-基团的杂原子取代；(VIII)-(C1-C6烷基)-Z-(C1-C6烷基)-T-(C1-C6烷基)-，其中Z是S或O，T是O或NRP-2，而且烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-N RP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-N RP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，本发明还公开了一种治疗方法，该方法用于治疗阿尔茨海默氏症及其构成的疾病的患者或预防他们患上些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样血管病，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化(cortical basaldegeneration)相关的痴呆症、或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症；该方法还可用于治疗希望这类治疗的患者，治疗包括使用治疗有效剂量的化学式为(Y)的化合物。
本发明还公开了抑制β-分泌酶活性的方法；抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型的编号)之间的位点或在其同工型(isotype)或突变体的相应位点裂解的方法；抑制细胞内产生淀粉样β肽(Aβ)的方法；抑制动物体内产生β淀粉样蛋白斑的方法；以及治疗或预防以大脑中的β-淀粉样蛋白沉积为特征的疾病的方法，这些方法包括给于治疗有效剂量的化学式为(Y)的化合物及其制药上可接受的盐。
本发明公开了含有化学式为(Y)的化合物的药用组合物，以及一种或一种以上的制药上可接受的惰性载体。
本发明公开了化学式为(Y)的化合物的应用及其制药上可接受的盐来制造具有下列用途的药物治疗阿尔茨海默氏症及其构成的疾病的患者或预防他们产生这些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样血管病，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症、和治疗希望这类治疗的患者。
本发明提供了用于抑制β分泌酶介导的淀粉样前体蛋白(APP)裂解的化合物、组合物、试剂盒和方法。更具体地，本发明的化合物、组合物和方法能有效地抑制Aβ肽的产生并有效地治疗和预防任何与Aβ肽的病理形态相关的人类或动物疾病和或生理状况。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法以及那些方法中使用的中间体。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)的患者、帮助预防或延缓AD的发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者并在那些如果不这样治疗就会从MCI发展到AD的人身上预防或延缓AD的发作、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗β淀粉样血管病并预防其潜在后果，例如单次和复发性脑叶出血、治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、治疗与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症和扩散雷维小体型AD，并治疗伴有帕金森综合症中的额颞叶性痴呆症。
本发明的化合物拥有β-分泌酶抑制活性。本发明的化合物的抑制活性很容易论证，例如，可以使用本文所述的或该领域内已知的一种或多种分析法进行论证。
发明详述如上所述，本发明提供了化学式为Y的化合物。
化学式为Y的优选化合物包括化学式为Y-1的化合物，即化学式为Y的化合物，其中R1是R1-芳基、R1-杂芳基、R1-杂环、-C1-C6烷基-R1-芳基、-C1-C6烷基-R1-杂芳基、或-C1-C6烷基-R1-杂环，其中每个基团的环部分都如上所示任选被取代。
更优选的化学式为Y-1的化合物包括下述化合物，即其中R1是-C1-C6烷基-R1-芳基、-C1-C6烷基-R1-杂芳基、或-C1-C6烷基-R1-杂环，其中每个基团的环部分都如上所示任选被取代。
进一步优选的化学式为Y-1的化合物包括下述化合物，即其中R1是-(CH2)-R1-芳基、-(CH2)-R1-杂芳基、或-(CH2)-R1-杂环，其中每个基团的环部分都如上所示任选被取代。
进一步更优选的化学式为Y-1的化合物包括下述化合物，即其中R1是-CH2-苯基、或-CH2-吡啶基，其中每个基团的环部分都任选被1、2、3、或4个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、羟基、-NO2、和C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C≡N、CF3基团的取代基取代。
进一步更优选的化学式为Y-1的化合物包括下述化合物，即其中R1是-CH2-苯基、或-CH2-吡啶基，其中苯基或吡啶基环都任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、-CF3、和-NO2的基团取代。
优选的化学式为Y-1的化合物还包括下述化合物，即其中R1是-CH2-苯基、或-CH2-吡啶基，其中苯基或吡啶基环都任选被2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、和-NO2的基团取代。
进一步更优选的化学式为Y-1的化合物包括下述化合物，即其中R1是-CH2-吡啶基、苄基、3，5-二氟苄基、或5-羟苄基。
其它优选的化学式为Y和化学式为Y-1的化合物包括化学式为Y-2的化合物，即化学式为Y或Y-1的化合物，其中RN是-CO-RN-1，其中RN-1的定义如上，或RN是-CO-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基如上所示任选被取代。
优选的化学式为Y-2的化合物包括下述化合物，即其中
RN是-CO-RN-1，其中RN-1是RN-芳基、RN-杂芳基或RN-杂环，每个都如上所示任选被取代，或RN是-CO-(C1-C10烷基)，其中C1-C10烷基如上所示任选被取代。
优选的化学式为Y-2的化合物包括下述化合物，即其中RN是-CO-RN-1，其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，每个都任选被1、2或3个独立地选自-OR、-NO2、-C1-C6烷基、卤素、-C≡N、-OCF3、-CF、-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3和-(CH2)0-4-N(RN-2)-SO2-RN-2的基团取代。
优选的化学式为Y-2的化合物包括下述化合物，即其中RN是-C(＝O)-苯基-或-C(＝O)-吡啶基，其中每个环都独立地任选被1或2个独立地选自C1-C6烷基、卤素、-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3和-(CH2)0-4-N(RN-2)-SO2-RN-2的基团取代。
优选的化学式为Y-2的化合物包括下述化合物，即其中RN是-C(＝O)-苯基-或-C(＝O)-吡啶基，其中每个环都独立地被-CO-NRN-2RN-3取代。
优选的化学式为Y-2的化合物包括下述化合物，即其中RN是-C(＝O)-苯基-或-C(＝O)-吡啶基，其中每个环都独立地被-CO-N-取代。
其它优选的化学式为Y、Y-1和Y-2的化合物包括化学式为Y-3的化合物，即符合下述条件的化学式为Y、Y-1或Y-2的化合物，即其中R4是-(CH2-O)-(C＝O)-R5或-(C＝O)-R5，其中R5的定义如上。
优选的化学式为Y-3的化合物包括下述化合物，即其中R5是-(CRP-xRP-y)-RP-1、-(C1-C10烷基)、-X-T-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-Z-(C1-C6烷基)，其中每个基团的定义都如上。
优选的化学式为Y-3的化合物包括下述化合物，即其中R4为

本发明的化合物(Y)是可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症的前体药物。不限于任何特定的理论，该前体药物化合物(Y)被认为在体内通过在R4位置的水解或酶促裂解而转化成活性化合物，如反应式(I)所示 本发明的前体药物提供了增加的水溶解度、更高的口服生物利用率并易于在体内生成活性成分。
该前体药物化合物(Y)可以通过本领域技术人员公知的方法、使用本领域技术人员已知的原料化合物制得。其工艺化学是本领域技术人员公知的。图A阐明了最通用的制备本发明的化合物(Y)的方法。该工艺化学是正向的，而且总体而言包括下列步骤在原料氨基酸(I)上进行氨基保护，生成相应的保护氨基酸(II)，保护氨基酸(II)与重氮甲烷反应，然后加入一个碳原子以生成相应的保护化合物(III)，保护化合物(III)还原成相应的醇(IV)，形成相应的环氧化物(V)，用羧基末端胺RC-NH2(VI)打开环氧化物(V)以生成相应的保护醇(VII)，然后去除氮保护基以生成相应的胺(VIII)，该胺(VIII)然后与一种化学式为(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的酰胺形成剂反应，制得胺(X)。然后使用，例如叔丁氧基羰基保护该胺(X)的胺基，生成保护胺(B)。可以使用本领域普通技术人员已知的其它保护基。通过本领域公知的方法将保护胺(B)转化成化合物(C)(参看实施例1260-1275作为说明，但是不限定于这些实施例)。使用，例如三氟乙酸使化合物(C)去保护，提供本发明的化合物(Y)。本领域技术人员将意识到这些都是有机化学中公知的反应。熟悉本领域的化学工作者只要了解本发明的化合物(Y)的化学结构，无需其它信息就能通过已知的方法由已知的原材料制备出该化合物。因此，下面的解释不是必须的，但被认为会对那些想要制造本发明化合物的本领域的技术人员有所帮助。
本发明的化合物的羟基乙胺部分，-NH-CH(R)-CH(OH)-，可以通过文献中公开的和本领域技术人员已知的方法容易地制得。例如，J.Med.Chem.，36，288-291(1992)、Tetrahedron Letters，28，5569-5572(1987)、J.Med.Chem.，38，581-584(1994)和Tetrahedron Letters，38，619-620(1997)都公开了制备羟基乙胺型化合物的方法。
图A阐明了本发明中使用的制备化合物(Y)的通用方法。使用相应的氨基酸(I)作为原料制备本发明的抗阿尔茨海默氏症化合物(Y)。该氨基酸(I)是本领域技术人员公知的，或是能够通过本领域技术人员公知的方法由已知的化合物方便地制得的。本发明的化合物(Y)有至少两个对映中心，其产生四个对映体。这些对映中心中第一个来自原料氨基酸(I)。优选通过商业途径获得或制成所需的对映体(S)，而非制造一种在对映结构上非单一的混合物然后不得不分离出所需的对映体(S)。该方法优选使用对映结构单一而且与产物化合物(Y)具有相同构型的(S)-氨基酸(I)作为起始原料。
进一步优选的是，R1是-(CH2)0-1-(R1-芳基)、或-(CH2)n-1-(R1-杂芳基)。更优选的是，R1是-(CH2)-(R1-芳基)、或-(CH2)-(R1-杂芳基)。进一步优选的是，R1是-(CH2)-(R1-芳基)，其中R1-芳基是苯基。再优选的是，R1是-(CH2)-(R1-芳基)，其中R1-芳基是被两个-F取代的苯基。还要优选的是，-F取代物是3，5-二氟苄基。
当R1是R1-杂芳基或R1-杂环时，R1-杂芳基或R1-杂环基团与-(CH2)n1-基团的连接键可以是任何具有有效化合价的成环原子，只要该键不会导致带电粒子或不稳定化合价的形成。这意味着R1-杂芳基或R1-杂环通过母体基团R1-杂芳基或R1-杂环的任何被氢取代的环原子与-(CH2)n1相连，这样连接到R1-杂芳基或R1-杂环上的新键就取代了氢原子及其键。
该方法的第一步是通过本领域技术人员公知的方法用氨基保护基团保护(S)-氨基酸(I)的自由氨基，以制造(S)-保护氨基酸(II)。氨基保护基团是本领域技术人员公知的。参看例如，“Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第七章；“ProtectingGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第二章。氨基保护基团的功能是在随后的(S)-氨基酸(I)的反应过程中保护自由氨基的官能度(-NH2)，随后的反应会因为下述两种原因而不能顺利地继续进行即氨基以某种方式反应并被官能化，而该方式与随后反应对氨基是自由的要求不相容；或是由于自由氨基会干扰该反应。当不再希望氨基保护基团时，可以通过本领域技术人员公知的方法将其除去。作为限定，该氨基保护基团必须如本领域技术人员知道的那样，可以通过本领域技术人员公知的方法轻易地去除。适合的氨基保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲酰基、三苯甲基、乙酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、氟乙酰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-乙氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-甲基环己烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基、碳酸二(9-芴基甲)酯、-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。该保护基优选为叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)，该保护基更优选为叔丁氧基羰基。本领域技术人员将理解加入叔丁氧基羰基或苄氧羰基保护基的优选方法，另外还可以参考T.W.Green和第G.M.Wuts的“Protective Groupsin Organic Chemistry，”John Wiley and sons，1991作为指导。
通过两种不同的方法将(S)-保护氨基酸(II)转化成相应的(S)-保护化合物(III)，这两种不同的方法取决于R2和R3的性质。R2和R3的定义如上。
R2和R3优选都是-H。如果R2和R3不同，就会在分子中加入另一个对映中心。如果希望R2和R3都是-H，那么按照本领域技术人员公知的方法使(S)-保护氨基酸(II)与重氮甲烷反应，然后与化学式为H-X1的化合物反应，制成(S)-保护化合物(III)。-X1包括-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酸盐、-O-甲磺酸盐、-O-nosylate；-X1优选为-Br或-Cl。适宜的反应条件包括在惰性溶剂，例如但不限于醚、四氢呋喃和类似物质中进行反应。从(S)-保护氨基酸(II)转化成(S)-保护化合物(III)的反应优选在-78℃至20-25℃下进行10分钟至1天。反应优选在-30℃至-10℃下进行1-4小时。该过程引入了一个亚甲基。
或者，可以如下制备化学式为(III)的(S)-保护化合物首先按照本领域中成熟的方法将(S)-保护氨基酸(II)转化成相应的甲酯或乙酯，然后用一种化学式为X1-C(R2)(R3)-X1的试剂与一种强金属碱进行处理。该碱的作用是影响卤素-金属交换，其中进行交换的X1是选自氯、溴或碘的卤素。酯衍生物进行亲核加成，直接得到(S)-保护化合物(III)。适用的碱包括，但不限于，烷基锂，包括，例如，仲丁基锂、正丁基锂和叔丁基锂。所述反应优选在低温中进行，例如-78℃。适宜的反应条件包括在惰性溶剂，例如但不限于醚、四氢呋喃和类似物质中进行反应。当R2和R3都是氢时，X1-C(R2)(R3)-X1的例子包括二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷和溴氯甲烷。本领域技术人员了解进行这种反应所需的优选条件。此外，如果R2和/或R3不是-H，那么通过将-C(R2)(R3)-X1加入(S)-保护氨基酸(II)的酯中制备(S)-保护化合物(III)，会在产物中引入另一个手性中心，前提是R2和R3不同。
然后通过本领域技术人员公知的方法将酮还原为相应仲醇的方法还原(S)-保护化合物(III)，得到相应的醇(IV)。将(S)-保护化合物(III)还原为相应醇(IV)的方法和反应条件包括，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂。硼氢化钠是优选的还原剂。该还原反应在-78℃至所用溶剂的回流温度之间进行1小时至3天。优选在-78℃至大约0℃进行还原。如果使用硼烷，可以使用硼烷络合物，例如，硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物、或硼烷-四氢呋喃络合物。所需还原剂和反应条件的优选组合方式是本领域技术人员已知的，参看例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989。(S)-保护化合物(III)还原为相应醇(IV)的反应生成了第二手性中心(如果R2和R3不同，则为第三手性中心)。(S)-保护化合物(III)的还原反应在第二中心生成对映体混合物，(S，R/S)-醇(IV)。然后通过本领域技术人员已知的方法，例如选择性低温再结晶或色谱分离法(例如通过HPLC，使用可通过商业途径获得的手性色谱柱)分离该对映体混合物。在图A所示方法的剩余部分使用的对映体是(S，S)-醇(IV)，因为该对映体会产生所需的具有生物活性的抗阿尔茨海默氏症(S，R)-取代化合物(X)。
通过本领域技术人员已知的方法将(S，S)-醇(IV)转化成相应的环氧化物(V)。在环氧化物(V)的形成过程中，保持了(S)-(IV)中心的立体化学性。优选的方法是与碱反应，例如但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和类似物质生成的氢氧离子。反应条件包括使用C1-C6醇溶剂；优选乙醇。也可以使用常见的共溶剂，例如乙酸乙酯。反应在-45℃至所用醇的回流温度之间进行；优选温度为-20℃至20-25℃之间。
然后利用本领域技术人员已知的使环氧化物开环的方法，将环氧化物(V)与被适当取代的羧基末端胺，Rc-NH2(VI)反应，从而制得所需的相应的对映结构单一的(S，R)-保护醇(VII)。本发明的取代羧基末端胺，Rc-NH2(VI)，是通过商业途径获得的，或是可以使用文献中的方法由已知化合物方便地制得。Rc的定义如上。
Rc优选是-C1-C8烷基，-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环，稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基或-环己基环。
Rc进一步优选是-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂环，稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基或-环己基环。
Rc进一步优选是-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基或-环己基环。
Rc再更优选是-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-芳基，其中RC-芳基是苯基，-(CRC-XRC-Y)0-4-RC-杂芳基，稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基或-环己基环。此外，优选的是，当RC-芳基是苯基时，它在3-位或3，5-位被取代。
使环氧化物(V)开环的适当反应条件包括在多种常用的惰性溶剂中进行反应。C1-C6醇溶剂是优选的，异丙醇是最优选的。该反应可以约20-25℃至所用醇的回流温度之间进行，优选的反应进行温度范围是50℃至所用醇的回流温度之间。当取代的羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲基环己基二甲酸酯时，优选按照下述方法进行制备。在一个高压瓶中，将在氧化铝中的铑加入在乙酸和甲醇中的二甲基-5-氨基间苯二酸酯。将瓶子充满55psi的氢气，并振荡一星期。然后将混合物通过一层硅藻土过滤，并用甲醇漂洗三次，减压(加热)去除溶剂，得到提浓物。将该提浓物用醚研制，并再次过滤得到所需的羧基末端胺(VI)。当取代的羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲氧基环己烷时，它是按照上述通用步骤，除了以3，5-甲氧基苯胺为原料外没有进行关键性变动进行制备的。当取代的羧基末端胺(VI)是氨甲基，而且其中甲基上的取代基是芳基，例如NH2-CH2-RC-芳基，而且NH2-CH2-RC-芳基不是通过商业途径获得时，优选按照下述方法进行制备。适用的原材料是(被适当取代的)芳烷基化合物。第一步是通过本领域技术人员已知的方法将烷基取代基溴化，参看例如R.C.，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，第313页。接下来，烷基卤与叠氮化物反应制得芳基-(烷基)-叠氮化物。最后用氢/催化剂将该叠氮化物还原成相应的胺，从而制得化学式为NH2-CH2-RC-芳基的羧基末端胺(VI)。本领域技术人员通过文献中已知的方法，无需作重大更改就可以容易地制得适当官能化的羧基末端胺(VI)。选择的参考文献包括1)Calderwood等人，Tet.Lett.，1997，38，1241，2)Ciganek，J.Org.Chem.，1992，57，4521，3)Thurkauf等人，J.Med.Chem.，1990，33，1452，4)Werner等人，Org.Syn.，Coll.卷5，273，5)J.Med.Chem.，1999，42，4193，6)Chem.Rev.1995，95，2457，7)J.Am.Chem.Soc.，1986，3150，8)Felman等人，J.Med.Chem.，1992，35，1183，9)J.Am.Chem.Soc.1970，92，3700，10)J.Med.Chem.，1997，40，2323。
图B公开了另一种由(S)-保护化合物(III)制造对映结构单一的(S，R)-保护醇(VII)的方法。在该方法中，首先使用上述优选反应条件使(S)-保护化合物(III)与被适当取代的羧基末端胺RC-NH2(VI)反应，生成相应的(S)-保护酮(XI)，然后使用上述优选条件使其还原，生成(S，R)-保护醇(VII)。
图C公开了又一种由环氧化物(V)制造对映结构单一的(S，R)-保护醇(VII)的方法。在图C的方法中，环氧化物(V)与叠氮化物反应，生成相应的对映结构单一的(S，R)-保护叠氮化物(XII)。叠氮化物位介导的环氧化物开环反应的条件是本领域技术人员已知的，参看例如，J.March，Advanced Organic Chemistry(有机化学进展)，第三版，John Wiley & Sons Publisher，1985，第380页。接下来，通过本领域技术人员已知的方法将(S，R)-保护叠氮化物(XII)还原成相应的保护胺(XIII)。在叔丁氧基羰基N-保护基存在的条件下还原(S，R)-保护叠氮化物(XII)的优选还原条件包括催化氢化，其反应条件是本领域技术人员已知的。另一种可以用来避免脱保护的氨基被除了非叔丁氧基羰基外的基团保护的还原条件是本领域技术人员已知的，参看例如，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第409页。
通过本领域技术人员已知的去除胺基保护基的方法，将(S，R)-保护醇(VII)脱保护，生成相应的(S，R)-胺(VIII)。适宜的去除胺基保护基的方法取决于保护基的性质。本领域技术人员只要了解具体保护基的性质，就能知道哪种试剂优选用于去除它。例如，优选通过将(S，R)-保护醇(VII)溶于三氟乙酸/二氯甲烷混合物来去除优选的保护基BOC。反应完成后，减压去除溶剂，制得相应的(S，R)-胺(作为相应的盐，即三氟乙酸盐)，其无需进一步提纯即可使用。然而，如果希望，可以进一步通过本领域技术人员公知的方法(例如再结晶)将(S，R)-胺提纯。此外，如果希望非盐形态，其也可以通过本领域技术人员已知的方法制得，例如，通过在弱碱环境中处理该盐来制备这种无碱胺(free base amine)。在T.W.Green和第G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and sons，1991，第309页中可以找到BOC脱保护的其它条件和其它保护基的脱保护条件。一般化学上适用的盐包括三氟乙酸盐、和诸如氯化物、硫酸盐、磷酸盐之类的无机酸阴离子；优选的是三氟乙酸盐和氯化物。
然后通过本领域技术人员已知的氮-酰化方法，使(S，R)-胺(VIII)与一种被适当取代的酰胺形成剂(IX)，例如酐、酰卤、或化学式为(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)的酸反应，以制造相应的(S，R)-取代胺(X)。用于(S，R)-胺(VIII)与酰胺形成剂(IX)反应生成相应(S，R)-取代胺(X)的氮酰化条件是本领域技术人员已知的，而且可以在，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第981页、979页和972页中找到。RN的定义如上。然后如图A所示并且如上文所述(也可以参看实施例1260-1275，它们是将化合物(X)转化成本发明的各种化合物(Y)的例示而非限制性例子)将取代胺(X)转化成本发明的前体药物化合物(Y)。
在本发明的化合物中，R5优选是-(CRP-xRP-y)0-4-M、-O-M或-NRP-2-M，其中M是H、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、RP-芳基、RP-杂芳基或RP-杂环，其中烷基或链烯基的-CH2基团的1-4任选被一个选自O、S、S(O)、S(O)2或NRP-2的杂原子取代，而且其中RP-x、RP-y、RP-2、RP-芳基、RP-杂芳基和RP-杂环的定义如上。
在本发明的化合物中，优选RN选自以下基团RN-1-XN-，其中XN是-CO-、其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是苯基，其中苯基上的取代是1，3-，而且其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，RN-1-XN-，其中XN是-CO-、其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基，其中RN-芳基是被一个C1烷基取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3，5-，而且其中RN-芳基或RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代，RN-1-XN-，其中XN是-CO-、其中RN-1是RN-杂芳基，其中RN-杂芳基被一个-CO-NRN-2RN-3取代。RN-2和RN-3进一步优选相同并且是C3烷基，进一步优选是RN-1-XN-，其中XN是-CO-、其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3-。
RN-1-XN-，其中XN是-CO-、其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个C1烷基和一个-CO-NRN-2RN-3取代的苯基，其中苯基上的取代是1，3，5，-。XN优选为(A)-CO-和(B)-SO2-；XN更优选为-CO-。X2包括-Cl、-Br； X2优选是-Cl。
伯胺氮-酰化成仲胺的反应是最早为人所知的反应之一。酰胺形成剂，(RN-1-XN)2O或RN-1-XN-X2或RN-1-XN-OH(IX)是本领域技术人员已知的而且可以通过商业途径获得或可以由已知原材料通过文献中公开的方法方便地制得。优选使用化学式为RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-的间苯二酸酰化剂(IX)或化学式为RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯基-CO-的甲基间苯二酸酰化剂(IX)，其中取代物是5-甲基-1，3-间苯二酸。更优选的5-甲基-1，3-间苯二酸是3-[(N，N-二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX)。这些化合物优选按照下述方法制备。一种酯，优选为间苯二酸的单甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于THF/DMF混合物。在大约20-25℃加入1，1’-羰基二咪唑。接着加入所需的胺(H-NRN-2RN-3)。在大约20℃至该溶剂的回流温度之间搅拌3至24小时，然后使反应混合物在饱和氯化铵水溶液和水不溶混的有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。分离水层并用有机溶剂(乙酸乙酯)再萃取两次。合并有机萃取物，然后用碳酸氢盐的饱和水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压去除溶剂，得到所需的RN-2RN-3N-CO-苯基-CO-O-CH3或甲基间苯二酸酰化剂(IX)RN-2RN-3N-CO-(CH3-)苯基-CO-O-CH3的甲酯。该(甲基)酯可以通过硅胶色谱法、用己烷中的乙酸乙酯洗脱提纯。然后用碱性水溶液，例如氢氧化锂在最少量的THF/甲烷/水中的溶液，处理单烷基或二烷基酰胺的间苯二酸酯或间苯二酸甲酯，并在20℃至该溶剂的回流温度之间搅拌3-24小时。然后减压去除溶剂，随后在水和水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。如果乳状液妨碍了这两种相的分离，加入少量盐水以帮助分离。分离水相，并用水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)再萃取一遍。然后用浓酸，优选浓盐酸使水相酸化至pH≤3。然后将制得的混合物用水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)萃取三次。这些混合的有机萃取物经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到产物。在接下来与(S，R)-胺(VIII)的反应中如此使用单或二-烷基酰胺间苯二酸酯/间苯二酸甲酯以制备(S，R)-取代胺(X)。
如果希望制造伯酰胺，RN-2和RN-3都是-H，那么下述方法是优选的。一种酯，优选为间苯二酸的单甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于THF/DMF的混合物。在20-25℃加入CDI。五至三十分钟后，将氨气经由注射器枕头鼓入该混合物中1小时。在这1小时内，将混合物冷却至0℃。在20-25℃下，让反应物在氨气氛下搅拌过夜，此后使反应混合物在饱和氯化铵水溶液和水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机萃取物，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤干燥剂并减压去除溶剂，得到所需的间苯二酸或间苯二酸的酰化剂(IX)的酯。该(甲基)酯可以通过硅胶色谱法、用异丙醇/氯仿洗脱提纯。然后用碱性水溶液，例如氢氧化锂在最少量的THF/甲烷/水中的溶液，处理该伯酰胺的间苯二酸酯或间苯二酸甲酯，并在20-25℃搅拌过夜，此后减压去除溶剂，随后在水和水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。如果乳状液妨碍了这两种相的分离，加入少量盐水以促进分离。分离水相并用水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)再萃取一次。然后用浓酸，优选为盐酸，将水相酸化至pH≤3。用乙酸乙酯将制得的混合物萃取三次。这些混合的有机萃取物经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到产物。在接下来与(VIII)的反应中如此使用该酰胺间苯二酸衍生物以制备(X)。
如果胺希望环化成诸如吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基等基团，那么优选遵循下述步骤。一种酯，优选为间苯二酸的甲酯或5-甲基-1，3-间苯二酸甲酯，溶于无水二氯甲烷，并加入三滴DMF。将混合物冷却至大约0℃，然后加入草酰氯。将该混合物在0℃搅拌30分钟至2小时，此后减压去除溶剂。将这种酰基氯在真空下放置过夜。将该粗制酰基氯溶于无水亚甲基并冷却至0℃，然后加入环胺和一种叔胺碱，例如N-甲基哌啶。将反应混合物在0℃搅拌1至大约6小时，然后减压去除溶剂。用水和水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)稀释残余物，并分相。用水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)将水相再萃取两次，并用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤混合的有机萃取物，并经无水硫酸钠或硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并减压去除有机溶剂，得到环酰胺产物。然后用碱性水溶液，例如氢氧化锂在最少量THF/甲烷/水中的溶液，处理该环酰胺，并在20-25℃搅拌过夜，此后减压去除溶剂，随后使该残余物在水和水不溶混的溶剂(例如乙酸乙酯)之间分相。用乙酸乙酯将水相再萃取一次。从水相中减压除去水，得到所要的环酰胺产物(IX)。
如果RN-1希望是碳环，例如但不限于环己烷，可以用适当官能化的间苯二酸二甲酯作为原料，并可以通过文献(Meyers，A.I.，Org.Syn.，1971，51，103)中教导的方法，在乙酸和甲烷存在的条件下，在氢气氛下用诸如铑(5％)-氧化铝之类的还原剂还原该6元环，以提供相应的环己烷二甲酸二甲酯。
图D阐明了另一种由(S，R)-保护叠氮化物(XII)制备图A中用来制造化合物(Y)的(S，R)-取代胺(X)的方法，该(S，R)-保护叠氮化物(XII)是由图C中相应的环氧化物(V)制得的。通过前述图A中将(S，R)-保护醇(VII)转化成相应的(S，R)-胺(VIII)的方法，去除氨基保护基团以制造相应的无保护叠氮化物(XIV)。然后将(S，R)-无保护叠氮化物(XIV)的氮上酰化，以制备相应的(S，R)-叠氮化物(XV)。接着，如前述将(S，R)-保护叠氮化物(XII)转化成相应的(S，R)-保护胺(XIII)的方法，将叠氮化物官能还原，制得(S，R)-自由胺(XVI)。最后，使用化学式为RC-X3的化合物通过氮烷基化将(S，R)-自由胺(XVI)转化成相应的(S，R)-取代胺(X)，从而制得相应的(S，R)-取代胺(X)。X3是合适的离去基团，例如但不限于，-Cl、-Br、-I、-O-甲磺酸盐、-O-甲苯磺酸盐、O-triflate等。X3也可以是醛；通过公知的还原胺化步骤，与(XVI)相应偶联，生成(S，R)-取代胺(X)。
本发明还提供了碳环酰胺形成剂(IX)。例如，由已知原材料通过文献公开的和本领域技术人员已知的方法(例如，J.Med.Chem.，1998，41，1581，J.Org.Chem.，2000，65，1305)方便地制备化学式如下的碳环酰胺形成剂|-------------------|R’-CH-C(R”)(R_)-CH-XN-OH(IX)。还要理解的是，可以方便地使用酰卤(其中该卤化物优选为氯化物)或适当的基团代替甲酸以制造混合酐；图A阐述了这些方法。其它有关碳环(优选为环丙烷)形成的指导，可以参考M.第Doyle；M.A.McKervery；T.Ye，Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with DiazoCompounds From Cyclopropanes to Ylides，Wiley-Interscience，1998，p第163-279页。
图E、F、G和H公开了多种制造取代胺(X)(如图A所示，它转化成本发明的化合物(Y))的RN部分的方法，其中RN1，3-双取代部分的苯基环，-CO-苯基-CO-，进一步在5-位被各种诸如酰胺、腈、卤化物和胺之类的基团取代。这些化合物是通过本领域技术人员已知的方法制备的。每个反应的工艺化学都是本领域技术人员已知的。此处的新颖之处在于每个步骤的顺序和/或所用的具体反应剂。本领域技术人员了解希望的产物要至少知道一种使用已知原料制备该希望产物的方法。因此，下列论述不是必需的，而是用于进一步帮助那些有意于制备本发明化合物的人。
图E公开了另一些将苯胺(XVII)或酸性酯(XVIII)转化成相应的酸(IX-XXIII)的方法。一种方法以可通过使用商业途径获得的苯胺(XVII)为原料，其中RN-a优选为-H、-C1-C4烷基或苄基。将该苯胺(XVII)用一种重氮化试剂，例如在无机酸中的亚硝酸钠或亚硝酸钾进行处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源进行处理；或者用一种有机重氮化试剂，例如在强酸(例如乙酸或三氟乙酸)中的亚硝酸烷基酯进行处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源进行处理，从而制得卤代酸性酯(XIX)，其中RN-b是-Cl、-Br或-I。或者，用N-卤代琥珀酰亚胺和三氟甲磺酸处理酸性酯(XVIII)以制得卤代酸性酯(XIX)。然后使用一种化学式为H-NRNαRNβ(其中RNα和RNβ相同或不同或可以被环化)的伯胺或仲胺(AMINE)将这种卤代酸性酯(XIX)转化成酯酰胺(ester amide)(XXI)。这些基团RNα和RNβ成为取代胺(X)的部分并包括在RN的定义内。RN包括RN-1-XN-，其中连接基-XN-包括-CO-，且RN-1包括RN-芳基。RN-芳基被界定为包括任选被两个酰胺-CO-NRN-2RN-3和-CO-RN-4取代的苯基(-苯基)。RNα和RNβ都包括非环状酰胺，-CO-NRN-2RN-3和环状酰胺-CO-RN-4，其中RN-2、RN-3和RN-4的定义与权利要求中相同。或者，使用本领域技术人员已知的方法将卤代酸性酯(XIX)转化成二卤代酯(XX)。RN-c包括-Cl和-F。用化学式为H-NRNαRNβ的伯胺或仲胺(AMINE)处理该二卤代酯(XX)以制得酯酰胺(XXI)。然后使用如Heck评论的那些方法(Palladium Reagents in Organic Synthesis，1985第342-365页)，在存在钯催化剂的条件下，使酯酰胺(XXI)在一氧化碳气氛中与一种AMINE反应，制得二酰胺(XXII)。使用本领域技术人员公知的方法将二酰胺(XXII)的酯部分水解，制得二酰胺酸(XXIII)。
在图F中，显示了另一种以可通过商业途径获得的苯酚(XXIV)为原料制成中间体二酰胺(XXII)的途径。用一种诸如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺化试剂处理该苯酚(XXIV)，制得triflate(XXV)。如图E中将酯酰胺(XXI)转化成相应的二酰胺(XXII)所用的方法，在钯催化条件下，在存在一氧化碳和化学式为H-NRNαRNβ(AMINE)的胺存在的情况下，使triflate(XXV)反应，制得二酯(XXVI)。使用本领域技术人员已知的方法将这种二酯(XXVI)水解，制得一元酸(XXVII)。然后使用如图E中将卤代酸性酯(XIX)转化成酯酰胺(XXI)所用的条件，将该一元酸(XXVII)转化成二酰胺(XXII)。
图G公开了另一种制备酯酰胺(XXI)的途径。该反应以可通过商业途径获得的硝基化合物(XXVIII)为原料，使用本领域技术人员已知的偶联方法将该硝基化合物与一种(AMINE)缩合以制备硝基酰胺(XXX)。也可以如下制备该硝基酰胺(XXX)首先用诸如亚硫酰氯、或DMF和草酰氯之类的试剂，或本领域技术人员已知的其它方法处理这种硝基化合物(XXVIII)，得到酰基氯(XXIX)，该酰基氯经(AMINE)处理制得硝基酰胺(XXX)。使用本领域技术人员已知的方法(参看，例如，Smith and March，Advanced Organic Chemistry，第五版)还原硝基酰胺(XXX)，制得酰胺苯胺(XXXI)。然后用重氮化试剂，例如在无机酸中的亚硝酸钠或亚硝酸钾，处理该酰胺苯胺(XXXI)，随后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理；或者用一种有机重氮化试剂，例如在强酸(例如乙酸或三氟乙酸)中的亚硝酸烷基酯进行处理，然后再用一种诸如卤化铜(II)或碱金属卤化物的卤素源处理，从而制得酯酰胺(XXI)。
图H公开了一种由酯酰胺(XXI)制备二酰胺酸(IX-XXIII)的方法，其中酰胺中的一个未取代的而且是-CO-NH2。这种方法以酯或酸为原料，例如用氰化铜(I)(CuCN)在N-甲基吡咯烷酮或DMF，优选N-甲基吡咯烷酮中处理酯酰胺(XXI)，制得腈(XXXII)。使用尿素-过氧化氢络合物(参看Synth.Commum.(1993)3149)或Synth.Commum.(1990)1445、Synth.Commum.(1997)3119、J.Org.Chem.(1992)2521、Tet.Lett.(1996)6555、Ind.J.Chem.，Sect.B，(1999)974、Tet.Lett.(1995)3469、Tet.Lett.(1998)3005中的方法或其它方法，将该腈(XXXII)转化成伯酰胺(XXXIII)。如果酯酰胺(XXI)是酯形式，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或本领域技术人员已知的其它水解法额外进行一个水解步骤，从而将二酰胺酯(XXXIII)转化成二酰胺酸(IX-XXIII)。
图I公开了另一种由保护醇(VII)合成取代胺(X)(用于制成化合物(Y))的途径，该途径使用了一种被双保护的中间体(XXXIV)，由此连接到RC取代基上的氮原子受到保护。使用图I的方法，使单保护醇(VII)与新的保护基反应以形成被正交保护的(XXXIV)。这是本领域技术人员在传统肽化学中常用的一种策略，参看M.Bodansky，Principles ofPeptide Chemistry。如果单保护醇(VII)是用CBZ保护的，本领域技术人员可以将其与(BOC)2O在二氯甲烷或类似有机溶剂中或与FOMC-C1在二氯甲烷或类似有机溶剂中反应，从而制备被正交保护的(XXXIV)。然后如本领域技术人员已知的，在醇溶剂(例如甲烷或乙酸乙酯)中，或在存在催化量的碳载钯的条件下氢化去除CBZ基团，或在存在甲酸铵的条件下在醇溶剂中使用催化碳载钯氢化去除CBZ基团。由此制得RC-N保护(XXXV)。相似地，如果单保护醇(VII)是用BOC保护的，它可以在Schotten-Bauman条件下与CBZ-C1反应或在THF中与CBZ-OSu反应，从而制备反相(XXXIV)。然后可以用盐酸(4N)在甲醇、乙醇或二噁烷中或用三氟乙酸在二氯甲烷中或使用如The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，卷3，Ed.E.Gross and J.Meinenhofer(1981)中所述的其它方法使BOC基团裂解，从而释放出CBZ RC-N保护(XXXV)。本领域技术人员清楚，这种官能团处理会产生由(VII)到(XXXIV)到(XXXV)的多种排列。当适当地RC-N保护化合物(XXXV)与酸形式的酰胺形成剂(IX)在标准肽偶联条件下(例如，EDC/HOBt在二氯甲烷或DMF或预活化的酸中)反应时，(RN-)2O会产生相应的RN-取代的RC-N保护(XXXVI)。然后，RN-取代的RC-N保护(XXXVI)的简单脱保护生成所需的取代胺(X)。由此，如果RN-取代的RC-N保护(XXXVI)是用BOC保护的，用盐酸(4N)在二噁烷或上述其它试剂中进行处理，得到取代胺(X)。如果RN-取代的RC-N保护(XXXVI)是用CBZ保护的，用10-50psi的氢在含催化量的碳载钯的醇溶剂(例如甲烷)中进行处理，后处理后将得到所需的取代胺(X)。类似地，如果RN-取代的RC-N保护(XXXVI)是用FMOC保护的，用仲胺，优选哌啶(10％)或二乙胺(10％)在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行处理，后处理后将得到所需的取代胺(X)。
图J公开了一种制备下述化合物的方法，即其中-CO-苯基-CO-的RN取代基的苯基环在5-位被一个氨磺酰基取代。该方法以卤代酰胺酯(XXI，图E)为原料，该卤代酰胺酯通过J.Med.Chem.，42，3797(1999)中公开的方法与亚硝酸钠、二氧化硫、氯化铜(II)和乙酸反应，以制备磺酰氯(XXXVII)。然后该磺酰氯(XXXVII)通过本领域技术人员已知的方法与如上定义的AMINE反应，制备相应的氨磺酰(XXXVIII)。最后，通过本领域技术人员已知的方法，例如使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、或本领域技术人员已知的其它水解法，将氨磺酰(XXXVIII)转化成相应的氨基磺酸(XXXIX)。
图K公开了如何制备RN取代基，其中RN是RN-1-XN-，其中XN是-CO-且RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被一个烷基和一个-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4取代的苯基。参看上文对图E中关于用来形成酰胺RN取代基的胺、H-NRNαRNβ、(AMINE)的论述。该方法以卤代酰胺酯(XXI)为原料，然后将该卤代酰胺酯使用J.Med.Chem.，4288(2000)中描述的一般方法，在存在钯催化剂，例如Pd(PPH3)Cl2的条件下，与含有所需烷基的烷基硼酸反应。该烷基硼酸是可以通过商业途径获得的或可以通过J.Am.Chem.Soc.，60，105(1938)中描述的方法进行制备。RN-b优选为溴基。这一步骤产生烷基酯(XL)，其然后通过本领域技术人员已知的方法水解，生成所需的烷基酸(XLI)。
图L公开了一种制备酰胺形成剂(IX-XLVII)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被下列基团取代的苯基(-苯基)任选被一个、两个或三个选自C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b(其中R1-a和R1-b的定义如上)、和-N(-H和C1-C3烷基)-CO-RN-5基团的取代基取代的C1-C6烷基。这种具体的酰胺形成剂，(IX-XLVII)是以苯基硝基化合物(XLII)为原料进行制备的，使用在THF中的硼烷-甲基硫化物或硼烷将该原料还原成相应的苯基硝基羟基化合物(XLIII)。如本领域技术人员已知的那样，使用氢和钯催化剂将该苯基硝基羟基化合物(XLIII)还原成相应的苯基氨基羟基化合物(XLIV)。在存在诸如氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠之类的还原剂的条件下，将该苯基氨基羟基化合物(XLIV)与醛反应以制得苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)。通过本领域技术人员已知的方法，用酰基氯或酸酐将该苯基取代的氨基羟基化合物(XLV)酰化，以制得苯基双取代的氨基羟基化合物(XLVI)。使用氢氧化物的碱将苯基双取代的氨基羟基化合物(XLVI)水解，然后酸化，得到酰胺形成剂(IX-XLVII)。然后使用本领域技术人员已知的方法和先前描述的方法(例如，用氰基膦酸二乙酯)，使该酰胺形成剂(IX-XLVII)与胺(VIII)偶联，制得取代胺(X)。用氰基膦酸二乙酯进一步处理该取代胺(X)，得到其苯基环上的羟烷基取代基含有一个磷酸酯取代基的取代胺。
图M公开了一种制备酰胺形成剂(IX-L)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标识为“5-”处的第一个取代基可以是-RN-芳基或-RN-杂芳基。位于通常标识为“3-”处的第二个取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。
RNα和RNβ都包括非环状酰胺，-CO-NRN-2RN-3和环状酰胺-CO-RN-4，其中RN-2、RN-3和RN-4如权利要求书所定义。该方法以三取代苯基化合物(XLVIII)为原料，其中RN-d是-Cl、-Br、-I或-O-triflate。在惰性溶剂中，在存在含或不含碱的金属催化剂的条件下，用芳基或杂芳基硼酸或杂芳基或芳基硼酸酯，例如(芳基或杂芳基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6，或Ra和Rb合在一起是低级亚烷基，即C2-C12)进行处理，产生(XLIX)。在这些转化反应中的金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如，Cu(OAc)2、PdCl2(pph3)2、NiCl2(pph3)2)。碱包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选为氢化钠)、碱金属醇盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选为二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选为吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为二乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤烷(优选为二氯甲烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。这些反应可以在传统的玻璃器皿中进行或在许多可购得的平行合成装置之一中进行。非购得的硼酸和硼酸酯可以如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，可来源于相应的任选取代的芳基卤。然后使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)将中间体(XLIX)水解，然后酸化，制得芳基或杂芳基偶联酸(IX-L)。或者，如Tetrahedron，50，978-988(1994)所述，可以将RN-d转化成相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-或(ORa)(ORb)B-，并通过用适当的芳基或杂芳基卤或triflate处理以制得与上述相同的产物。
图N公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LII)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标识为“5-”处的第一个取代基是-C≡C-R。位于通常标识为“3-”处的第二个取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。使用本领域技术人员已知的方法，用PdCl2(P苯基3)2和三甲基甲硅烷基乙炔处理卤代酯(XXI)，制得乙炔酯(LI)。然后使用碱金属氢氧化物将该乙炔酯(LI)水解，然后酸化，制得炔属酸(IX-LII)。
图O和O’公开了含有一个延长的(extended)亚甲基的酰胺形成剂(IX-LX)和(IX-LXIII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标识为“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。在图O的方法中，位于5-位的取代基是-CH2CO-NH2，而在图O’的方法中，位于5-位的取代基是-CH2C≡N。用硼烷在诸如THF等溶剂中还原原料二酯酸(LIII)，制得相应的二酯醇(LIV)。使用溴化剂，例如PBr3、CBr4或本领域技术人员已知的其它卤化剂将该二酯醇(LIV)转化成相应的二酯溴代化合物(LV)。然后用氰化物置换该二酯溴代化合物(LV)的溴，制得相应的腈(LVI)。在图O’中，再将该腈(LVI)水解成相应的氰基酯(LXI)。然后使用本领域技术人员已知的方法将该氰基酯(LXI)与如前所述的H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，制得相应的氰基酰胺(LXII)。然后将该氰基酰胺(LXII)水解成相应的氰基酸(IX-LXIII)，再将其与胺(VIII)偶联，制得取代胺(X)。将该胺(X)转化成图A所示的化合物(Y)。如果伸长的亚甲基上的取代基是-CO-NH2，就使用图O的方法。这时，通过本领域技术人员已知的方法将腈(LVI)转化成相应的二酯酰胺(LVII)。接下来的步骤与图O’中相同，其中将二酯酰胺(LVII)水解成相应的酯胺(LVIII)，然后将该酯胺转化成相应的二酰胺酯(LIX)，再将其水解成相应的二酰胺酸(IX-LX)。然后将该二酰胺酸(IX-XL)与合适的胺(VIII)偶联以制造所需的取代胺(X)。胺(X)如图A所示容易地转化成化合物(Y)。
图P公开了含有一个伸长的羟基亚甲基的酰胺形成剂(IX-LXVII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标识为“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法以卤代酰胺(LXIV)，优选为碘代酰胺为原料，通过Synth.Commun.28，4270(1998)中描述的方法，任选做出本领域技术人员已知的变动，从而将该原料转化成相应的醛(LXV)，然后转化成相应的醇(LXVI)。使用碱金属氢氧化物将该醇(LXVI)水解，然后酸化，得到所需的羟基酸(IX-LXVII)。然后将该羟基酸(IX-LXVII)与合适的胺(VIII)偶联，制得所需的取代胺(X)，如图A所示将其转化成化合物(Y)。
图Q公开了在5-位含有一个烷基或一个卤原子或一个氨基的酰胺形成剂(IX-LXXII)的制备方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，其中RN-芳基是被两个基团取代的苯基(-苯基)。位于通常标识为“3-”处的取代基可以是-CO-NRN-2RN-3或-CO-RN-4。该方法以适当5-取代的二酸(LXVIII)为原料，通过本领域技术人员已知的方法将其酯化，得到相应的二酯(LXIX)。然后使用碱金属氢氧化物将该二酯(LXIX)水解，然后酸化，得到相应的一元酸(LXX)。或者，可以通过已知方法直接由二酸(LXVIII)制备一元酸(LXX)。然后将该一元酸(LXX)与H-NRNαRNβ(AMINE)偶联，得到相应的酰胺酯(LXXI)。然后使用碱金属氢氧化物将该酰胺酯(LXXI)水解，然后酸化，制得相应的酰胺(IX-LXXII)。
图R公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LXXVII)的通用方法，该酰胺形成剂在称作5-位处有一个烷基而且在3-位有一个酮。这些酸(IX-LXXVII)是以酸(LXXIII)为原料形成的，将该原料使用本领域技术人员已知的方法转化成相应的酰基卤(LXXIV)。该酰基卤(LXXIV)优选为酰基氯。在存在溴化铜(I)和四氢呋喃存在的条件下并在-78℃至0℃，用格氏试剂(芳基-Mg-X，或烷基-Mg-X，其中X是-Cl或-Br)处理该酰基卤(LXXIV)，制得酮酯(LXXVI和LXXVI’)。许多格氏试剂是可以购得的；其它的可以通过本领域技术人员已知的方法制得。另一种制备酮酯(LXXVI，LXXVI’)的方法是制备Winreb酰胺(LXXV)，或者由酸(LXXIII)直接制备或者使用酰基卤(LXXIV)随后用N，O-二甲基羟胺处理以制得Winreb酰胺(LXXV)，然后通过本领域技术人员已知的方法，用一种格氏试剂处理该Weinreb酰胺(LXXV)。然后使用碱金属氢氧化物水解酮酯(LXXVI，LXXVI’)，然后酸化，制得酮酸(LXXVII，LXXVII’)。
图S公开了多种改变取代胺(X)的RN部分的方法，其中RN部分的芳基环进一步在3-位被各种诸如芳基和杂芳基之类的基团取代。这些化合物是通过本领域技术人员已知的方法制备的。每个反应的工艺化学都是本领域技术人员已知的。这里的新颖之处在于每个步骤的顺序和/或所用的具体反应剂。了解希望的产物的本领域技术人员会知道至少一种使用已知原料制备该希望的产物的方法。因此，下列讨论不是必需的，而是用于进一步帮助有意于制备本发明化合物的人。
图S阐明了本发明使用的一种制备取代胺(X)的通用方法，其中RN＝RN-芳基-RN-芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。如图A所示将胺(X)转化成本发明的化合物(Y)。
按照上文所述的方法，用酰胺形成剂(IX)处理(S，R)-胺(VIII)，其中对于图S，RN-1是Br-RN-芳基，由此生成相应的(S，R)-取代胺(X)，其中RN是Br-RN-芳基-XN。在惰性溶剂中，在存在含或不含碱的金属催化剂的条件下，用芳基硼酸或芳基硼酸酯，例如(芳基或杂芳基)-B(OH)2或(芳基或杂芳基)-B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb是低级烷基，即C1-C6，或Ra和Rb合在一起是低级亚烷基，即C2-C12)进一步处理，产生(S，R)-取代胺(X)，其中RN是NR-芳基-NR-芳基-XN或RN-杂芳基-RN-芳基-XN。在这些转化反应中的金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如，Cu(OAc)2、PdCl2(pph3)2、NiCl2(pph3)2)。碱包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选为氢化钠)、碱金属醇盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选为二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选为二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选为吡啶)。惰性溶剂可以包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为二乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤烷(优选为二氯甲烷)。优选的反应温度为室温至所用溶剂的沸点。这些反应可以在传统的玻璃器皿中进行或在许多可购得的平行合成装置之一中进行。非购得的硼酸和硼酸酯可以如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，由相应的任选取代的芳基卤制得。
当上面的化学方法与(S，R)-取代胺(X)(其中RN是Br-NR-芳基-XN)中存在的其它官能度不相容时，本领域技术人员很容易理解希望另一系列偶联步骤。例如，在上述条件下用硼酸或硼酸酯处理适当取代的酰胺形成剂(IX)RN-1-XN-OH，其中RN-1是Br-RN-芳基，会得到适当取代的酰胺形成剂(IX)，其中RN-1是NR-芳基-NR-芳基或RN-杂芳基-RN-芳基。当使用(S，R)-胺(VIII)处理该酰胺形成剂(IX)(其中RN-1是NR-芳基-NR-芳基或RN-杂芳基-RN-芳基)时，可以获得与图S所列相同的取代胺(X)。
上述图S的实例不是为了限制其化学方法的范围。除了溴，适用的基团还可以包括碘或triflate。或者，如Tetrahedron，50，979-988(1994)中所述，通过用合适的芳基或杂芳基卤或triflate进行处理，可以将Br-RN-芳基转化成相应的硼酸或硼酸酯(OH)2B-RN-芳基或(ORa)(ORb)B-RN-芳基，并获得与上述相同的产物。此外，在上述化学方法中，每个-RN-芳基和RN-杂芳基在每种情况下都可以互换。
图T公开了一种制备酰胺形成剂(IX-LXXIX)的方法，其中RN取代基是RN-1-XN-，其中连接基-XN-是-CO-，其中RN-1是RN-芳基，而且其中RN-芳基是被-CO-NRNαRNβ(AMINE)和化学式为-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2、-(CH2)0-4-N(-H和RN-5)-SO2-RN-2的酰胺取代的苯基。
该方法以酰胺苯胺(XXXI)为原料，其与相应的酰基卤或磺酰卤、或酸酐或磺酰酐反应，制得相应的酰胺酯(LXXVIII)。合适的溶剂包括在-78℃至100℃的THF或二氯甲烷。然后通过本领域技术人员已知的方法将该酰胺酯(LXXVIII)水解成相应的酰胺酸(IX-LXXIX)。当酰胺形成剂(IX-LXXIX)与合适的胺(VIII)反应时，获得取代胺(X)。如图A所示，将胺(X)转化成本发明的化合物(Y)。
图U公开了一种制备多种羧基末端胺(VI)的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXIV)的制备。使用本领域技术人员已知的方法，可以很好地理解这类胺的制备方法，或者可以参考1)JACS，1970，92，3700，和2)美国专利4,351,842号。
图V进一步公开了制备多种羧基末端胺(VI)的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXIX)的制备。可以通过商业途径获得多例杂环甲酸或酰基氯。任选地，可以使用例如但不限于亚硫酰氯的试剂将该甲酸(LXXXV)转化成酰基氯(LXXXVI)。用氨进行置换，生成常见的中间体酰胺(LXXXVII)，使用前文详述的多种方法可以容易地将这些酰胺还原成胺(VI-LXXXIX)。或者，以甲基卤(LXXXVIII)，通过商业途径获得其它杂芳基，将其用氨处理，制得标题的羧基末端胺(VI-LXXXVIII)。
图W公开了制备含噻唑基的羧基末端胺的通用方法，称作羧基末端胺(LXXXXI)的制备。图W概括了噻唑的合成；这些步骤在文献中有详细的教导而且是根据Mashraqui，SH；Keehn，PM.J.Am.Chem.Soc.1982，104，4461-4465中概括的方法修改而得。由5-羟甲基噻唑(XC)通过Alterman等，J.Med.Chem.1998，41，3782-3792中所述的步骤完成取代5-氨基甲基噻唑(XCI)的合成。使用图W将所有其它的噻唑类似物转化成羟甲基衍生物，并通过未作明显改变的Alterman步骤转化成氨甲基衍生物。
图X公开了制备含异噁唑基的羧基末端胺的通用方法，称作羧基末端胺(XCII)的制备。对Felman，SW等，J.Med.Chem.1992，35，1183-1190中的步骤进行修改，从而合成异噁唑衍生物，本领域技术人员可以很容易地了解这种合成，而且无需进行任何明显的改变就可以获得标题化合物。使用Bousquet，EW.Org.Synth.Coll.卷II，313-315教导的步骤合成取代羟胺母体。使用本领域已知的多种方法保护可购得的炔丙基胺(参看Greene，TW；Wuts，PGM.Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，New YorkJohn Wiley，1999.第七章)，优选的是BOC保护基。取代炔丙基胺可以通过本领域通知的许多方法制得。
图Y公开了一种制备羟基乙胺的通用途径，其中肽主链中的一个碳原子与R2和R3一起形成一个环。要了解的是，本发明还可以将杂原子并入该环。总之，其中的R2和R3可以形成环的化合物可以由适当保护的氨基酸醛和环烷基锂类物质进行合成，这两种物质都可以通过商业途径获得或其中制造这些化合物的已知方法是本领域内已知的。有关的通用步骤也是文献中的已有的先例，例如参看Klumpp等，J.Am.Chem.Soc.，1979，101，7065，而且意在无需进行实质性改变，就可以获得图Y提供的标题化合物。适当保护氨基酸醛和环烷基锂类物质的处理得到醇(XCIII)。这些反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃或二乙醚中进行。反应最适宜在低温下进行，例如低于0℃。通过Klumpp步骤进行羰基化产生酸(XCIV)，用库尔提斯或本领域技术人员公知的相关步骤处理该酸时，生成伯胺(XCV)。通过图C&D所列的条件对该伯胺(XCV)进行羧基末端封端，然后氮脱保护并通过图A所列的条件进行羧基末端封端。
本发明的化合物可含有几何或旋光异构体和互变体。因此，本发明包括所有的互变体和纯几何异构体，例如E和Z几何异构体，和它们的混合物。此外，本发明包括纯对映体和非对映体(diasteriomer)以及它们的混合物，包括外消旋混合物。每个几何异构体、对映体或非对映体都可以通过本领域已知的方法制备或分离。
本发明化合物可以与具有选定的化学式X立体化学的外消旋混合物的其它对映体、非对映体、几何异构体或互变体一起包含在混合物中。具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量通常超过50％。优选地，具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量超过80％。最优选地，具有化学式X指定的立体化学的本发明化合物在这些混合物中的含量超过90％。
本发明的化合物(Y)通常是胺，因此与酸反应时形成盐。制药上可接受的盐比相应的化合物(Y)优选，因为它们生成水溶性更好、更稳定和/或结晶性更好的化合物。制药上可接受的盐是任何保留了母体化合物的活性而且不会对施用对象及其施用环境产生任何有害或不良影响的盐。制药上可接受的盐包括无机和有机酸的盐。优选的制药上可接受的盐包括下列酸的盐乙酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸(camsylic)、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酰对氨苯基胂酸、己酰胺酸、hexylresorcinoic、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、O-甲硫酸、粘酸、粘康酸、萘磺酸、硝酸、草酸、对硝基甲磺酸、pamoic、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。其它可用的盐参看Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽形成的化合物、组合物、试剂盒和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止或减少了由APP生成Aβ，并且减少或消除了大脑中β淀粉样蛋白沉积的形成。
发明方法本发明的化合物及其制药上可接受的盐可用于治疗具有以β-淀粉样肽的病理形态(例如β-淀粉样蛋白斑)为特征的疾病的人类和动物，并可用于帮助预防或延缓这类疾病的发作。例如，这些化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症，帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作，治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓AD在那些会从MCI发展到AD的人身上发作、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗淀粉样血管病并预防其潜在后果，例如单次和复发性脑叶出血、治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症和扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。本发明的化合物和组合物对于治疗或预防阿尔茨海默氏症特别有效。在治疗这些疾病时，本发明的化合物可以单独或结合使用，这取决于哪种情况对患者最有利。
本文使用的术语“治疗”是指本发明的化合物可用于具有至少一种初步诊断疾病的人。本发明的化合物会延迟或减缓疾病的恶化，从而给予个体更有效的生命期限。
术语“预防”是指对于给药时还没有被诊断为可能患有该疾病但通常被认为会发展成该疾病或患该疾病的风险已经升高的病人，给于本发明的化合物是有效的。本发明的化合物可以减缓疾病症状的发展、推迟疾病的发作或从根本上预防个体患上该疾病。预防也包括对那些由于年纪、家族病史、遗传或染色体异常，和/或由于存在该疾病的一种或多种生物标志，例如著名的在脑组织或脑液中的APP或APP裂解产物的遗传突变，而被认为易患该疾病的个体给于本发明的化合物。
在治疗或预防上述疾病时，以治疗有效剂量给于本发明的化合物。治疗有效剂量随着所用的具体化合物和给药途径的不同而不同，这是本领域技术人员已知的。
在治疗中病人表现出任何上述症状时，医师可以立即给于本发明的化合物并按希望无限期地持续用药。在治疗没有症断出局有阿尔茨海默氏症但被认为患上阿尔茨海默氏症的风险相当大的病人时，医师优选在该病人首次出现早期阿尔茨海默氏症前症状(例如与衰老有关的记忆和认知问题)时开始治疗。此外，通过作为阿尔茨海默氏症前兆的遗传标记(例如APOE4或其它生物学指标)的检测，有些病人可以被确认为处于产生阿尔茨海默氏症的危险之中。在这些情况中，即使该病人没有AD的症状，也可以在症状出现前开始使用本发明的化合物，而且治疗可以无限期地继续以预防或延缓该疾病的发作。
给药方式和剂量本发明的化合物可以口服、肠道外给药、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于本发明化合物的施用。
本发明提供了含有治疗有效剂量的本发明化合物的组合物。这些化合物优选配制成适当的药用制剂，例如口服用的药片、胶囊或酏剂，或用于肠道外给药的无菌溶液或悬浮液。通常使用该领域中公知的技术和步骤将上述化合物配制成药用组合物。
在公认的制药实践中所谓的一个单位剂型中，将大约1至500mg本发明的一种化合物或化合物的混合物或生理学上可接受的盐或酯与一种生理学上可接受的载体、赋形剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配在一起。在这些组合物或制剂中的活性物质的量应达到在指定范围内的适当剂量。该组合物优选以一个单位剂型进行配制，每剂含有大约2至大约100mg，更优选为大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量用于人类和其它哺乳动物的物理划分单位，每一单位含有为产生希望的治疗效果计算出的预定量的活性材料，还含有合适的制药用赋形剂。
为了制备组合物，将一种或多种本发明的化合物与一种合适的药用可接受的载体混合。在混合或加入化合物时，制得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳状液、或类似物。脂质悬浮液也适合用作药用可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法进行制备。制得混合物的形态取决于许多因素，包括预定的给药方式和该化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、失调或适应症的至少一种症状，而且可以根据经验测定。
对于本文提供的化合物的施用，合适的制药载体或赋形剂包括本领域技术人员已知的任何适用于具体给药方式的那些载体。此外，这些活性材料也可以与其它不会削弱所需效用的活性材料混合，或与能够增强所需效用或具有另一功效的材料混合，这些化合物可以作为组合物中唯一的制药活性成分进行配制，也可以与其它活性成分混合。
当化合物的溶解度不足时，可以使用增溶的方法。这些方法是已知的，包括但不限于，使用例如二甲基亚砜(DMSO)的助溶剂，使用例如Tween_的表面活性剂，并在碳酸氢钠水溶液中溶解。这些化合物的衍生物，例如盐或前体药物，也可以用来配制有效的药用组合物。
该化合物的浓度足以送入一定的给药量，该量能够减轻或改善该化合物所针对疾病的至少一种症状。通常，针对给药的单剂量配制这些组合物。
本发明的化合物可以与避免它们从体内迅速排出的载体，例如缓释制剂或涂层，一起制备。这样的载体包括控制释放制剂，例如但不限于，微胶囊传递体系。在药用可接受的载体中含有一定量的活性化合物，该量应足以产生有效治疗效果，同时不会对进行治疗的病人产生不希望的副作用。通过在所治疗疾病的已知体外和体内模式系统内测试这些化合物，可以凭经验确定有效治疗浓度。
本发明的化合物和组合物可以封装在复合的或单一的药剂容器中。封装的化合物或组合物可以配套提供，例如，包含可以组合使用的组成部分。例如，可以提供一种冻干形态的化合物抑制剂和一种适宜的稀释剂，它们作为互相独立的组分在使用之前混合。一个试剂盒可以包括一种化合物抑制剂和共同使用的第二治疗制剂。该抑制剂和第二治疗制剂可以作为互相独立的组成部分提供。一个试剂盒可以包括多个容器，每个容器中含有一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选与所需的给药方式相匹配，包括但不限于口服用的药片、胶囊(gel capsule)、缓释胶囊及类似物；肠道外给药用的长效产品(depot product)、预装注射器、安瓿、管形瓶及类似物；以及局部给药用的胶布、medipad、乳膏及类似物。
活性化合物在药品组合物中的浓度取决于该活性化合物的吸收、灭活和排泄速率、给药安排、给药量和本领域技术人员已知的其它因素。
活性成分可以一次使用，也可以分成许多较小剂量间隔一定时间分次使用。可以理解精确的剂量和治疗持续时间与所治疗的疾病有密切关系，它们可以使用已知的测试规程，或根据体内或体外的测试数据进行推断，由此凭经验确定。要指出的是，浓度和剂量值也可以随着待缓解的疾病的严重程度发生变化。还要进一步理解的是，对于任何具体对象而言，应该按照个人希望和施用或监管该组合物施用的人的专业判断，不时地调整具体剂量状况，本文列出的浓度范围只是举例说明，并非为了限制要求保护的组合物的范围或实施。
如果希望口服给药，该化合物应该存在于一种能够保护其免受胃的酸性环境侵蚀的组合物中。例如，该组合物可以配制在一种肠溶性涂层中，以保持其在胃中的完整性并在小肠内释放出活性化合物。该组合物也可以与一种抗酸剂或其它类似成分一起配制。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体，而且可以压制成药片或封装在胶囊中。为了进行口服治疗给药，一种或多种活性化合物可以与赋形剂混合，并以药片、胶囊或锭剂形式使用。可以包括制药上相容的粘合剂和作为该组合物的一部分。
药片、药丸、胶囊、锭剂及类似物可以含有下列任何成分或具有相似性质的化合物粘合剂，例如但不限于，面黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于，褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于，硬脂酸镁；gildant，例如但不限于，胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或果香香精。
如果单位剂型是胶囊，除了上述类型的材料外，它还可以含有一种液体载体，例如脂肪油。此外，单位剂型可以含有多种其它材料，它们改变了该剂量单位的物理形态，例如糖衣和其它肠溶性试剂。这些化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖及类似物的组分进行给药。除了活性化合物，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂、和调味剂。
活性材料也可以与其它不会削弱期望效果的活性材料或与可以增强所需效果的材料混合。
用于肠道外、皮内、皮下或局部给药的溶液或悬浮液可以含有以下任何组分一种无菌稀释剂，例如注射用的水、盐溶液、固定油、天然形成的植物油(例如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物)、或一种合成脂肪赋形剂(例如油酸乙酯及类似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和羟苯甲酸酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调整张力的试剂，例如氯化钠和右旋糖。非肠道制剂可以封装在由玻璃、塑料或其它合适的材料制成的安瓿、一次性注射器或多剂管形瓶中。可以依希望加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物。
静脉给药时，适宜的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及含增稠剂和增溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇，和它们的混合物)的溶液。含有针对组织的脂质体的脂质悬浮液也适合作为药用可接受的载体。这些可以按照已知的方法进行制备，例如美国专利4,522,811中所述的方法。
活性化合物可以与避免该化合物迅速从体内排出的载体，例如缓释制剂或涂层，一起制备。这样的载体包括控制释放制剂，例如但不限于，植入剂和微胶囊传递体系，和生物可降解的、生物相容的聚合物，例如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及类似物。制备这些制剂的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以口服、肠道外给药(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo-SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于送入本发明的化合物。
本发明的化合物可以肠内给药或肠道外给药。如果是口服给药，本发明化合物的给药形式可以是本领域技术人员公知的常用于口服给药的剂型。这些剂型包括常用的固体单位剂型，如药片和胶囊，也包括液体剂型，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体剂型，它们优选为缓释型，这样每天只需给于一次或两次本发明的化合物。
每天给予患者1、2、3或4次口服剂型。优选每天给予三次或更少次使用本发明的化合物，更优选为每天一次或两次。因此本发明的化合物优选以口服剂型给药。优选无论使用何种口服剂型，它都被设计成保护本发明的化合物免受胃中酸性环境的侵蚀。肠溶性包被的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球(每个小球都涂有抗胃酸涂层)的胶囊也是本领域技术人员公知的。
如果是口服给药，在治疗上有效抑制β-分泌酶活性、抑制Aβ形成、抑制Aβ沉积、或治疗或预防AD的治疗有效量的给药量是大约0.1mg/天至大约1,000mg/天。优选的口服剂量是大约1mg/天至大约100mg/天。更优选的口服剂量是大约5mg/天至大约50mg/天。希望理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但该剂量可以随着该病人的病情变化而不时地改变。
本发明的化合物也可以方便的在一种毫微晶体分散制剂中使用。例如在美国专利5,145,684中描述了这种制剂的配制。在美国专利6,045,829中描述了HIV蛋白酶抑制剂的毫微晶体分散体及其使用方法。毫微晶体制剂通常使药品化合物具有更高的生物利用率。
本发明的化合物可以肠道外给药，例如通过IV、IM、depo-IM、SC、和depo-SC。如果是肠道外给药，应施用的治疗有效剂量是大约0.5至大约100mg/天，优选为大约5至大约50mg/天。如果使用长效制剂每月或每两星期注射一次，剂量应该为大约0.5mg/天至大约50mg/天，或月剂量为大约15mg至大约1,500mg。部分由于阿尔茨海默氏症患者的健忘，优选的肠道外剂型是长效制剂。
本发明的化合物可以舌下含服。如果是舌下含服，本发明的化合物应该按照上述IM给药量每天给药一至四次。
本发明的化合物可以鼻内给药。如果通过这种途径给药，如本领域技术人员所知，合适的剂型是喷鼻剂或干粉。本发明的化合物的鼻内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以鞘内给药。如果通过这种途径给药，合适的剂型是如本领域技术人员所知的胃肠外剂型。本发明的化合物的鞘内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以局部给药。如果通过这种途径给药，适合的剂型是乳膏、药膏或胶布。由于本发明的化合物的给药量，胶布是优选的。如果局部给药，剂量为大约0.5mg/天至大约200mg/天。由于通过胶布施用的量有限，可以使用两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知送入治疗有效剂量的本发明的化合物。本发明的化合物可以如本领域技术人员已知的那样通过栓剂经直肠给药。如果通过栓剂给药，治疗有效剂量是大约0.5mg至大约500mg。
本发明的化合物还可以如本领域技术人员已知的那样通过植入给药。如果通过植入给于本发明的化合物，治疗有效剂量是上述长效给药的量。
这里本发明是本发明的新型化合物和使用本发明化合物的新方法。给定一种具体的本发明化合物和希望的剂型，本领域技术人员就会知道如何制备并给于这种适当的剂型。
以与上文所述相同的方式、通过相同的给药途径、使用相同的药物剂型和相同的给药安排，使用本发明的化合物，以预防疾病或治疗MCI(轻度认知损伤)患者，并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会由MCI发展成AD的人身上发作；治疗或预防唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样血管病并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、和扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
本发明的化合物可以互相联合使用，也可以与用于治疗或预防上列症状的其它治疗剂或方法联合使用。这样的试剂和方法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如，他克林(四氢氨基吖啶，商标为COGNEX_)、盐酸多奈哌齐(商标为Aricept_)和利凡斯的明(商标为Exelon_)；γ-分泌酶抑制剂；消炎剂，例如环氧酶II抑制剂；抗氧化剂，例如维生素E和银杏内酯；免疫方法，例如用Aβ肽获得免疫，或施用抗Aβ肽抗体；斯达丁；以及直接或间接的神经制剂，例如Cerebrolysin_、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57454)、以及将来的其它向神经剂。
此外，化学式为(Y)的化合物也可以与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用。P-gp抑制剂的使用是本领域技术人员已知的。参看例如Cancer Research(癌症研究)，53，4595-4602(1993)、Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)、Cancer Research(癌(癌症研究)，56，4171-4179(1996)、国际公开文本WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制剂的血含量应使其能够通过减少化学式为(I)的化合物的大脑血含量来发挥对P-gp的抑制作用。要实现这一目的，P-gp抑制剂和化学式为(I)的化合物可以通过相同或不同的给药途径同时或在不同时间给于。重要的不是给药时间而是具有有效的P-gp抑制剂的血含量。
适合的P-gp抑制剂包括环孢霉素A、戊脉安(verapamil)、三苯氧安、奎尼丁、维生素E-TGPS、ritonavir、甲地孕酮乙酸盐、孕酮、雷帕霉素、10，11-亚甲基二苯并环庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物(例如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918和其它类固醇)。希望理解的是，还可以找到功能相同而且也被认为有用的添加剂。
P-gp抑制剂可以口服、肠道外给药、(IV、IM、IM-depo、SQ、和SQ-depo)、局部给药、舌下含服、经直肠给药、鼻内给药、鞘内给药和通过植入给药。
P-gp抑制剂的治疗有效剂量是大约0.1至大约300mg/kg/天，优选为大约0.1至大约150mg/kg/天。希望理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但这个剂量希望随该病人的病情变化而不时地改变。
如果口服，P-gp抑制剂的剂型可以是以本领域技术人员已知的常用口服剂型给药。这些剂型包括常用的固体单位剂型，如药片和胶囊，也包括液体剂型，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体剂型，它们优选为缓释型，这样每天只需使用一次或两次P-gp抑制剂。每天给患者使用一至四次口服剂型。优选每天分三次或更少次使用P-gp抑制剂，更优选为每天一次或两次。因此P-gp抑制剂优选以固体剂型使用，更优选的是该固体剂型是允许一天给药一次或两次的缓释型。优选无论使用何种剂型，它都应被设计成保护P-gp抑制剂免受胃内酸性环境的侵蚀。肠溶性包被的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球的胶囊(每个小球都有抗胃酸涂层)也是本领域技术人员公知的。
此外，P-gp抑制剂可以肠道外给药。如果是肠道外给药，它们可以通过IV、IM、depo-IM、SQ、或depo SQ给药。
P-gp抑制剂可以舌下含服。如果是舌下含服，P-gp抑制剂应该以与IM给药量相同的量每天给药一至四次。
P-gp抑制剂可以鼻内给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是本领域技术人员已知的喷鼻剂或干粉。P-gp抑制剂的鼻内给药剂量与IM给药剂量相同。
P-gp抑制剂可以鞘内给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是本领域技术人员已知的非肠道剂型。
P-gp抑制剂可以局部给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是乳膏、药膏或胶布。由于希望施用的P-gp抑制剂的量，胶布是优选的。然而，通过胶布施用的量有限，因此也许希望两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知，送入治疗有效剂量的P-gp抑制剂。
P-gp抑制剂可以如本领域技术人员已知的那样通过栓剂经直肠给药。
P-gp抑制剂可以如本领域技术人员已知的那样通过植入给药。
给药的准确剂量和频率取决于所用的具体的本发明化合物、所治疗的具体疾病、所治疗疾病的严重程度、具体病人的年龄、体重、一般身体状况、和个人可能正在进行的其它药物治疗，这些是熟悉本领域的给药医师所公知的。
APP裂解抑制本发明的化合物抑制了APP在同工型APP695或其突变体的编号为Met595和Asp596之间的裂解，或在一个不同的同工型(例如APP751或APP770)或其突变体的相应位点(有时称作“β分泌酶位点”)上裂解。由于不希望受缚于具体理论，β-分泌酶活性的抑制被认为抑制了β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的生成。用多种抑制测定法中的一种证实抑制活性，由此在存在抑制化合物时，在通常足以在β-分泌酶裂解位产生裂解的条件下，分析APP底物在存在β-分泌酶的条件下的裂解。APP在β-分泌酶裂解位点的裂解比未经处理或没有活性的对照物时减少，这种减少与抑制活性有关。可用来证明本发明化合物抑制剂效力的测定体系是已知的。有代表性的测定体系在例如美国专利5,942,400号、5,744,346号和下面的实施例中有所描述。
可以使用天然的、突变的、和/或合成的APP底物，天然的、突变的、和/或合成的酶，和被测化合物在体外或在体内分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生。该分析可能包括表达天然的、突变的、和/或合成的APP底物和酶的原代细胞和传代细胞、表达天然的APP和酶的动物模型，或可以用来表达该底物和酶的转基因动物模型。可以通过对一种或多种裂解产物的分析，例如通过免疫测定、荧光测定或显色测定、HPLC或其它测定法进行酶活性测定。抑制化合物与对照物相比被确定为是，能够减少β-分泌酶裂解产物的量的化合物，其中在不存在抑制化合物的条件下观察并检测到反应体系中β-分泌酶介导的裂解。
β-分泌酶β-分泌酶的各种形式是已知的，而且是可以获得的，而且可用于酶活性和酶活性抑制的测定。这些包括酶的天然的、重组、和合成形式。人类β-分泌酶被认为是β位APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin 2，其特征在下列文献中有所描述例如，美国专利5,744,346号和已公布的PCT专利申请WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369、和文献出版物(Hussain等人，1999，Mol.Cell.Neurosci.14419-427；Vassar等人，1999，Science 286735-741；Yan等人，1999，Nature(自然)402533-537；Sinha等人，1999，Nature(自然) 40537-540；和Lin等人，2000，PNAS USA 971456-1460)。酶的合成形式也已经有所描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以从人类大脑组织中提取和纯化，而且可以在细胞中生成，例如表达重组酶的哺乳动物细胞。
优选抑制化合物在浓度低于50微摩尔，优选为10微摩尔或更低，更优选为1微摩尔或更低，最优选为10纳米摩尔或更低时，能有效抑制50％的β-分泌酶活性。
APP底物证实抑制β-分泌酶介导的APP裂解的测定法可以采用任何已知形式的APP，包括在Kang等人，1987，Nature(自然)325733-6中所述的695位氨基酸“正常”的同工型、Kitaguchi等，1981，Nature(自然)331530-532中所述的770位氨基酸的同工型，和各种变异体，例如瑞典突变体(KM670-1NL)(APP-SW)、伦敦突变体(V7176F)，及其它。参看，例如，美国专利5,766,846号和Hardy，1992，Nature(自然)Genet.1233-234，对已知各种变异突变体的综述。其它有效的底物包括氨基二酸变体、如WO00/17369中公开的APP-KK，APP片断、含β-分泌酶裂解位点的合成肽、如美国专利5,942,400号和WO00/03819所述的野生型(WT)或突变形态，例如SW。
APP底物含有APP(KM-DA或NL-DA)的β-分泌酶裂解位，例如一个完整的APP肽或变异体、APP片断、重组或合成APP或融合肽。优选地，该融合肽包括稠合到肽上的β-分泌酶裂解位，而且该肽含有可用于酶测定的部分，例如，具有离析和/或检测特性。有用的部分可以是用于抗体结合的抗原决定部位、标记或其它检测部分、结合底物，及类似物。
抗体可以使用如Pirttila等人，1999，Neuro.Lett.24921-4和美国专利5,612,486号所述的各种抗体，通过免疫测定法测定APP裂解的产品的特征。可用于检测Aβ的抗体包括，例如，特异识别Aβ肽的1-16位氨基酸上的抗原决定部位的单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分别对人Aβ1-40和1-42具有特异性的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island(纽约洲基础研究所)，NY)；和如美国专利5,593,846号所述，识别β淀粉样肽的连结区域(也就是16和17残基之间的位置)的抗体。如美国专利5,604,102号和5,721,130号所述，针对APP的591至596残基的合成肽的抗体和针对瑞典突变体的590-596位的SW192抗体也可用于APP及其裂解产物的免疫测定。
测定体系APP在β-分泌酶裂解位点的裂解的测定方法在本领域是公知的。例如，美国专利5,744,346号和5,942,400号和下述实施例中描述了示范性的测定法。
无细胞测定在例如WO00/17369、WO00/03819和美国专利5,942,400号和5,744,346号中描述了可用来证明本发明的化合物的抑制活性的示范性测定法。可以使用表达β-分泌酶的细胞和含β-分泌酶裂解位点的APP底物的细胞，在无细胞培养物或在细胞培养物中进行这些测定。
在存在β-分泌酶、其片断、或具有β-分泌酶活性而且足以裂解APP的β-分泌酶裂解位点的合成或重组的多肽变异体的条件下，在适于酶裂解活性的培养条件下，培养含APP的β-分泌酶裂解位点的APP底物，例如，完整的APP或变异体、APP片断、或含氨基酸序列；KM-DA或NL-DA的重组体或合成APP底物。合适的底物任选包括可以是稠合蛋白质或肽的衍生物，其中肽含有底物肽和一种有利于方便该肽或其β-分泌酶裂解产物的纯化或检测的修饰。有用的修饰包括插入已知的用于抗体结合的抗原决定部位；标记或其它检测部分的连接，结合底物的连接及类似物。
对体外无细胞测定适宜的培养条件包括，例如大约200纳米摩尔至10微摩尔的底物、大约10至200微微摩尔的酶、大约0.1纳米摩尔至10微摩尔的抑制剂化合物，在水溶液中，pH值大约为4-7，大约37℃，时间为大约10分钟至3小时。这些培养条件仅仅是示例证性的，可以按照具体测定组分和/或所需测定系统的要求进行变动。对于具体测定组分，培养条件的最优化应该考虑所用的特定β-分泌酶及其适宜的pH值、在测定中可能使用的任何其它的酶和/或标记物，及类似物。这样的最优化是常规的，无需过度试验。
一种有效的测定法采用了一种融合肽，在该融合肽中麦芽糖结合蛋白(MBP)稠合到APP-SW的羧基末端的第125位氨基酸上。该MBP部分在测定底物上被抗MBP捕捉抗体捕获。在存在β-分泌酶的条件下培养捕获稠合蛋白质，由此导致该底物在β-分泌酶裂解位上裂解。可以，例如，通过裂解产物的免疫测定分析裂解活性。一个这样的免疫测定，例如使用抗体SW192，检测出暴露在裂解的稠合蛋白质的羧基末端的唯一抗原决定部位。该测定法在例如美国专利5,942,400号中有所描述。
细胞测定可以使用许多细胞测定法来分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出Aβ的过程。在存在或不存在本发明的化合物抑制剂的条件下，使APP底物与β-分泌酶在细胞内接触，这种方法可以用来证明该化合物的β-分泌酶抑制活性。优选地，与不具备抑制性的对照物相比，存在有效的抑制化合物时的测定提供了至少大约30％，最优选为至少大约50％的酶活性抑制。
在一个具体实施方案中，使用天然表达β-分泌酶的细胞。或者，将细胞修饰为表达上述重组的β-分泌酶或合成的变异酶。APP底物可以加入到细胞培养基中，而且优选在细胞中表达。可以使用天然表达APP、APP变异体或突变体的细胞，或被转变成表达同工型APP、APP突变体或变异体、重组或合成APP、APP片断、或合成APP肽或含β-分泌酶APP裂解位点的稠合蛋白质的细胞，前提是表达出的APP可以与酶接触，而且可以分析酶裂解活性。
通常由APP生成Aβ的人类细胞系提供了一种有效的测定本发明化合物的抑制活性的方法。可以通过例如免疫测定法(例如Western blot或与酶联免疫测定(EIA)，例如通过ELISA)，测定Aβ和/或其它裂解产物在培养基中的形成和释放。
可以在存在化合物抑制剂的条件下培养表达APP底物和活性β-分泌酶的细胞，以证明其与对照物相比的酶活性抑制力。通过分析APP底物的一种或多种裂解产物，可以测定β-分泌酶的活性。例如，抑制β-分泌酶对底物APP的活性，被认为会减少特定β-分泌酶诱导的APP裂解产物(例如Aβ)的释放。
尽管神经和非神经细胞都处理并释放Aβ，但内源性β-分泌酶活性的水平很低，而且常常难以通过EIA检测。因此，优选使用已知有增强β-分泌酶活性、增强APP至Aβ的变化和/或增强Aβ生成的细胞类型。例如，用APP的瑞典突变体(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染细胞，由此产生的细胞具有增强的β-分泌酶活性，而且其生成的Aβ的量能够容易地被测出。
在这样的测定中，例如，在适于β分泌酶在APP底物的裂解位点的酶活性的条件下，在培养基中培养表达APP和β分泌酶的细胞。与对照相比，在该细胞接触到化合物抑制剂时，释放到培养基中的Aβ量和/或在细胞裂解液中APP的CTF99片段的量减少了。可以通过，例如，如上所述用特异抗体的免疫反应，分析APP的裂解产物。
优选的用于β分泌酶活性分析的细胞包括初生人类神经细胞、转基因是APP的初生转基因动物神经细胞和其它细胞，例如表达APP(例如APP-SW)的稳定293细胞株。
体内测定动物模型可以使用如上所述的各种动物模型，分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出Aβ的过程。例如，可以使用表达APP底物和β-分泌酶的转基因动物来证明本发明化合物的抑制活性。例如在美国专利5,877,399号、5,612,486号、5,387,742号、5,720,936号、5,850,003号、5,877,015号和5,811,633号和Ganes等，1995，Nature(自然)373523中已经描述了某些转基因动物模型。优选的是表现出有与AD的病理生理相关特征的动物。将本发明的化合物抑制剂用于这里所述的转基因小鼠，由此提供了一种证明该化合物抑制活性的可供选择的方法。同时优选给于在药物有效载体中的所述化合物和合适治疗量的药物通过给药途径到达目标组织。
通过测定动物体液(例如脑液)或组织中的裂解片断，可以在这些动物中分析β分泌酶介导的APP在β-分泌酶裂解位点的裂解和对Aβ的释放的抑制。优选分析脑组织中的Aβ沉积或Aβ斑。
在存在本发明的抑制化合物的情况下，并在足以进行酶介导的APP裂解和/或从底物中释放出Aβ的条件下，使APP底物与β-分泌酶接触，本发明的化合物可以有效减少β-分泌酶介导的APP在β-分泌酶裂解位点的裂解和/或有效减少Aβ的释放量。如果这种接触是对如上所述的动物模型施用本发明的抑制化合物，则该化合物有效减少动物脑组织中的Aβ沉积，并有效减小β淀粉样蛋白斑的数量和/或大小。如果施用对象是人，则该化合物有效抑制或减缓以Aβ的数量增多为特征的疾病的恶化，有效减缓AD在患者身上恶化，和/或预防AD在可能患上该疾病的患者身上发作或发展。
除非另外说明，本文使用的所有科学和技术术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同。本申请中参考的所有专利和出版物均完全作为参考并入本文。
定义和约定下面的定义和解释针对的是整篇文件所使用的术语，包括说明书和权利要求书。
I.关于可变物的化学式和定义的约定如果权利要求含有一个略微复杂(环状)的取代基，在为该特定取代基命名/定义的用语末尾会有一个在(括号)中的注解，它对应于也列出该特定取代基的化学结构式的某一图中相同的名称/定义。
II.定义所有温度都是摄氏度(℃)。
TLC是指薄层色谱法。
Psi是指磅/平方英寸。
HPLC是指高压液相色谱法。
THF是指四氢呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
EDC是指乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。
HOBt是指1-羟基苯并三唑水合物。
NMM是指N-甲基吗啉。
NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，-CO-O-C(CH3)3。
CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-苯基。
FMOC是指碳酸9-芴基甲酯。
TFA是指三氟乙酸。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
盐水是指氯化钠的饱和水溶液。
色谱法(柱色谱法和快速色谱法)是指以(载体、洗脱液)表示的化合物的提纯/分离。需要理解的是，将合适的馏分汇集浓缩，制得所需的一种或多种化合物。
CMR是指C-13磁共振光谱，从TMS低磁场报告以ppm(δ)为单位的化学变化。
NMR是指核(质子)磁共振光谱，从TMS低磁场报告以ppm(δ)为单位的化学变化。
IR是指红外光谱。
-苯基是指苯基(C6H5)MS是指表示为m/e、m/z、或质量/电荷单位的质谱分析。MH+是指母体加一个氢原子构成的阳离子。EI是指电子冲击。CI是指化学电离。FAB是指快原子轰击。
HRMS是指高分辨率质谱法。
醚是指二乙醚。
“可用于制药”是指关于组合物、制剂、稳定性、病人接受性和生物利用率，从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的性质和/或物质。
如果使用双溶剂，所用溶剂的比是体积/体积(v/v)。
如果使用固体在溶剂中的溶解度，则固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸膦。
TBDMSCl是指氯化叔丁基二甲基甲硅烷。
TBDMSOTf是指叔丁基二甲基甲硅烷三氟磺酸酯。
Trisomy 21是指唐氏综合征。
下列术语(在实施例321和上文中)用于酰胺形成剂(IX)“PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-苯基-CO-OH，其中与-苯基-环的连接是1，3-；“5-Me-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接甲基；“3，5-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环在3，5-连接羰基；“-SO2”是指(CH3-CH2-CH2-)2CH-SO2-苯基-CO-OH，其中与-苯基-环的连接是1，3-；“5-OMe-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-O-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接甲氧基；“5-Cl-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(Cl-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接氯原子；“5-F-PHTH”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(F-)苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基，在5-连接氟原子；“噻吩基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-噻吩基-CO-OH，其中与噻吩环的连接是-2，5；“2，4-吡啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(吡啶基)-CO-OH，其中-吡啶基-环在2，4-连接羰基；
“4，6-嘧啶基”是指(CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(嘧啶基)苯基-CO-OH，其中-嘧啶基-环在4，6-连接羰基；“吗啉基”是指吗啉基-CO-苯基-CO-OH，其中-苯基-环在1，3-连接羰基。
APP，淀粉样前体蛋白定义为任何APP多肽，包括APP变异体、突变体和同种体(isoform)，例如如美国专利5,766,846中所公开的。
Aβ，淀粉样β肽定义为由以β-分泌酶为媒介的APP裂解产生的任何肽，包括39、40、41、42和43氨基酸的肽，并从β-分泌酶裂解位延伸到39、40、41、42或43氨基酸。
β分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin2)是一种在Aβ的氨基末端作为APP裂解媒介的天冬氨酰蛋白酶。例如在WO00/17369中描述了人类的β分泌酶。
“药用可接受的”是指关于组合物、制剂、稳定性、病人接受性和生物利用率，从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的性质和/或物质。
治疗有效量是指能有效减少或减轻被治疗疾病的至少一种症状或有效减少或延缓该疾病的一种或多种临床表现或症状发作的量。
本发明中“烷基”和“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当取代基(例如，烷基、烷氧基和链烯基)的烷基链短于或长于6个碳时，它会在第二个“C”中显示出来，例如“C1-C10”表示最多有10个碳原子。
本发明中“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子、通过至少一个二价氧原子连结的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子和一至三个双键的直链或支链烃基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，及类似物。
“炔基”和“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和一或两个三键的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，及类似物。
本文所用的术语“环烷基”是指含有三至十二个碳原子的饱和碳环基。环烷基可以是单环或多环稠合体系。这种自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这里的环烷基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类环烷基可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“芳基”是指任选被单、二或三取代的含有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多稠合环的芳族碳环基团，多稠合环中至少一环是芳环(例如1，2，3，4-四氢化萘基、萘基)。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。这里的芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代的。例如，这类芳基可以任选被如下的基团取代，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂芳基”是指5、6或7元环的一个或多个芳环体系，其包括9-11个原子的稠环体系，该稠环体系含有至少一个和多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃S，S-二氧化物。这里的杂芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类杂芳基可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指4-、5-、6-或7-元环的一个或多个碳环体系，其包括9-11个原子的稠环体系，该稠环体系含有至少一个和多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。杂环可以稠合到芳环上。例子包括四氢异喹啉和二氢吲哚。这里的杂环基团是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代。例如，这类杂环基团可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
使用获自Advanced Chemical Development，Inc.，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada的名为Name Pro IUPAC的命名软件，4.0或5.09版，对结构进行命名。
本文参考的所有专利和出版物均基于通用目的，在此引入作为参考。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽产生的化合物、组合物和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止或减少了由APP生成Aβ，并且减少或消除了大脑中β淀粉样蛋白沉积的形成。
实施例无需进一步的详细阐述，相信本领域技术人员能够利用前述说明，最大限度地实施本发明。下列实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或实施本发明的各种方法，它仅作为举例说明，而不是对前述公开的限制。本领域技术人员可以由这些步骤迅速确认关于反应物和反应条件和技术方法的适当变动。
制品1 3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII)在氢气氛下(50psi)，将5-硝基-间苯二酸单甲酯(22.5克，100毫摩尔)和钯-碳(5％，2.00克)在甲醇(100毫升)中的悬浮液在氢化装置中振荡3小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67、7.41、7.40和3.83；C9H9NO4的MS(ESI-)m/z(M-H)-＝194。
制品2 3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX)在一个置于已经加有几块厚冰的水浴中的圆底烧瓶中搅拌溴化铜(II)(1.85克，8.30毫摩尔)、正丁腈(1.07克，10.4毫摩尔)和乙腈(30毫升)的混合物，用15分钟时间，加入3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XVII，制品1，1.35克，6.92毫摩尔)在温乙腈(70毫升)中的浆料，将该混合物在20-25℃再搅拌2小时，此时混合物在二氯甲烷和盐酸(3N)之间分相。分离有机相，并经硫酸钠干燥并浓缩至干。合适馏分的色谱分离(硅胶，125毫升；甲醇/二氯甲烷，15/85)和浓缩产生一种固体，其在甲醇中结晶，得到两批标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ 3.90、8.26和8.65。
制品3 3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI)将羰基二咪唑(3.0克，18毫摩尔)加入3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(XIX，制品2，3.9克，15毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中。将混合物搅拌0.5小时。在混合物中加入二丙胺(AMINE，4.2毫升，30毫摩尔)，然后搅拌24小时。然后减压去除溶剂，并使混合物分成乙酸乙酯层和水层。然后用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)得到标题化合物，IR(漫反射)2968、2958、1714、1637、1479、1440、1422、1321、1310、1288、1273、1252、889、772和718cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21、7.96、7.70、3.95、3.46、3.15、1.69、1.57、1.00和0.78；C15H20BrNO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝344.1。
制品4 3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI，制品3，1.4克，4.1毫摩尔)的THF/水/甲醇(4/2/2，8毫升)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.17克，4.05毫摩尔)。将该混合物在20℃-25℃搅拌1小时，然后减压去除溶剂。将残余物溶于水(50毫升)，并加入盐酸(1N)调节pH值至大约3。用乙酸乙酯萃取该混合物水溶液，分离有机相并经硫酸镁干燥，制得标题化合物。C14H18BrNO3的分析计算值C，51.23；H，5，53；N，4.27；Br，24.35。实测值C，51.37；H，5.56；N，4.28。
制品5 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXII)在一氧化碳气氛下，在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI，制品3，0.5克，1.47毫摩尔)在无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物中，加入乙酸钯(II)(0.017克，0.074毫摩尔)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.045克，0.11毫摩尔)、六甲基二硅氮烷(1.0毫升，4.7毫摩尔)、和二异丙基乙胺(0.38克，2.94毫摩尔)。将该混合物在100℃加热24小时。将混合物冷却至20-25℃，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各层，用乙酸乙酯回洗水相。合并有机相，并用盐水洗涤三次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶，75毫升；甲醇/二氯甲烷，2.5/97.5)制得标题化合物，NMR(CDCl3)δ 0.77、1.02、1.57、1.71、3.17、3.49、3.98、5.78、6.34、8.07、8.20和8.48。
制品6 3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXIII)在3-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXII，制品5，0.197克，0.64毫摩尔)在甲醇(5.0毫升)中的混合物中加入氢氧化钠(1N，3.0毫升)。将该混合物在20-25℃搅拌24小时。用盐酸(10％)将该混合物酸化至大约pH5。加入水(50毫升)并用乙酸乙酯(2×50毫升)洗涤两次。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥并浓缩，制得标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ0.66、0.930、1.48、1.62、3.12、3.35、7.54、7.98、8.22和8.51。
制品7 3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII)将3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(制品4，0.596克，1.82毫摩尔)和腈化铜(0.325克，3.63毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(1.5毫升)中的混合物在175℃搅拌2.5小时，此时将混合物冷却并在乙酸乙酯和盐酸(3N)之间分相。将有机层用盐酸(3N)再洗涤两次，然后用已被少量盐酸(3N)酸化的盐水再洗涤两次。经硫酸镁干燥有机层，并在高真空下浓缩，制得标题化合物，NMR(CDCl3)δ0.80、1.02、1.60、1.73、3.17、3.51、7.90、8.31和8.41；从乙醚/二氯甲烷/己烷中结晶出等分试样-IR(漫反射)3017、2970、2937、2898、2877、2473、2432、2350、2318、2236、1721、1608、1588、1206和1196cm-1。
制品83-(氨基羰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXIII)将3-氰基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII，制品7，0.602克，2.19毫摩尔)、碳酸钾(0.212克，1.53毫摩尔)和丙酮(2.5毫升)在20-25℃搅拌。加入水(2.5毫升)和尿素-过氧化氢加合物(0.825克，8.78毫摩尔)，并将混合物在20-25℃搅拌15小时，此时加入另外的尿素-过氧化氢加合物(0.204克)；再搅拌3小时后，再加入0.205克尿素-过氧化氢加合物。总计过去39小时后，减压去除丙酮，并用盐酸(3N)将残余物酸化至pH＝2-4。用二氯甲烷萃取该混合物，分离有机层并用盐酸(0.5N)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，得到固体。该固体在二氯甲烷/己烷/甲醇中结晶，得到标题化合物，C15H20N2O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝293.2。
制品9 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸酯(XXX)在5-硝基间苯二酸单甲酯(XXVIII，4.50克，20.0毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的混合物中，加入羰基二咪唑(3.90克，24.0毫摩尔)。将混合物搅拌0.5小时。在混合物中缓慢加入二丙胺(3.28毫升，24.0毫摩尔)。然后将反应混合物搅拌4小时。然后减压去除溶剂，并使混合物分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.88、8.41、8.35、4.00、3.48、3.15、1.72、1.57、1.00和0.77；C15H20N2O5的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝309.2。
制品10 3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXI)在氢气氛下(45psi)，将3-[(二丙基氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸酯(XXX，制品9，6.00克，20.0毫摩尔)和钯-碳(5％，0.600克)在甲醇(40毫升)中的悬浮液在氢化装置中振荡3小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27、6.77、4.10、3.82、3.38、3.10、1.62、1.46、0.91和0.68。
制品11 3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXVII)将3-氨基-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXI，制品10，1.11克，4毫摩尔)加入水(5毫升)和浓盐酸(1毫升)的混合物中。在0℃将亚硝酸钠(0.276克，4毫摩尔)缓慢加入该混合物中。然后将混合物加入用二氧化硫饱和的CuCl2·2H2O的乙酸溶液(5毫升)中。将混合物搅拌0.5小时，并倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机相并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69、8.38、8.20、4.01、3.49、3.14、1.72、1.59、1.01和0.79；C15H20ClNO5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝362.2。
制品12 3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXVIII)在3-(氯磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXVII，制品11，0.100克，0,300毫摩尔)的无水THF(3毫升)溶液中加入氨(在甲醇中的7N溶液，0.214毫升，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌18小时，然后去除溶剂。使残余物分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45、8.07、8.01、6.05、3.93、3.44、3.09、1.67、1.52、0.96和0.73；C12H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝343.3。
制品13 3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸(XXXVIII)在3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸酯(XXXVIII，制品12，0.090克，0.263毫摩尔)在THF/甲醇/水(2/1/1，2毫升)混合物中的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(0.011克，0.263毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌3小时。然后用水稀释该混合物，并加入盐酸(1N)使pH低于3。用乙酸乙酯萃取该混合物的水溶液。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.36(s，1H)、8.39(s，1H)、8.09(s，2H)、6.06(s，2H)、3.48(t，J＝7Hz，2H)、3.15(t，J＝7Hz，2H)、1.71(m，2H)、1.55(m，2H)、0.97(t，J＝7Hz，3H)、0.74(t，J＝7Hz，3H)。C11H20N2O5S的MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
制品143-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸酯(XXXVIII)按照制品12的一般步骤，除使用吡咯烷(0.347毫升，4.16毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C19H28N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝397.1。
制品15 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般步骤而且不作关键性变动，获得标题化合物，C18H26N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝383.3。
制品16 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲氨基)-磺酰基]-苯甲酸酯(XXXVIII)按照制品12的一般步骤，除使用甲胺(在THF中的2N溶液，0.692毫升，1.38毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C16H24N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝357.1。
制品17 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲氨基)-磺酰基]-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般步骤而且不作关键性变动，获得标题化合物，C15H22N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝343.1。
制品18 3-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)-羰基]-苯甲酸酯(XXXVIII)按照制品12的一般步骤，除使用二甲胺(在THF中的2N溶液，0.692毫升，1.38毫摩尔)外不作关键性变动，获得标题化合物，C17H26N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝371.1。
制品19 3-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸(XXXIX)按照制品13的一般步骤而且不作关键性变动，获得标题化合物，C16H24N2O5S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝375.1。
制品20 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸酯(IX)在3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸酯(1.23克，3.60毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的混合物中，加入乙基硼酸(0.800克，10.8毫摩尔)、二氯二(三苯膦)-钯(II)(0.252克，0.360毫摩尔)、碳酸氢钾(2.50克，18.0毫摩尔)和氯化锂(0.151克，3.60毫摩尔)。将该混合物在100℃加热18小时。然后使该混合物分成乙酸乙酯层和水层。分离各相，用盐水洗涤乙酸乙酯相，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将提浓物进行柱色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/己烷，15/85)制得标题化合物，C17H25NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝292.2。
制品21 3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸(IX)在3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸酯(制品20，0.450克，1.6毫摩尔)在THF/甲醇/水(2/1/1，8毫升)混合溶剂中的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(0.0680克，1.6毫摩尔)。将混合物在20-25℃搅拌3小时。然后用水(20毫升)稀释该混合物，并加入盐酸(1N)使pH低于3。用乙酸乙酯萃取该混合物的水溶液。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物，C16H23NO3的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝278.2。
实施例1(1S)-3-溴(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III)将N-甲基-吗啉(5.83毫升，53毫摩尔，1.05eq.)加入在THF(100毫升)中的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸(II，15克，50毫摩尔)中，将反应物冷却至-78℃。迅速加入氯甲酸异丁酯(6.87毫升，53毫摩尔，1.05eq.)。然后去除冷却浴，将混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应以确保反应完全，然后将混合物过滤并用无水THF(50毫升)洗涤，并在过滤烧瓶中保持-20℃的低温。
将装有乙醚(200毫升)和氢氧化钾水溶液(40％，60毫升)的500毫升量筒置于冰盐浴中。在搅拌的同时缓慢加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.6克，106毫摩尔，2.1eq.)，并将温度保持在0℃以下。该混合物变为黄色，而且持续起泡10分钟。停止搅拌，不混合各层，用嘴部未磨光的移液管将顶部的重氮甲烷乙醚层转移到-20℃的搅拌混合酐中。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50；Rf＝0.69)监测反应。1小时后，将氮气鼓入混合物中。减压(加热)去除溶剂，并使混合物在醚和水之间分相。分离各相，用碳酸氢盐、盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并减压(加热)去除溶剂。将残余物溶于醚(100毫升)并在-20℃加入氢溴酸(48％，15毫升，135毫摩尔，2.7eq)，去除冷却浴并将混合物再搅拌0.5小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，50/50；Rf＝0.88)监测反应。使该混合物在醚和水之间分相，用碳酸氢盐、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并去除溶剂。该残余物在乙醇中重结晶，得到标题化合物，TCL(乙酸乙酯/己烷，50/50)Rf＝0.88；MS(MH+)＝379.3。
实施例2 (1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)在-78℃将硼氢化钠(1.32克，34.9毫摩尔，1.1eq.)加入溶于无水酒精(500毫升)的(1 S)-3-溴(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III，实施例1，12克，31.75毫摩尔)中。将反应混合物搅拌0.5小时，并通过TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80；Rf＝0.2)。用水(10毫升)将该混合物骤冷，并减压加热(不超过30℃)去除溶剂至干。使该固体在二氯甲烷和水之间分相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，制得标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)Rf＝0.2；MS(MH+)＝381.2。
实施例3 (1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)将(1S，2S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV，实施例2)溶于无水酒精(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中，并在-20℃加入氢氧化钾(2.3克，34.9毫摩尔，1.1eq.)的乙醇(85％，5毫升)溶液。然后去除冷却浴，并将混合物搅拌0.5小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)监测反应。当反应完成时，将其用二氯甲烷稀释并用水和盐水萃取、洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。通过在硅胶上进行快速色谱分离来提纯粗制品，得到标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷，20/80)Rf＝0.3；MS(MH+)＝300.4。
实施例4 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3，245毫克，0.82毫摩尔)悬浮于异丙醇(6毫升)中，并在搅拌的同时在20-25℃加入3-甲氧基苄基胺(160微升，1.22毫摩尔)。在氮气氛下，将该化合物加热至平缓回流(浴温85℃)2小时，随之将制得的混合物减压浓缩，制得标题化合物。将标题化合物通过快速色谱法(2-5％甲醇/二氯甲烷；梯度洗脱)提纯，制得纯化的标题化合物。
实施例5 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII)在20-25℃下，将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，实施例4，258毫克，0.59毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)，在氮气氛下搅拌加入三氟乙酸(1毫升)。将反应混合物在20-25℃搅拌1小时，随之将反应混合物减压浓缩，制得标题化合物。该标题化合物不经进一步提纯即用于下一反应。
实施例6 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(isophthalamide)(X)
将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)溶于无水DMF(3毫升)并冷却至0℃。搅拌的同时加入三乙胺(500微升，3.6毫摩尔)和5-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(156毫克，0.59毫摩尔)。将该混合物温热至20-25℃，主要是为使羧酸完全溶解，然后再冷却至0℃。搅拌的同时加入1-羟基苯并三唑(157毫克，1.2毫摩尔)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229毫克，1.2毫摩尔)。将制成的混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至20-25℃达15小时。然后用柠檬酸水溶液(10％)将反应混合物骤冷，将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制成标题化合物的粗制品。通过快速色谱法(2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)将该物质提纯，制得纯化的标题化合物，MS(MH+)＝582.3。
实施例7-9按照实施例1的一般步骤而且不作关键性变动，只是以栏A的保护基为原料并使用栏B的酸，由此制得栏C的被护化合物(III)

实施例10-12按照实施例2的一般步骤，而且除了以栏A的被护化合物(III)为原料外，不作关键性变动，由此制得栏B的被护化合物

实施例13 (1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸苄基酯(V)按照实施例3的一般步骤，而且除了以醇(IV)为原料外，不作关键性变动，由此制得该标题化合物。
实施例14-107按照实施例4的一般步骤而且不作关键性变动，只是将(1S，2S)-1-(2-环氧乙烷基)-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(V，可通过商业途径获得)与栏A的羧基末端胺(VI)反应，由此制得栏B的被护醇(VII)






实施例108-164按照实施例4的一般步骤而且不作关键性变动，只是将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)与栏A的羧基末端胺(VI)反应，由此制得栏B的被护醇(VII)





实施例165 叔丁基-(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯(XII)在叔丁基(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸酯(V，实施例3，0.6可，2毫摩尔)中加入叠氮化钠(0.22克，4毫摩尔)和氯化铵(2eq)。将反应物加热之75-80℃并搅拌16小时。通过TLC监测反应以确保反应完全。减压去除溶剂。使提浓物分成乙酸乙酯层和水层，分离各相并用碳酸氢盐和盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并浓缩，制得标题化合物，TLC(乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.45；MS(MH+)＝343。
实施例166 (2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV)将叔丁基-(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯(XII，实施例165，0.48克，1.41毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，在其中加入三氟乙酸(5毫升)。将反应物在20-25℃搅拌16小时，减压加热去除溶剂。加入两次乙酸乙酯，并能蒸发两次，制得三氟乙酸盐形式的标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应；MS(MH+)＝242。
实施例167 N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(XV)在(2R，3S)-3-氨基-1-叠氮基-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(XIV，实施例166，0.34克，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二丙酰氨基间苯二酸(IX，0.53克，2毫摩尔)、叔丁醇(0.27克，2毫摩尔)和三乙胺(0.84毫升，6毫摩尔)和乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(0.58克，3毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌16小时。通过TLC(甲醇/二氯甲烷，20/80+乙酸乙酯/己烷，50.50；Rf＝0.76)监测反应。当TLC测定反应完成时，使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相，用盐酸(0.5N)、碳酸氢盐、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压加热去除溶剂，制得提浓物。在硅胶上通过柱色谱法分离提浓物，制得标题化合物；MS(MH+)＝488。
实施例168 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI)将N1-[(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(XV，实施例167，0.3克，0.62毫摩尔)在乙酸乙酯(20毫升)和乙酸(5毫升)中的混合液加入一个帕尔耐压瓶。加入钯-碳(10％，5克)，并将混合物在50psi的氢气氛下振荡2小时。经硅藻土过滤该混合物并将滤液浓缩，制得标题化合物；MS(MH+)＝462。
实施例169 N1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)将N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺乙酸盐(XVI，实施例168，76毫克，0.146毫摩尔)溶于无水酒精(2毫升)。在20-25℃下，在搅拌的同时通过注射器加入3-糠醛(20微升，0.231毫摩尔)和三乙胺(30微升，0.215毫摩尔)，10分钟后，加入钯-碳(122毫克，5wt％)并将混合物置于氢气氛(50psi)下并振荡20分钟。然后将制得的混合物经硅藻土过滤，同时用乙醇洗涤。通过快速色谱法(2-10％甲醇/二氯甲烷)提纯滤液，制得纯化的标题化合物，MS(MH+)＝542.2。
实施例169a (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-2-(乙氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)按照实施例4和14-164的一般步骤，不作关键性变动而且将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)与(2S)-2-氨基-N-乙基丙酰胺(VI)反应，制得标题化合物。
实施例170-320按照实施例5的一般步骤，不作关键性变动，只是以栏A的被护醇(VII)为原料，由此制得栏B的胺(VIII)。







实施例321-473按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以栏A的胺(VIII)为原料并将其与栏B的酰胺形成剂(IX)反应，由此制得栏C的取代胺(X)。


















实施例474 N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例6和实施例321-473的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基)-2-丁醇(VIII)为原料，并使用“PHTH”，由此制得标题化合物，MH+＝542.3。
实施例475-483按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以栏A的胺(VIII)为原料，并使其与栏B的酰胺形成剂(IX)反应，由此获得栏C的取代胺(X)。


实施例484 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4和14-107的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V，可通过商业途径获得)和NH2-CH2-苯基-(3-CH3)(VI)为原料，由此制得相应的保护醇(VII)。
按照实施例5和170-320的一般步骤，而且不作关键性变动，制得相应的胺(VIII)。
按照实施例6和321-483的一般步骤，而且除使用“PHTH”(IX)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，MH+＝516。
实施例485 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基戊二酰胺(X)按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇(VIII，实施例5)和5-(二丙基氨基)-5-氧代戊酸，由此制得标题化合物，MH+＝534.2。
实施例486 N1[(1S，2R)-3-{[(1R)-1-[(苄氧基)甲基]-2-(异丁基氨基)-2-氧乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例124、280和432的一般步骤，而且除使用“R”羧基末端胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，MH+＝695。
实施例487 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1R)-1-(羟甲基)-2-(异丁基氨基)-2-氧乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例128、284和436的一般步骤，而且除使用“R”羧基末端胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，MH+＝719。
实施例488 N1-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(戊基氨基)丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例96、252和403的一般步骤，而且除使用NH2-(CH2)4-CH3作为羧基末端胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，MH+＝481。
实施例489 N1-[(1S)3-({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)-1-苄基-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例61、217和368的一般步骤，而且除使用外消旋羧基末端胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，MH+＝595。
实施例491 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1，3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二酰胺(X)按照实施例457的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1，3-噻唑-5-基甲基)氨基]-2-丁醇(VIII，实施例305)，并以“3，5-吡啶基”为酰胺形成剂(IX)，由此制得标题化合物。
实施例492 3-苄氧基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}苯甲酰胺(X)按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)，并使其与苯基-CO-苯基-CO-OH(IX)反应，其中羰基与-苯基-环的连接是1，3-，由此制得标题化合物，MH+＝545.2。
实施例493 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}[1，1’-联苯基]-3-酰胺(X)
按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)，并使其与苯基-苯基-CO-OH(IX)反应，其中羰基和其它-苯基与中间的-苯基-环的连接是1，3-，由此制得标题化合物，MH+＝517.2。
实施例494 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)，并使其与(CH3-O-CH2-CH2-)2N-CO-CO-OH(IX)反应，其中羰基与-苯基-环的连接是1，3-，由此制得标题化合物，MH+＝570.3。
实施例495 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N3-(2-甲氧基乙基)-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-1-(苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇(VIII，实施例271)，并使其与(CH3-CH2-CH2-)(CH3-O-CH2-CH2)N-CO-苯基-CO-OH(IX)反应，其中羰基与-苯基-环的连接是1，3-，由此制得标题化合物，MH+＝554.5。
实施例496 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-乙氧基苯甲酰胺(X)按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)，并使其与CH3-CH2-O-苯基-CO-OH(IX)反应，其中羰基和乙氧基与-苯基-环的连接是1，3-，由此制得标题化合物，MH+＝485。
实施例497 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-萘甲酰胺(X)按照实施例452的一般步骤，而且不作关键性变动，使用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇三氟乙酸酯(VIII，实施例5)，并在邻位反应，由此制得标题化合物，MH+＝491。
实施例498 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝588。
实施例499 N1-[(1R)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、H2N-CH2-苯基-(3，5-二三氟甲基)(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝688。
实施例500 N1-((1 S，2R)-1-苄基-3-{[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2-氟-5-三氟甲基)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝588。
实施例501 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2，3-二氟)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝538。
实施例502 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-氟-4-三氟甲基)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝588。
实施例503 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，5-二氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2，5-二氟)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝538。
实施例504 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-氟-5-三氟甲基)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝588。
实施例505 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3，4-二氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3，4-二氟)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝538。
实施例506 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-三氟甲基-4-氟)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝588。
实施例507 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(2-氯-5-三氟甲基)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝605。
实施例508 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-三氟甲基-4-氯)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝605。
实施例509 N1-[(1S，2R)-1-苄基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝528。
实施例510 N1-{(1S)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-硝基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-3-硝基(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝547。
实施例511 N1-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-二氟甲氧基)苄基]氨基}-2-羟丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-3(-O-CHF2)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝538。
实施例512 N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙氧基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-O-CH2-CH3)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝546。
实施例513 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基}丙基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、5-甲基-2-甲基氨基吡嗪(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝518。
实施例514N1-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-溴-4-氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-溴-4-氟)(VI)和“PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝599。
实施例515 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3，5-二甲基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3，5-二甲基)(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝580。
实施例516 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙氧基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-(3-乙氧基)(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝596。
实施例517 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-苯氧基乙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-CH2-O-苯基(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝582。
实施例518 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-异丁氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-O-i-丁基(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝624。
实施例519 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-4-甲基-1，3-噻唑-2-基(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝573。
实施例520 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N3-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基(VI)和(CH3-CH3-CH2-)(CH3-)N-CO-(CH3)苯基-CO-OH(IX)，其中，羰基与-苯基-环的连接在1-，3-，甲基与-苯基-环的连接在5-，由此制得标题化合物，MH+＝510。
实施例521 N2-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N5，N5-二丙基-2，5-呋喃二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基(VI)和(CH3-CH3-CH2-)N-CO-(2，5-呋喃基)-CO-(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝528。
实施例522 N3-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-CH2-苯基-3-三氟甲基(VI)和“3，5-吡啶基”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝607。
实施例523 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1-苯乙基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基-3，5-吡啶二酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、H2N-C(CH3)2-苯基(VI)和“3，5-吡啶基”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝567。
实施例524 N1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图A、C和D和实施例165-168的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝462。
实施例525 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1，2-二苯乙基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、NH2-CH()CH2-苯基(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝642。
实施例526 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，异构体A(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝622。
实施例527 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，异构体B(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝622。
实施例528 苄基-(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸酯(XII)按照实施例165的一般步骤，而且除了以(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸苄酯(V，实施例13)为原料外，不作关键性变动，由此制得标题化合物。
实施例529 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-二甲基氨基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝448。
实施例530 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝459。
实施例531 3-(氨基磺酰基)-N-{(1S)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-氯苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-(氨基磺酰基)-4-氯苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝519。
实施例532 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-氰基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-氰基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝430。
实施例533 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-氯-3-硝基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝484。
实施例534 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-5-硝基苯甲酸酯(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-硝基-5-(甲基-O-CO-)-苯基-CO-OH(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝508。
实施例535 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-苯基氨基甲酸叔丁酯(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-(叔丁基-O-CO-NH)-苯基-CO-OH(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝520。
实施例536 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基]-9，10-二氧-9，10-二氢-2-anthourancenyl甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和9，10-二氧-9，10-二氢-2-anthourancenyl甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝535。
实施例537 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基]-1H-1，2，3-苯并三唑-6-酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和1H-1，2，3-苯并三唑基-6-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝446。
实施例538 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(3-甲基-5-氧-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-(3-甲基-5-氧-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝501。
实施例539 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和吲哚-5-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝444。
实施例540 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝491。
实施例541 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-(三氟甲基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝473。
实施例542 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-4-(丁基氨基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-(丁基氨基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝476。
实施例543 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-(三氟甲氧基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝489。
实施例544 N-{(1 S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3，5-二甲氧基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝465。
实施例545 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3，5-二甲基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3，5-二甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝433。
实施例546 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3，5-二氟苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3，5-二氟苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝441。
实施例547 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-3，5-二氯苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3，5-二氯苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝474。
实施例548 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-4-(苄氧基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-(苄氧基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝511。
实施例549 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝449。
实施例550 3-(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-(乙酰氨基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝462。
实施例551 4-(乙酰氨基)-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-丙基}苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-(乙酰氨基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝462。
实施例552 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、3，5-二甲基-4-异噁唑基甲胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝571.3。
实施例553 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-苯基丙基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、3-苯基丙基)胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝580。
实施例554 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-呋喃基甲基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)
按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、3-呋喃基甲胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝542。
实施例555 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(四氢-3-呋喃基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(四氢-3-呋喃基甲基)胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝546。
实施例556 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-丙氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、3-(丙氧基苄基)胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝610。
实施例557 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、2-(吡啶基甲基)胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝553。
实施例558 N1-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、苄胺(VI)和5-羟基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝554。
实施例559 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-甲基-1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、[1-甲基-1-(3-甲基苯基)乙基]胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝594。
实施例560 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝592。
实施例561 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，5-二甲基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、2，5-二甲基苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝580。
实施例562 N1-{(1S，2R)-3-{[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、2-氯-5-三氟苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝654。
实施例563 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-5-甲基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、2-羟基-5-甲基苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝582。
实施例564 N1-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、[(1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝594。
实施例565 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝578。
实施例566 5-氯-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(1-甲基-1-苯基乙基)胺(VI)和“5-Cl-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝601。
实施例567 N1-[(1S，2R)-3-[(1-苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(1-苯并呋喃-2-基甲基)胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝592。
实施例568 N1-[(1S，2R)-3-{[(1 R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3)、(1R)-1-(3-溴苯基)乙基胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝645。
实施例569 N1-{(1S，2R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(4-氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-碘苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝660。
实施例570 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[丁基(丁酰基)氨基]-5-甲基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和3-[丁基(丁酰基)氨基]-5-甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝560。
实施例571 N1-{1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝546。
实施例572 N3-{1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝546。
实施例573 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和4-甲基-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝582。
实施例574 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1-丁基-1H-吲哚-6-酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用1-(2-环氧乙烷基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-甲氧基苄胺(VI)和1-丁基-1H-吲哚-6-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝500。
实施例575 N1-[(1S，2R)-3-苯胺基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、苯胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝538。
实施例576 5-溴-N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-溴苄胺(VI)和5-溴-N，N-二丙基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝696。
实施例577 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4-甲基戊酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-碘苄胺(VI)和4-甲基戊酸(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝531。
实施例578 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-甲基戊酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-碘苄胺(VI)和CH3-CH2-CH(CH3-)-CH2-CO-OH(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝531。
实施例579 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-羟苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、3-羟苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MH+＝568。
实施例580 (1S)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-氧丙基氨基甲酸叔丁酯(XI)将(1S)-3-溴-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧丙基氨基甲酸叔丁酯(III，实施例1，1当量)溶于异丙醇，并用3-甲氧基苄胺(VI，5当量)处理。将反应物加热回流2小时，并通过TLC监测酮(III)的消失。反应完成时，将反应物减压浓缩至干，并在等份的水和乙酸乙酯之间分相。萃取有机相，用水、然后用盐水再洗涤两次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗制材料在硅胶上通过柱色谱法提纯，得到标题化合物。
实施例581 (1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(XIII)将(1S，2R)-3-叠氮基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(XII，实施例165，1当量)溶于甲醇，并在氢气(50psi)下用10％载钯碳处理。将反应物在20-25℃下振荡2小时，经硅藻土(diatomaceous earthpad)过滤，并减压浓缩至干。将该粗制材料在硅胶上通过柱色谱法提纯，得到标题化合物。
实施例582 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸苄酯(VII)将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯(V，0.22克，0.74毫摩尔)、3-甲氧基苄胺(VI，0.13克，0.92毫摩尔)和乙醇(2毫升)的混合物回流搅拌2-3小时，然后冷却并减压浓缩。将残余物进行色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵，4/96/微量)，得到标题化合物，在(m+H)+的MS m/z＝435.2。
实施例583 (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(叔丁基氨基甲酰)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基-氨基甲酸苄酯(XXXIV)将(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸苄酯(VII，实施例582，9.00克，21.0毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(5.00克，23毫摩尔)、一水合碳酸钠(3.12克，25毫摩尔)、THF(200毫升)，和水的混合物在20-25℃搅拌2小时。减压去除THF，并使残余物分成乙酸乙酯层和水层。然后用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷，1/99)，得到标题化合物，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26、6.79、5.00、4.42、3.89、3.78、3.44、3.28、2.91、1.49；C31H38N2O6的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝535.3。
实施例584 (2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(XXXV)在氢气氛(50psi)下，将(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(叔丁基氨基甲酰)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基-氨基甲酸苄酯(XXXIV，实施例583，10.2克，18.6毫摩尔)和载钯碳(5％，1.00克)在乙醇(100毫升)中的悬浮液在氢化装置中振荡2小时。然后将该混合物经硅藻土过滤，并浓缩。对提浓物进行柱色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到标题化合物，NMR(CDCl3)δ 1.50、2.46、2.92、3.04、3.42、3.52、3.72、3.82、4.49、6.83、7.19和7.28；C23H32N2O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝401.3。
实施例585 (2R，3S)-3-({3-氰基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(XXXVI)在3-氰基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX/XXXII，制品7，0.086克，0.314毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(XXXV，实施例584，0.126克，0.314毫摩尔)在二氯甲烷(0.3毫升)中的混合物中，加入二乙氰基膦酸酯(0.062克，0.330毫摩尔)和三乙胺(0.032克，0.316毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌65小时，然后在二氯甲烷和饱和重碳酸钠水溶液之间分相。分离有机相，并经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物进行柱色谱分离(硅胶，20毫升；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到一些混合馏分，将它们合并，重新进行色谱分离(硅胶；丙酮/己烷，20/80)，得到标题化合物，C38H48N4O6的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝657.6；(M+Na)＝679.5和(M-C4H9O2)＝557.5。
实施例586 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氰基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)将(2R，3S)-3-({3-氰基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(XXXVI，实施例585，0.080克，0.122毫摩尔)、二氯甲烷(1毫升)和用盐酸(1毫升)饱和的甲醇的混合物搅拌8小时，此后减压去除溶剂。加入几滴甲醇，然后加入醚，得到标题化合物，C33H40N4O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝557.5。
实施例587 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-1，3，5-苯三酰胺(X)在3-(氨基羰基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX，制品6，0.18克，0.616毫摩尔)在无水DMF(16毫升)中的混合物中，加入EDC(0.182克，0.9毫摩尔)、HOBT(0.127克，0.9毫摩尔)、三乙胺(0.062克，0.616摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.185克，0.616毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌3天。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分相。分离各相并将有机相用水洗涤三次。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。柱色谱分离(硅胶，75毫升；甲醇/二氯甲烷，10/90)制得标题化合物，IR(漫反射)3306、3301、3270、2962、1676、1667、1663、1645、1638、1627、1615、1550、1537、1450和1439cm-1；NMR(CDCl3)δ0.645、0.968、1.20、1.43、1.67、2.8、2.97、3.38、3.47、3.73、3.87、4.31、6.78、6.91、7.23、7.72、7.87、8.22和8.43。
实施例588 (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3[(3-碘苄基)氨基]丙基氨基甲酸1-叔丁酯(VII)将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，实施例3，1.75克，5.8毫摩尔)与异丙醇(30毫升)混合。在反应烧瓶中加入3-碘苄基胺(VI)。将反应混合物加热回流45分钟，HPLC分析表明环氧化物(V)完全消失。将反应混合物减压浓缩，并使残余物在乙酸乙酯(150毫升)和盐酸水溶液(3％，35毫升)之间分相。分离有机相并用盐酸水溶液(3％，20毫升)、碳酸氢盐、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压浓缩，得到标题化合物，M+H＝535。
实施例589 (2R，3S)-3-(3-叔丁氧基羰基)氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3’-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXIV)将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3[(3-碘苄基)氨基]丙基氨基甲酸1-叔丁酯(VII，实施例588，2.5克，4.7毫摩尔)和三乙胺(0.72毫升，5.1毫摩尔)在THF(10毫升)中混合。将反应物冷却至0℃并通过加料漏斗用FMOC-Cl(1.2克，4.7毫摩尔)的THF(2毫升)溶液处理。15分钟后，HPLC表明原材料完全消失。用乙酸乙酯稀释反应物，并用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢盐饱和水溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。减压浓缩，得到粗产物，通过快速色谱分离法、用乙酸乙酯/己烷(20/80)再用乙酸乙酯洗脱，从而将粗产物提纯，制得标题化合物，M+H＝757。实施例590 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXV)将(2R，3S)-3-(3-叔丁氧基羰基)氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3’-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXIV，实施例589，2.9克)加入盐酸/二噁烷(4N，10毫升)中。将该混合物搅拌1小时，然后缓慢倒入快速搅拌的醚(200毫升)中。将该产物过滤并干燥，制得标题化合物，M+H＝657。
实施例591 (2R，3S)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基-3-{[5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰基]氨基}丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯(XXXIV)将HOBt(81毫克，0.6毫摩尔)和EDC(105毫克，0.55毫摩尔)加入1-羧基-5-哌啶基戊二酰胺(IX，100毫克，0.5毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中。将该酸活化60分钟，然后用(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基(3-碘苄基)氨基甲酸1-9H-芴-9-基甲酯盐酸盐(XXXV，实施例590，300毫克，0.43毫摩尔)和NMM(0.19毫升，1.72毫摩尔)处理。将反应物搅拌3小时，然后减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液中分相。用饱和硫酸氢钾、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并最终减压浓缩，制得粗产物。通过用乙酸乙酯/己烷(50/50)然后用甲醇/乙酸乙酯(10/90)通过快速色谱法提纯，制得标题化合物，M+H＝838。
实施例592 1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸酯(X)1-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-氧代-5-(1-哌啶基)戊酰胺三氟乙酸酯(XXXVI，实施例591，240毫克，0.29毫摩尔)溶于二乙胺(10％，9毫升)的二氯甲烷溶液中。将该反应物在20-25℃搅拌过夜。第二天早晨，将反应物减压浓缩，并将残余物再溶于二氯甲烷，并通过制备反相HPLC纯化。将合适的馏分汇集，并减压浓缩，并再乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机相并经硫酸钠干燥并浓缩，制得标题化合物，M+H＝614。
实施例593 5-(氨基磺酰基)-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N-二丙基间苯二甲酰胺(X)在3-(氨基磺酰基)-5-[(二丙基氨基)-羰基]苯甲酸(XXXIX，制品13，0.0800克，0.244毫摩尔)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.0732克，0.244毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的混合物中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.0928克，0.244毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌18小时，然后使其分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，C32H42N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝611.5；对C32H42N4O6S+H1的RMS(FAB)计算值＝611.2903，实测值＝611.2904。
实施例594 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)间苯二甲酰胺(X)按照实施例593的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用3-[(二丙基氨基)羰基]-5-(1-吡咯烷基磺酰基)-苯甲酸(XXXIX，制品15)，由此制得标题化合物，C36H48N4O6S的ES(ESI+)m/z(M+H)+＝665.6；对C36H48N4O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值＝665.3372，实测值＝665.3393。
实施例595 N1-{(1 S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-[(甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)
按照实施例593的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用3-[(二丙基氨基)羰基]-5-[(甲基氨基)-磺酰基]苯甲酸(XXXIX，制备17)，由此制得标题化合物，C33H44N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝625.5。
实施例596 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-[(二甲基氨基)磺酰基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例593的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用3-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]-苯甲酸(XXXIX，制品19)，由此制得标题化合物，C34H46N4O6S的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝639.5。
实施例597-619按照实施例589-592的一般步骤，只是以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175)为原料，并使用栏A的酰胺形成剂(IX)，由此获得栏B的取代胺(X)。



实施例620 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-乙基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)在3-[(二丙基氨基)羰基]-5-乙基苯甲酸(IX，制备21，0.200克，0.720毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，实施例175，0.216毫克，0.720毫摩尔)和三乙胺(0.121毫升，0.870毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物中，加入氰基膦酸二乙酯(0.132毫升，0.870毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌1小时。然后减压去除二氯甲烷。使残余物分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，C34H45N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝560.4；对C34H45N3O4+H的HOURMS(FAB)计算值＝560.3488，实测值＝560.3487。
实施例621N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-异丁基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺按照制备20和21的一般步骤，而且除使用异丁基硼酸外不作关键性变动，并按照实施例620的一般步骤，只是使用5-异丁基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，C36H49N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝588.6；对C36H49N3O4+H1的HRMS(FAB)计算值＝588.3801，实测值＝588.3810。
实施例622 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-叔丁基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺按照制备20和21的一般步骤，而且除使用叔丁基硼酸外不作关键性变动，并按照实施例620的一般步骤，只是使用5-叔丁基间苯二酸(IX)，由此制得标题化合物，C36H49N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝588.5；对C36H49N3O4+H1的HRMS(FAB)计算值＝588.3801，实测值＝588.3791。
实施例623 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-氰基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例586的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(2R，3S)-3-({3-氰基-5-[(丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(XXXVI)，由此得到标题化合物，M+H＝515.1。
实施例624-628按照实施例587的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用适当的胺(VIII)和酰胺形成剂(IX)，例如制品6和19，由此制得标题化合物。


实施例629 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-[丁酰基(丙基)氨基]-5-甲基苯甲酰胺(X)按照实施例570的步骤而且不作关键性变动，在3-[丁酰基(丙基)氨基]-5-甲基苯甲酸(IX，0.120克，0.460毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.137克，0.460毫摩尔)和三乙胺(0.0760毫升，0.550毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中，加入氰基膦酸二乙酯(0.0760毫升，0.550毫摩尔)。将该混合物在20-25℃搅拌1小时。然后减压去除二氯甲烷。使残余物分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该提浓物进行柱色谱(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)分离，制得标题化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09、4.15、3.80、3.79、3.60、3.02、2.84、2.36、1.94、1.56、1.49、0.87和0.81；C33H43N3O4的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝546.3；对C33H43N3O4+H的HRMS(FAB)计算值＝546.3331，实测值＝546.3331。
实施例630 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1-丙基-1H-吲哚-6-酰胺(X)按照实施例539的一般步骤，而且不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(漫反射)3330、3314、2960、2952、2931、2873、1621、1599、1525、1499、1467、1353、1283、1253和786cm-1。
实施例631 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1-丙基-1H-吲哚-6-酰胺(X)按照实施例539的一般步骤，而且不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(漫反射)3289、1627、1621、1595、1531、1525、1520、1507、1466、1458、1450、1349、1317、1252和1117cm-1。
实施例633-708
按照图A和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，并使用适当的试剂，由此制得实施例633-708的取代胺(X)。





实施例709-737按照图D和实施例165-169的一般步骤，而且不作关键性变动，并使用适当的试剂，由此制得实施例709-737的取代胺(X)。



实施例738 3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-5-[丁基(丁酰基)氨基]苄基磷酸二乙酯(X)按照图L和实施例620的一般步骤，而且不作关键性变动，由此制得标题化合物，HRMS(FAB)＝712.3749。
实施例739 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(氰甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1.在20-25℃将1，3，5-苯三甲酸二乙酯(5.2克)和硼烷甲基硫化物络合物(6.1克)在THF(150毫升)中搅拌过夜。然后用甲醇处理该混合物，浓缩至干，并进行色谱分离(硅胶)，制得5-(羟甲基)间苯二酸二乙酯。于20-25℃将5-(羟甲基)间苯二酸二乙酯(3.4克)在乙醇和水中用一水合氢氧化锂(0.57克)水解3.5小时，此时减压去除溶剂。加入水(100毫升)并用浓盐酸将该混合物酸化至pH＝4。用乙酸乙酯萃取该混合物并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，制得3-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)苯甲酸，高分辨率MS MH+＝225.0769。将3-(乙氧基羰基)-5-(羟甲基)苯甲酸(2.3克)、EDC(3.0克)、1-HOBT(2.1克)、二异丙基乙胺(2.7毫升)、二丙胺(2.8毫升)和DMF(50毫升)在20-25℃搅拌过夜。然后使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机相并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。色谱分离(硅胶)制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯，NMR(CDCl3)δ0.77、1.0、1.4、1.6、1.7、3.2、3.5、4.4、4.8、7.6、8.0和8.1。
步骤2.在二氯甲烷(10毫升)中搅拌3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸乙酯(1.5克)和三溴化磷(0.95毫升)的混合物，并在50℃加热4小时，然后冷却并在二氯甲烷和水之间分相。分离有机相并用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥并至干燥状态，得到3-(溴甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯，高分辨率MS MH+＝370.1020。将3-(溴甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯(1.4克)和氰化钠(0.2克)在无水DMSO(25毫升)中于20-25℃搅拌3.5小时，然后使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机层，并经硫酸镁干燥并减压至干，得到3-(氰基甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯。于20-25℃将3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸乙酯(0.6克)在乙醇和水中用一水合氢氧化锂(0.1克)水解过夜，然后加到水(50毫升)中。用浓盐酸将pH值调至4，并使混合物在乙酸乙酯、水和盐水之间分相。分离有机相并经硫酸镁干燥，并减压至干，制得3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸，MS M+H＝287.2。
步骤3.将3-(氰甲基)-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX，0.13克)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII，0.14克)、HATU(0.17克)和二氯甲烷(10毫升)在40℃搅拌过夜。冷却后，用水洗涤混合物，分离有机相并经硫酸镁干燥并减压至干。色谱分离(硅胶)制得标题化合物，M+H＝571.2。
实施例740 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(羟甲基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图P和实施例739的步骤，除使用3-[(二丙氨基)羰基]-5-(羟甲基)苯甲酸(IX)和(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，HRMS(FAB)＝615.3571。
实施例741 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1将3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI，200毫克，0.58毫摩尔)、PdCl2(16毫克，0.03mol％)和碘化铜(I)(6毫克，0.05mol％)在三乙胺(1.2毫升)中的混合物加热至回流。加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(100微升，0.7亳摩尔)，并将混合物搅拌3小时，冷却至20-25℃，用水(20毫升)稀释，用氯仿(3×15毫升)萃取。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机萃取液，经硫酸钠干燥并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸酯(XXXII，185.5毫克)，NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95、7.75、7.43、3.74、3.25、2.95、1.49、1.34、0.79、0.56和0.06。
步骤2在经搅拌的被护3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸酯(XXXII，步骤1，185.3毫克，0.49亳摩尔)在甲醇(2.5毫升)中的混合物中，加入氢氧化钾(2.9毫升在水中的1M混合物，2.9毫摩尔)混合物。将反应混合物搅拌4小时，用氯仿(40毫升)稀释，分离各相并减压浓缩有机相，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸，NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22、8.05、7.71、3.48、3.17、3.16、1.71、1.55、1.00和0.78。
步骤3在经搅拌的3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(70毫克，0.24毫摩尔)在DMF(2.5毫升)中的混合物中，加入(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，81毫克，0.24毫摩尔)、HOBt(36毫克，0.26毫摩尔)和二异丙基乙胺(170微升，0.96毫摩尔)。在该反应混合物中加入EDC(51毫克，0.26毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水(3×50毫升)、盐酸(1N，30毫升)、饱和碳酸氢钠(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/10)提纯，得到标题化合物，IR(KBr)3276、2956、2921、1610、1450和1264cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝556。
实施例742 N1-{(1 S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-丙-1-炔基间苯二甲酰胺(X)按照实施例741的一般步骤，不作关键性变动，只是使用丙炔代替(三甲基甲硅烷基)乙炔并使用(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物。IR(ATR)3305、2930、2872、1613和1537 cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝666。
实施例743 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基)-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V，2.3克，8.7毫摩尔)和3-(三氟甲基)苄基胺(VI，1.9毫升，13.1毫摩尔)在2-丙醇(70毫升)中的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却至20-25℃，并减压浓缩，制得固体状(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，3.1克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝439。
步骤2在20-25℃搅拌(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤1，2.5克，5.7毫摩尔)和盐酸(29毫升在二噁烷中的4.0M混合物，114毫摩尔)的混合物。形成沉淀并通过过滤收集，用醚洗涤，减压干燥，制得(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇二盐酸盐(VIII，2.13克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝339。
步骤3
将3-[(二丙氨基)羰基]-5-乙炔基苯甲酸(IX，231毫克，0.8毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-丁醇二盐酸盐(VIII，步骤2，493.5毫克，1.2毫摩尔)、HOBt(1 62毫克，1.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(832微升，4.8毫摩尔)的混合物在二氯甲烷(4毫升)中搅拌15分钟，加入EDC(206毫克，1.2毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用水盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，100％乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3302、2963、2932和1615cm-1；MS(m/z)[M+H]+＝549。
实施例744 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例744的一般步骤，除使用3-碘苄基酰胺盐酸化盐(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(ATR)3295、2960、2927和1616cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝652。
实施例745 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-氟苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-乙炔基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例744的一般步骤，除使用3-氟苄基酰胺(VI)外不作关键性变动，由此制得标题化合物，IR(ATR)3217、2961、2918和1615cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝544。
实施例746 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(8-喹啉基)间苯二甲酰胺(X)步骤1将甲基-3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XLVIII，200毫克，0.58毫摩尔)、8-喹啉硼酸(200.6毫克，1.2毫摩尔)、碳酸钠(870微升的在水中的2M混合物；1.74毫摩尔)在甲苯(6毫升)中的混合物减压脱气15分钟并用氩气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(139毫克，0.12毫摩尔)，并将反应混合物减压脱气15分钟，并用氩气吹扫。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却至20-25℃并用氯仿稀释。分离有机相并用水(3×50毫升)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1.3/1)提纯，得到3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8喹啉基)苯甲酸酯(XLIX，176毫克)，NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.91、8.42、8.21、8.09、7.95、7.86、7.77、7.64、3.94、3.49、3.34、1.64、0.99和0.84。
步骤2在3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8喹啉基)苯甲酸酯(XLIX，步骤1，175.5毫克，0.45毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物中，加入氢氧化锂(32.3毫克，1.4毫摩尔)和水(500微升)的混合物。搅拌过夜后，使反应混合物在乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)之间分相。分离水相，并用盐酸(1N)酸化，并用氯仿(3×40毫升)萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，130毫克)，NMR(300MHz，CD3OD)；δ8.84、8.39、8.35、8.05、7.96、7.90、7.87、7.79、7.68、3.50、3.37、1.76-1.61、0.99和0.84。
步骤3将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(8-喹啉基)苯甲酸(IX-L，步骤2，130毫克，0.35毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，117毫克，0.35毫摩尔)、HOBt(70毫克，0.52毫摩尔)和二异丙基乙胺(241微升，1.4毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物搅拌15分钟，加入EDC(89毫克，0.52毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(NaCl)3301、2916、2365和1613cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝659。
实施例747 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4’-甲氧基-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)步骤1将4-甲氧基苯基硼酸(463毫克，3.05毫摩尔)、3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(XLVIII，1.02克，3.05毫摩尔)和磷酸钾(1.29克，6.10毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)和水(5毫升)中的混合物用氩气脱气15分钟。加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(21毫克，0.03毫摩尔)，再将反应混合物用氩气脱气，并在85℃加热过夜。将反应混合物冷却至20-25℃，并滤过硅藻土塞。
用盐酸(1N)将滤液酸化至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，并干燥(硫酸镁)。通过快速柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/乙酸，99/1)将产物提纯，制得5-[(二丙氨基)羰基]-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-L，667毫克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝356。
步骤2将5-[(二丙氨基)羰基]-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-L，步骤1，316毫克，0.89毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，316毫克，0.89毫摩尔)、HOBt(181毫克，1.34毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.37克，3.56毫摩尔)在二氯甲烷(8毫升)和二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物在20-25℃搅拌15分钟，加入EDC(257毫克，1.34毫摩尔)，并将反应混合物搅拌4.5小时。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。用盐酸(1N)、水和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将提浓物溶于最少量的甲醇中，用盐酸(3毫升的在醚中的1.0M混合物，3毫摩尔)处理，并搅拌10分钟。再加入醚以沉淀剩余产物。过滤收集沉淀物，并在50℃的真空烘箱中干燥，得到标题化合物，mp＝205-209℃；IR(ATR)2964和1649cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝638。
实施例748 N3-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)步骤1将(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，500毫克，1.67毫摩尔)和3-甲氧基苄基胺(VI，0.34克，2.51毫摩尔)在2-丙醇(3毫升)中的混合物在回流下加热过夜，将其冷却至20-25℃并减压浓缩，使残余物在乙酸乙酯/己烷中结晶，过滤收集，得到固体状(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，575毫克)，ESI-MS(m/z)437[M+H]+。
步骤2用盐酸(3.2毫升的在醚中的1.0M混合物，3.2毫摩尔)处理(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤1，535毫克，1.23毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物，并在20-25℃搅拌30分钟。加入醚直至形成沉淀。过滤收集沉淀物，该沉淀物是(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)。
步骤3将5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX，188毫克，0.56毫摩尔)、(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII，步骤2，230毫克，0.56毫摩尔)、HOBt(114毫克，0.84毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.23克，2.24毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)和二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物在20-25℃搅拌15分钟。加入EDC(161毫克，0.84毫摩尔)，并将反应混合物在20-25℃搅拌过夜。用水、1N盐酸、水和盐水洗涤反应混合物，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩，得到标题化合物，mp＝230-233℃；IR(ATR)2965、1651、1596和1267cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝644。
实施例749 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N5，N5-二丙基[1，1’-联苯基]-3，5-二酰胺盐酸盐(X)按照实施例748的一般步骤，不作关键性变动，只是使用(2R，3S)-3氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)代替(2R，3S)-3氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物，mp＝214-219℃；IR(KBr)3227、2961、1632和1605cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝608。
实施例750 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4’-[(二甲氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1’-联苯基-3，5-二酰胺(X)步骤1在一个烧瓶中加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯1∶1络合物(37毫克，0.05毫摩尔)、乙酸钾(492毫克，4.5毫摩尔)和二(pinacolato)二硼(408毫克，1.6毫摩尔)，减压脱气15分钟并用氩气吹扫。在该混合物中加入甲基-3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XXI，500毫克，1.5毫摩尔)在无水二甲基亚砜(9毫升)中的混合物，并将反应混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至20-25℃，用甲苯(50毫升)稀释，用水、盐水(3×150毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯甲酸酯，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝390。
步骤2将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯甲酸酯(步骤1，534毫克，1.4毫摩尔)、4-溴苯二甲基-磺酰胺(363毫克，1.4毫摩尔)和碳酸钠(2毫升在水中的2M混合物，4.1毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(40毫克，0.025毫摩尔)并将反应混合物减压脱气15分钟，然后用氩气吹扫。将反应混合物在回流下加热4小时，冷却至20-25℃，通过硅藻土和硫酸钠塞过滤，并将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1/1)提纯，得到4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸甲酯(XXXVIII)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝447。
步骤3将4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸甲酯(XXXVIII，步骤2，555毫克，1.24毫摩尔)在甲醇(6毫升)和氢氧化钠(2毫升在水中的6M混合物，12毫摩尔)中的混合物于20-25℃搅拌4小时。使该反应混合物在乙酸乙酯(40毫升)和水(40毫升)之间分相。用盐酸(1N)将水相酸化至pH＝4，用醚(3×100毫升)萃取，并将合并的有机相减压浓缩，制得甲基4’-[(二甲氨基)磺酰基]-5-[(二丙氨基)羰基][1，1’-联苯基]-3-羧酸(IX-XXXIX)，NMR(300MHz，CD3Cl)δ8.37、8.12、7.89、7.80、3.51、3.22、2.76、1.74、1.59、1.02和0.79。
步骤4将酸(IX-XXXIX，步骤3，150毫克，0.35毫摩尔)、(2R，3S)-3氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，129毫克，0.35毫摩尔)、HOBt(47毫克，0.35毫摩尔)和N-甲基吗啉(122毫升，1.1毫摩尔)的混合物在二氯甲烷(4毫升)中搅拌15分钟，加入EDC(107毫克，0.62毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用盐酸(1N，25毫升)、饱和碳酸氢钠(25毫升)、盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；100％乙酸乙酯-甲醇/氯仿，1/9)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)2932、2837和1593cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝715。
实施例751 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-4’-[(二甲氨基)磺酰基]-N5，N5-二丙基-1，1’-联苯基-3，5-二酰胺(X)按照实施例750的一般步骤，不作关键性变动，只是使用(2R，3S)-3氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII)，由此制得标题化合物，IR(ATR)3303、2930、2872和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝811。
实施例752 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-(3-噻吩基)间苯二甲酰胺盐酸盐(X)步骤1在冰冷的3-氨基-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸酯(XLVIII，1.0克，3.60毫摩尔)在四氟硼酸氢盐的水溶液(48wt％，在H2O中，12.9毫摩尔)中的混合物中，逐滴加入冷却的亚硝酸钠水溶液混合物(0.25克，3.60毫摩尔)。将该混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得不经进一步提纯即可使用的重氮盐，NMR(500MHz，CD3OD)δ 9.26、8.86、8.71、4.03、3.50、3.22、1.75、1.60、1.01和0.79。
步骤2往噻吩-3-硼酸(1.0克，7.82毫摩尔)在甲醇中的混合物中逐滴加入二氟氢钾浓缩水相混合物(2.01克，25.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌10分钟并减压浓缩。用丙酮萃取制得的固体，并减压浓缩，制得粗制品，使其在丙酮/醚中重结晶，制得三氟(3-噻吩)硼酸钾盐，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝151。
步骤3将三氟(3-噻吩)硼酸钾盐(步骤2，0.69克，1.82毫摩尔)、重氮盐(XLVIII，步骤1，0.42克，2.19毫摩尔)和乙酸铅(0.02克，0.09毫摩尔)在暗处用氩气吹扫15分钟。加入二噁烷(8毫升)并将反应混合物用氩气脱气并在20-25℃搅拌过夜。用醚稀释该反应混合物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，制得经快速色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷，1/1)提纯的3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸酯，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝346。
步骤4将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸酯(XLIX，步骤3，0.31克，0.88毫摩尔)在THF/甲醇/氢氧化钠(3/1/1，5毫升)中的混合物在40℃搅拌2小时。将反应物冷却至20-25℃，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水相酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩，制得3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸(IX-L)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝332。
步骤5将3-[(二丙氨基)羰基]-5-(3-噻吩)苯甲酸(IX-L，步骤4，0.26克，0.79毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇二盐酸盐(VIII，0.26克，0.71毫摩尔)、HOBt(0.16克，1.18毫摩尔)和三乙胺(0.44毫升，3.15毫摩尔)在DMF(4毫升)中的混合物在20-25℃搅拌10分钟，加入EDC(0.23克，1.18毫摩尔)，并将反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐酸(1N)、水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并并减压浓缩。重结晶(二氯甲烷/己烷，1/1)得到标题化合物，mp＝199-201℃；IR(KBr)3278、2961、2874和2837cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝614。
实施例753 N-{(1R，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-戊酰基苯甲酰胺(X)步骤1在冰冷的、经搅拌的草酰氯(733毫克，5.77毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中，加入3滴二甲基甲酰胺。10分钟后，加入3-(甲氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(LXXIII，560毫克，2.89毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时并减压浓缩，制得一种酰基氯(LXXIV)，其不经进一步提纯即可使用。
步骤2在-78℃、经搅拌的酰基氯(LXXIV，步骤1，612毫克，2.89毫摩尔)和溴化亚铜(I)(415毫克，2.89毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的混合物中，加入丁基氯化镁(1.44毫升，2.0M在四氢呋喃中的混合物，2.89毫摩尔)。将反应混合物温热至20-25℃，加入饱和氯化铵使其骤冷，并用醚稀释。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，6.5/1)提纯，制得3-甲基-5-戊酰基苯甲酸酯(LXXVI)，NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43、8.05、3.96、3.01、1.77、1.55和1.22。
步骤3将3-甲基-5-戊酰基苯甲酸酯(LXXVI，步骤2，133毫克，0.605毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的混合物用四氢呋喃/甲醇/氢氧化钠(2N)(3/1/1，3毫升)搅拌3天。用乙酸乙酯将反应混合物稀释并用水洗涤。分离水相并用盐酸(1N)酸化并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII)，NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44、8.03、3.10、2.33、1.78、1.64和1.34。
步骤4在3-甲基-5-戊酰基苯甲酸(IX-LXXVII，112毫克，0.589毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇二盐酸盐(VIII，239毫克，0.589毫摩尔)、HOBt(80毫克，0.589毫摩尔)和N-甲基吗啉(250毫克，2.47毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物中加入EDC(203毫克，1.06毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后分成乙酸乙酯层和水层。用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇，12/1)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3297、2957、1687和1628cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝539。
实施例754 N1-(4-羟丁基)-N3-{(1S)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N1-丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1在(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸甲酯(1.79克，4.65毫摩尔)在THF/甲醇/水(1/2/1，16毫升)中的混合物中，加入氢氧化锂(340毫克，13.9毫摩尔)，并将该混合物在20-25℃搅拌12小时。将该混合物用柠檬酸(10％)骤冷。用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取制得的混合物。将合并的有机萃取液用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸，其不经提纯即可使用。在-78℃、经搅拌的(2S)-3-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(10.0克，27.0毫摩尔)在THF(200毫升)中的混合物中，加入NMM(3.20毫升，29.0毫摩尔)和氯甲酸异丁基酯(3.8毫升，29.0毫摩尔)。去除冷却浴，将反应混合物搅拌1小时，然后过滤。使滤液保持冷却并用于下一步骤。在冰冷、经搅拌的醚(110毫升)和氢氧化钾(40％，35毫升)的混合物中，缓慢加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(8.40克，57.0毫摩尔)。搅拌反应混合物直至不再放出气体。分离有机相并缓慢加入到冰冷、经搅拌的由第二步得到的混合酐滤液混合物中。将反应混合物搅拌1小时，在混合物中鼓入氮气10分钟。将制得的混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用水(100毫升)洗涤。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制得重氮酮，其不经提纯或鉴定即可使用。在冰冷、经搅拌的重氮酮在醚(100毫升)中的混合物中，加入氢溴酸(48％，4毫升，73毫摩尔)。去除冷却浴，将反应混合物搅拌30分钟，并在醚和水之间分相。分离有机相并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制得(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)，其不经进一步提纯或鉴定即可使用。在-78℃、经搅拌的(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-溴-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)在异丙醇/THF(2/1，150毫升)中的混合物中，缓慢加入硼氢化钠(1.15克，30.0毫摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入水(30毫升)。将制得的混合物温热至20-25℃并在不超过30℃的水浴中减压浓缩。将残余物粗品溶于乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，制得固体状溴代醇。在冰冷、经搅拌的溴代醇在乙醇(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中的混合物中，加入氢氧化钾(1N)乙醇混合物(36毫升，36毫摩尔)。去除冷却浴，并将反应混合物搅拌30分钟。使制得的混合物分成乙酸乙酯层和水层。分离有机相并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，5/1)提纯，得到(1S)-2-[4-(苄氧基)苄基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，作为非对映体的8/1混合物)，NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.32、7.14、6.93、5.07、4.45、3.61、3.00-2.60和1.39。
步骤2将4-苄氧基丁酸(2.69克，13.8毫摩尔)、丙胺(0.82克，13.8毫摩尔)、HOBt(2.05克，15.2毫摩尔)、N-甲基吗啉(1.68克，16.6毫摩尔)和EDC(2.91克，15.2毫摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物在20-25℃搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(40毫升)稀释并用水(10毫升)、盐酸(1N，10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得4-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59克)，APCI-MS(m/z)[M+H]+＝236。
步骤3在冰冷、经搅拌的4-(苄氧基)-N-丙基丁酰胺(2.59克，11.0毫摩尔)在THF(8毫升)中的混合物中，加入氢化锂铝(0.54克，14.3毫摩尔)。将该反应混合物加热至40-50℃达5小时。用水(0.5毫升)、氢氧化钠(2N，1.0毫升)和盐水(0.5毫升)骤冷冷却的反应混合物，然后用醚(30毫升)稀释。将形成的沉淀物滤除，并经硫酸镁干燥醚相，过滤并减压浓缩，制得N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙胺(2.41克)，APCI-MS(m/z)222[M+H]+。
步骤4将N-[4-(苄氧基)丁基]-N-丙胺(2.31克，10.44毫摩尔)、3-(乙氧基羰基)-5-甲基苯甲酸(2.18克，10.44毫摩尔)、HOBt(1.56克，11.49毫摩尔)、N-甲基吗啉(1.37毫升，12.52毫摩尔)和EDC(2.20克，11.49毫摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物在20-25℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80毫升)稀释并用水(2×20毫升)、盐酸(1N，20毫升)、饱和碳酸氢钠(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯，1/1)提纯，得到3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯(1.79克)，NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 7.80、7.64、7.40、7.38-7.16、4.50-4.43、4.34-4.29、3.53-3.30、3.20-3.06、2.41-2.36、1.70-1.40、1.36-1.29、0.94-0.84和0.82-0.72；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝412。
步骤5在3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸乙酯(1.75克，4.25毫摩尔)在THF/乙醇/水(1/2/1，30毫升)中的混合物中加入氢氧化锂(0.31克，12.76毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后用浓盐酸(0.5毫升)酸化至pH＝3。用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取反应混合物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，制得3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX，1.63克)，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝384。
步骤6将(1S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V，1.58克，4.28毫摩尔)和3-甲氧基苄基胺(VI，825微升，6.42毫摩尔)在异丙醇(45毫升)中的混合物加热至90℃达4小时。在冷却至20-25℃时，将反应混合物减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/1/1至95/4/1)提纯，得到(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)-氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，1.97克)，NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.41-6.79、5.05、4.33-3.33、3.74、3.54、3.03-2.46和1.29；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝507。
步骤7将在二噁烷(10毫升)中的(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)-氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，步骤6，2.34克，4.62毫摩尔)用盐酸(12毫升，4.0M在二噁烷中的混合物，48毫摩尔)处理2小时，过滤收集形成的沉淀物，用醚洗涤，并减压干燥过夜，制得(2R，3S)-3-氨基-4[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.44-6.96、5.05、4.21、3.83、3.65和3.21-2.77；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝407。
步骤8在冰冷、经搅拌的3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX，310毫克，0.809毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII，359毫克，0.809毫摩尔)、和溴三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(415毫克，0.890毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物逐滴加入二异丙基乙胺(285微升，1.62毫摩尔)。将制得的混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至20-25℃。4小时后，将反应物减压浓缩并分成乙酸乙酯层和水层。分离水相并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，将合并的有机相经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/3/0.5)将提浓物提纯，制得N1-{(1 S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)，NMR(300MHz，丙酮-d6)δ 7.99-6.74、5.01、4.51-4.29、4.36、4.01、3.80、3.55-3.16、2.98-2.82、2.65-2.62、2.36、1.85-1.29、1.01和0.68；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝772。
步骤9在N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-[4-(苄氧基)丁基]-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X，100毫克，0.130毫摩尔)和钯-碳(10％，100毫克)在无水冰醋酸(5毫升)中的混合物在35psi的氢气氛下振荡5小时。将制得的混合物滤过硅藻土，并用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将提浓物通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.05至93/7/0.05的梯度变化)提纯，制得标题化合物NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.55-6.64、4.19、3.99-3.72、3.63-3.36、3.21-3.09、2.79-2.69、2.39、1.90-1.40、1.29和1.02-0.6；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝592。
实施例755 N1-{(1 S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3-(3-羟丙基)-5-甲基-N3-丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例754的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用3-{[[3-(苄氧基)丙基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX)代替3-{[[4-(苄氧基)丁基](丙基)氨基]羰基}-5-甲基苯甲酸(IX)，由此获得标题化合物，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝578。
实施例756 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1在经搅拌的3-[(二丙氨基)-羰基]-5-甲基苯甲酸(IX，150毫克，0.570毫摩尔)、(2R，3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-2-丁醇盐酸盐(VIII，274毫克，0.571毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(400微升，2.28毫摩尔)和HOBt(116毫克，0.857毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物中加入EDC(160毫克，0.857毫摩尔)。将制得的混合物在20-25℃搅拌16小时。使反应混合物在二氯甲烷和水之间分相。分离水相并用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，97/3/0.05)提纯，得到N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，ESI-MS(m/z)[M+H]+＝652。
步骤2将N1-{(1S，2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]2-羟基-3-[(甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(140毫克，0.215毫摩尔)和钯-碳(10％，140毫克)在无水冰醋酸(5毫升)中的混合物在35psi的氢气氛下振荡5小时。将制得的混合物经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将提浓物通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，由97/3/0.05至93/7/0.05梯度变化)提纯，制得标题化合物，IR(KBr)2962、2931、1611、1594和1263cm-1；ESI-MS(m/z)[M+H]+＝562。
实施例757 N1-((1S，2R)-1-苄基-3{[3-(2，4-二甲基苄基)丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)步骤1将经搅拌的(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(V，247毫克，0.939毫摩尔)、碳酸钠(299毫克，2.82毫摩尔)和3-(2，4-二甲基苯基)丙胺(VI，628毫克，2.82毫摩尔)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至20-25℃并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，98/2/1)提纯，制得(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII)，NMR(300MHz，CD3OD)δ7.22-7.16、3.81、3.18、2.77、2.54、2.15、2.13、1.89和1.23。
步骤2在经搅拌的(1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(VII，180毫克，0.423毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的混合物中，加入盐酸(0.32毫升，在二噁烷中的4N混合物，1.27毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜并减压浓缩，制得(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII)，NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.14、3.73、2.70、2.32和1.86。
步骤3在经搅拌的(2R，3S)-3-氨基-1-{[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII，163毫克，0.411毫摩尔)、3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX，108毫克，0.411毫摩尔)、HOBt(55毫克，0.411毫摩尔)和N-甲基吗啉(133毫克，1.32毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中加入EDC(142毫克，0.740毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜然后分成乙酸乙酯层和水层。用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)、过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵，95/5/1)提纯，得到标题化合物，IR(ATR)3299、2930和1614cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝572。
实施例758 N1-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3{[3-(4-甲基苯基)丙基]氨基}丙基)-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)按照实施例757的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用3-(4-甲基苯基)丙胺代替3-(2，4-二甲基苯基)丙胺，由此获得标题化合物，IR(ATR)3282、2929和1594cm-1；APCI-MS(m/z)[M+H]+＝558。
实施例759 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和“5-Me-PHTH”(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝546.3。
实施例760 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-1，3-二氧-2-丙基-5-异吲哚啉甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和1，3-二氧-2-丙基异吲哚啉-5-甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝516.2。
实施例761 N-{(1R，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-溴-5-甲基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和3-溴-5-甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝497.1，499.1。
实施例762 3-溴-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和3-溴-5-甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝533.3，535.3。
实施例763 N1-{(1 S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和3-[(二丙氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝546.4。
实施例764 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和3-[(二丙氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝582.3。
实施例765 N3-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-N1，N1-二丙基间苯二甲酰胺(X)将3-溴-4-甲基苯甲酸(10.94克，43.25毫摩尔)、氰化亚铜(I)(7.75克，86.5毫摩尔)和1-甲基-2-吡咯烷酮(75毫升)的混合物加热至160℃过夜。将混合物冷却并真空蒸馏，得到残余物，将其在盐酸(6N，60毫升)中搅拌10分钟。过滤收集制得的固体，用水、醚洗涤，并干燥。将该固体在氢氧化钠(2N，250毫升)中加热至90℃达3小时，然后将该混合物冷却并在20-25℃搅拌过夜。用浓盐酸将反应物酸化至大约pH3，由此得到沉淀物。过滤收集固体并用水洗涤，然后在沸水中研磨，过滤并在60℃的真空烘箱中干燥。将该固体溶于甲醇(75毫升)，并加入浓盐酸(5毫升)，将混合物回流过夜。然后将该混合物冷却并减压浓缩。色谱分离法(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)制得5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。
搅拌的同时在5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(250毫克，1.3毫摩尔)和三乙胺(0.72毫升，5.2毫摩尔)在二氯甲烷(14毫升)中的溶液中加入氰基焦碳酸二乙酯(90％，0.24毫升，1.4毫摩尔)。1分钟后，加入(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇盐酸盐(VIII，485毫克，1.3毫摩尔)，并将反应物搅拌过夜。将该混合物浓缩，然后进行色谱分离(二氧化硅；甲醇/二氯甲烷8/92)，得到3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯。
用氢氧化锂(39毫克，0.96毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/水(2/1/1，2毫升)中处理3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸酯(200毫克，0.42毫摩尔)，并将该混合物在20-25℃搅拌过夜。将该混合物倾析并将上清液浓缩，制得3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸。
将3-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-4-甲基苯甲酸(124毫克，0.27毫摩尔)溶于三乙胺(0.07毫升，0.54毫摩尔)和二氯甲烷(3毫升)中，并用氰基焦碳酸二乙酯(90％，0.06毫升，0.32毫摩尔)处理，同时搅拌2分钟。加入二丙胺(0.04毫升，0.32毫摩尔)并继续搅拌过夜。用二氯甲烷稀释有机相并用饱和碳酸氢钠(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，色谱分离法(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)制得标题化合物，MS[M+H]+＝546.3。
实施例766 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(2-呋喃基)-5甲基苯甲酰胺(X)将N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-溴-5甲基苯甲酰胺(X，实施例761，295毫克，0.59毫摩尔)、2-呋喃基硼酸(133毫克，1.19毫摩尔)和碳酸钠(366毫克，2.95毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中混合，并在氮气流下搅动15分钟。加入四(三苯基膦基)钯(136毫克，0.12毫摩尔)并将混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至20-25℃，用氯仿(50毫升)稀释并用水(3×100毫升)萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷，8/92)，制得标题化合物，MS[M+H]+＝485.3。
实施例767 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3’，5，5’-三甲基-1，1’-联苯-3-酰胺(X)按照实施例766的一般步骤，而且除使用3，5-二甲苯基硼酸外不作关键性变动，由此获得标题化合物，MS[M+H]+＝523.3。
实施例768 3’-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基[1，1’-联苯]-3-酰胺(X)按照实施例766的一般步骤，而且除使用3-乙酰基苯基硼酸外不作关键性变动，由此获得标题化合物，MS[M+H]+＝537.3。
实施例769 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3’-甲氧基-5-甲基[1，1’-联苯]-3-酰胺(X)按照实施例766的一般步骤，而且除使用3-甲氧基苯基硼酸外不作关键性变动，由此获得标题化合物，MS[M+H]+＝525.3。
实施例770 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-甲基[1，1’-联苯]-3-酰胺(X)按照实施例766的一般步骤，而且除使用苯基硼酸外不作关键性变动，由此获得标题化合物，MS[M+H]+＝495.3。
实施例771 3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)按照实施例766的一般步骤，而且除了使用2-噻吩硼酸和3-溴-5-甲基苯甲酸酯外不作关键性变动，由此制得3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸酯。
用氢氧化锂(186毫克，4.4毫摩尔)的四氢呋喃/甲醇/水(8毫升，2∶1∶1)溶液处理3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸酯(257毫克，1.1毫摩尔)，并将该混合物在20-25℃搅拌2小时。将该混合物酸化，并浓缩，制得标题化合物，MS[M+H]+＝217.0。
实施例772 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸苄酯(V)和3-甲氧基苄胺(VI)和3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝501.2。
实施例773 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-(2-噻吩基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸苄酯(V)和3-甲氧基苄胺(VI)和3-甲基-5-(2-噻吩基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝501.2。
实施例774 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-甲氧基苄胺(VI)和3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝537.2。
实施例775 N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5和6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷基]乙基氨基甲酸叔丁酯(V)、和3-碘苄胺(VI)和3-甲基-5-(3-噻吩基)苯甲酸(IX)，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝633.1。
实施例776 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-甲基-3-(3-噻吩基)苯甲酰胺(X)按照实施例4、5、6和766的一般步骤，而且不作关键性变动，只是使用(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷基]-2-苯乙基氨基甲酸苄酯(V)和3-甲氧基苄胺(VI)和3-溴-4-苯甲酸(IX)和3-噻吩硼酸，由此制得标题化合物，MS[M+H]+＝501.2。
实施例777 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3，N5，N5-四丙基苯-1，3，5-三酰胺盐酸盐(X)按照图A和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，HRMS(FAB)＝659.4155。
实施例778 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺(X)按照图A和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+609.2。
实施例779 N1-[({(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}氨基)羰基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯甲酸乙酯盐酸盐(X)按照图A和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，HRMS(FAB)＝604.3392。
实施例780 N1-{(1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟苄基)-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基苯-1，3，5-三甲酰胺(X)按照图A和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+＝591.0。
实施例781 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+679.2。
实施例782 5-氨基-N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+547.3。
实施例783 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-[(三氟乙酰基)氨基]间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+643.2。
实施例784 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-[(甲基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+625.0。
实施例785 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]间苯二甲酰胺盐酸盐(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+693.1。
实施例786 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基-5-[(噻吩-2-基羰基)氨基]间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+657.2。
实施例787 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(甲基丙烯酰基氨基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+＝615.1。
实施例788 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-[(2，2-二甲基丙醇基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+＝631.3。
实施例789 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-[(苯基磺酰基)氨基]-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照图A和图T和制品1-13、实施例1-13、321-48-579、597-622和624-631的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的试剂，由此制得标题化合物，MS(M+H)+687.2。
实施例790 N1-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-5-(甲基硫代)戊酰胺(X)按照实施例588-592和597-619的一般步骤，使用适当的原料，由此制得标题化合物，C24H35N2O3S(M+H)的HRMS m/z计算值＝431.2363，实测值＝431.2397。
实施例791 (2R，3S)-3-({3-[(二丙氨基)磺酰基]-丙醇基}氨基)-2-羟基-4-苯基丁基(3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(X)
按照实施例588-592和597-619的一般步骤，使用适当的原料，由此制得标题化合物，M+H的HRMS m/z计算值是620.3369，观测值＝620.3379。
实施例792 2-丁基环丙基胺盐酸盐(VI)将膦酰基乙酸三乙酯(22.4克，0.1摩尔)在13毫升二甘醇二甲醚中的溶液加入13毫升二甘醇二甲醚和氢化钠(60&，5.7克，0.12摩尔)在矿物油中的混合物中。当停止生成氢气时，加入1，2-环氧己烷(12克，0.12摩尔)在二甘醇二甲醚(12毫升)中的溶液。将该混合物在20-25℃搅拌1天并在140℃搅拌3小时。加入冷的氢氧化钠(15克在25毫升的水中)混合物。将该混合物回流15小时，用冷水(100毫升)稀释，并用醚(3×50毫升)洗涤。用硫酸(25％)酸化至pH＝2，用醚(5×25毫升)萃取，用无水硫酸钠将醚干燥，过滤并浓缩，制得2-丁基环丙烷羧酸。将该酸(5.0克，0.035毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的混合液在60℃用亚硫酰氯(5.1克，3.1毫升)加热15小时。将反应混合物蒸馏(76℃-80℃)，得到酰基氯，将其溶于丙酮(15毫升)，冷却至-10℃并用叠氮化钠(2.2克，33.8毫摩尔)的水(5毫升)溶液处理。将反应混合物在-10℃再搅拌1小时，然后倒在冰/水上，用醚(3×10毫升)萃取，干燥并在20-25℃小心地减压蒸发至干。将残余物溶于甲苯(15毫升)并小心地温热至100℃同时剧烈搅拌1小时。加入浓盐酸(7毫升)并将反应混合物回流15分钟。将酸层蒸发至干，得到化合物，MH+＝114.2。
实施例793 2-氨基甲基-3-甲基呋喃(VI)在20-25℃将3-甲基糠酸(4.0克，32毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，加入1，1-羰基二咪唑(5.7克，35毫摩尔)。15分钟后，在混合物中鼓入约2分钟的氨。将该混合物在20-25℃搅拌2小时，然后将该混合物减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分相。分离各层，再用乙酸乙酯(2×)萃取水层。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机相并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。放置过程中形成晶体，将其过滤分离并用少量乙酸乙酯/己烷(80/20)洗涤。MS(ESI)MH+126.1。将3-甲基糠酰胺(317毫克，2.5毫摩尔)溶于无水THF(5毫升)。一次性加入氢化锂铝(230毫克，6.0毫摩尔)，并将混合物加热回流过夜。将该混合物冷却至0℃，并通过加入THF/水(50/50)使其骤冷。然后将该混合物用THF稀释，并经硅藻土过滤。将滤液浓缩，制得标题化合物，MS(ESI)(M-H)+109.1。实施例794 4-氨基甲基-3，5-二甲基异噁唑(VI)在20-25℃下，使4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(700毫克，4.8毫摩尔)悬浮于浓氨水中，并剧烈搅拌过夜。用异丙醇/氯仿(10/90，2×)萃取反应混合物。在氮气流下将合并的有机相浓缩。将残余物通过快速色谱法甲醇/二氯甲烷(5-20％，1％三乙胺)提纯，制得标题化合物，NMR(CDCl3，300MHz)δ 3.62、2.37、2.29和1.44。
实施例795 5-羟甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑(VI)按照J.Med.Chem.41，602-617(1998)中的步骤合成异戊硫代酰胺。异戊酰胺(10克，9.9毫摩尔)悬浮于无水醚(400毫升)中，然后分次加入硫化磷(V)(4.4克，0.99毫摩尔)。将其在20-25℃剧烈搅拌2小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，而且不经进一步过滤即使用该残余物MS(ESI)MH+118.1。
将异戊硫代酰胺(6.0克，51毫摩尔)和甲酰基氯乙酸乙酯(Heterocycles32(4)，693-701，(1991)，5.0克，33毫摩尔)溶于无水DMF(20毫升)，并加热至95℃达4小时。随后将反应物冷却至0℃，并加入冷水(50毫升)。用固体碳酸氢钠将该混合物碱化至pH＝8，然后用醚(3×35毫升)萃取。用水然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷4-10％洗脱)提纯，得到所需的产物。NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27、4.45-4.30、3.70-3.50、3.00-2.80、2.30-2.10、1.40-1.20和1.10-0.90。
在搅拌的同时，将2-(2-甲基丙基)噻唑-5-羧酸乙酯(2.05克，9.6毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液在0℃下逐滴加入氢化锂铝(730毫克，19毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的悬浮液中。添加完成后，在20-25℃搅拌反应混合物。将反应混合物冷却至0℃，并依序加入水(0.75毫升)、氢氧化钠水溶液(15％，0.75毫升)和水(2.25毫升)。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后通过硅藻土(THF和氯仿)过滤。将滤液浓缩，制得5-羟甲基-2-(2-甲基丙基)噻唑，MS(ESI)MH+172.1。
实施例796 3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异噁唑(VI)将异戊醛(5.4毫升，50毫摩尔)和羟胺盐酸盐(3.5克，50.4毫摩尔)在水(6毫升)中剧烈搅拌。在其中加入碳酸钠(2.65克，25毫摩尔)的水(15毫升)溶液。将其剧烈搅拌过夜。用醚萃取该混合物。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。不经进一步提纯即将其用于随后反应MS(ESI)MH+102.1。
将炔丙基胺(8.0毫升，117毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)，并加入二碳酸二叔丁酯(25克，114毫摩尔)。将其搅拌过夜，然后浓缩制成BOC-被护的炔丙基胺，其不经进一步提纯即可使用MS(ESI)MNa+178.0。
将BOC-炔丙基胺(6.2克，39.7毫摩尔)和异戊基肟(3.97克，39.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(60毫升)，并加入三乙胺(0.55毫升，3.95毫摩尔)。将其冷却至0℃，并逐滴加入漂白剂(5％水溶液，59.1克)，同时剧烈搅拌。添加完成后，将该混合物温热至20-25℃超过22小时。分离各层，并用二氯甲烷(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷5-10％)提纯，制得BOC-被护的标题化合物，MS(ESI)MH+255.3。
将BOC-被护的3-(2-甲基丙基)-5-氨基甲基异噁唑(2.4克，9.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，并用三氟乙酸(10毫升)在20-25℃处理。将其在20-25℃搅拌70分钟，然后浓缩。将产物溶于二氯甲烷，并用碳酸钾水溶液(1M)洗涤，直至呈碱性(pH＝11)。分离有基层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，制得标题化合物MS(ESI)MH+155.2。
实施例797(3R)-2-氧代-1-丙基氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁酯(VI)在N-t-Boc-D-Lys-OH(10克，41.4毫摩尔)在DMF(4升)的溶液中加入苯并三唑-基氧三吡咯烷基-膦六氟磷酸盐(BOP，18.3克，41.4毫摩尔)和碳酸氢钠(17.4克，206.8毫摩尔)；将反应物在20-25℃搅拌12小时。然后将反应物浓缩至50毫升体积并用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠3×、水、1M硫酸氢钾和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过在硅胶上色谱分离进行提纯，制得5.05克固体状(3R)-2-氧代氮杂环庚烷氨基甲酸叔丁酯；采用的步骤类似于J.Med.Chem.1999，4193中描述的步骤。M+H-(t-Boc)(m/3＝129.2)，M+Na(m/3＝251.1)。
在-78℃下，在上述内酰胺(2克，8.77毫摩尔)在无水THF(20毫升)的溶液中加入正丁基锂/己烷(2.5M，5.3毫升，13.2毫摩尔)，将反应物搅拌1小时，并加入1-溴丙烷(3.2毫升，35.1毫摩尔)。将反应物搅拌1小时，去除冷却浴并继续再搅拌16小时。加入四丁基碘化铵(0.49克，2.63毫摩尔)，并将反应物再搅拌16小时。使反应物在乙酸乙酯/盐酸+冰+水之间分相，用水和盐水洗涤该混合物，并将其浓缩。通过在硅胶上色谱分离进行提纯，制得标题化合物，MS(M+Na+)293.3。
实施例798 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙炔基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(X)按照J.Am.Med.Chem.Soc.1986，3150中描述的步骤，将N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺(92.9毫克，0.117毫摩尔)的三氟乙酸盐溶于三乙胺(0.2M，0.6毫升)，然后加入PdCl2(PPh3)2(3.3毫克，0.005毫摩尔)和碘化铜(I)(1.1毫克，0.006毫摩尔)。将反应物加热至回流。当反应物回流时，通过注射器加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.02毫升，0.14毫摩尔)。将反应物在N2(g)下回流3小时，并将反应物冷却至20-25℃，然后使其在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分相。用乙酸乙酯(3×)萃取该产物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤，然后减压去除溶剂。
将TMS被护的乙炔(0.117毫摩尔)溶于甲醇(0.2M，0.5毫升)，然后加入氢氧化钾(1M，0.7毫升，0.7毫摩尔)。将反应物在20-25℃搅拌6小时，这时使该混合物在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分相。将产物用乙酸乙酯(3×)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤，然后减压去除溶剂。柱色谱分离(硅胶；1.5-2％异丙醇/氯仿，在碱性条件下；每100毫升洗脱溶剂中加入几滴氢氧化铵)，得到标题化合物，MS m/z(M+H)+＝576.3。
实施例799 1-苯基环丙基胺(VI)按照N.W.Werner等，J.Org.Syn.Coll.卷5，273-276中描述的步骤，将叠氮化钠(0.915克，14.1毫摩尔)缓慢加入1-苯基-环丙烷羧酸(1.0克，6.1毫摩尔)在浓硫酸(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)中的溶液。使硫酸钠从溶液中沉淀出来。将反应混合物加热至50℃达17小时，然后冷却至0℃。将该混合物用氢氧化钠(1N)碱化至pH＝11并用二氯甲烷(2×)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(硅胶；异丙醇/氯仿/氢氧化铵4/95/1)提纯，得到标题化合物，C9H11N的MS(ESI+)m/z(M+H)+＝134。
实施例800 7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(VI)将7-甲氧基-1-四氢萘酮(2.0克，11.3毫摩尔)、羟胺盐酸盐(1.56克，22.6毫摩尔)和乙酸钠(1.8克，22.6毫摩尔)悬浮在乙醇/水(3/1，40毫升)中，将该混合物在100℃加热45分钟。使该混合物冷却过夜并将制得的沉淀物过滤并用水洗涤，制得中间体肟，MS(ES)(M+H)192.1。将该肟溶于冰醋酸(25毫升)并加入钯/碳(500毫克)，并将该混合物在50psi于20-25℃氢化过夜。经硅藻土过滤催化剂并用甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩。用醚研磨提浓物，制得标题化合物，MS(CI)(M+H)+178.2。
实施例801 3-氨基-N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-甲基丁酰胺二氢氯化物按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丁酸(IX)反应，然后用HCl处理，得到标题化合物，HRMS计算值＝400.2600，观测值＝400.2596。
实施例802 N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-乙基己酰胺盐酸盐按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与2-乙基己酸(IX)反应，得到标题化合物，HRMS计算值＝427.2961，观测值＝427.2961。
实施例803 N-{(1 S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-3-[(异丁基磺酰基)氨基]丙酰胺三氟乙酸盐按照图I的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-碘苄基)氨基]-4-苯基-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与N-(异丁基磺酰基)-β-丙氨酸(IX)反应，得到标题化合物，HRMS计算值＝588.1393，观测值＝588.1379。
实施例804 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-三氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-N3-(异丁基磺酰基)-β-丙氨酰胺三氟乙酸盐按照图I的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与N-(异丁基磺酰基)-β-丙氨酸(IX)反应，得到标题化合物，M+H＝624。
实施例805 5-溴-N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺盐酸盐按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-碘苄基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX)反应，得到标题化合物，M+H＝745。
实施例806 N1-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-苯基环丙基]氨基}丙基}-5-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(1-苯基环丙基)氨基]-2-丁醇(VIII)为原料，并将其与3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酸(IX)反应，得到标题化合物，MH+＝578。
实施例806.1 5-溴-N1-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺按照实施例6的一般步骤，而且不作关键性变动，只是以(2R，3S)-3-氨基-1-[(3-溴苄基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-丁醇盐酸盐(VIII)为原料，并将其与3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸(IX)反应，得到标题化合物，NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85、7.72、7.69、7.67、7.52、7.51、6.88、6.86、6.74、4.39-4.13、3.95-3.88、3.53-2.96、2.82、1.70、1.50、0.99和0.71。
实施例807-1,064按照图A和实施例4-6、321-327、329-464、466-527、529-579、597-619和633-708的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的胺(VIII)和酰胺形成剂(IX)，由此制得下列化合物。
















实施例1,065-1,155按照图A和实施例4-6、321-327、329-464、466-527、529-579、597-619和633-708的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的胺(VIII)和酰胺形成剂(IX)，由此制得标题化合物。







实施例1,156-1,214按照图A和实施例4-6、321-327、329-464、466-527、529-579、597-619和633-708的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的胺(VIII)和酰胺形成剂(IX)，由此制得标题化合物。





实施例1,215-1,259按照图A和实施例4-6、321-327、329-464、466-527、529-579、597-619和633-708的一般步骤，而且不作关键性变动，而且使用适当的胺(VIII)和酰胺形成剂(IX)，由此制得标题化合物。



按照上述步骤和国际专利申请WO 99/33815(
公开日1999年7月8日)中的步骤，制造下列前体药物化合物。WO 99/33815在此完整并入作为参考。
实施例1260 1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)丙基碳酸4-硝基苯酯(1260Y)
首先如上所述，通过本领域公知的方法保护476。例如，通过在存在三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和二氯甲烷的条件用二碳酸二叔丁酯处理该化合物，从而用叔丁氧基羰基保护476。将3.7毫摩尔保护476和16毫摩尔碳酸二对-硝基苯酯在10毫升二甲基甲酰胺中的混合物于25℃用P4-膦腈碱(Fluka，1M，在己烷中)进行处理。将该混合物于25℃搅拌6小时，直到所有醇原料耗尽。反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分相。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。用二氯甲烷滴定，得到保护1260。
如上所述，通过本领域公知的方法进行保护1260的脱保护。例如，用三氟乙酸处理保护1260，制得1260。
实施例1261 1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1261Y) 在0.286毫摩尔保护1260的THF溶液中加入1.14毫摩尔1-甲基-哌嗪，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将所有溶剂蒸发，并使固体残余物在EtOAc和水之间分相。去除挥发物，并将残余物在室温下用1∶1 TFA/DCM处理30分钟以去除Boc保护基，得到产物1261。
实施例1262-1267按照实施例1261的一般步骤，只是使用栏A的试剂代替1-甲基-哌嗪，由此制得栏B的前体药物(Y)。

实施例1268 1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)丙基O-苄基-L-酪氨酸

如上所述保护476。在0.37毫摩尔保护476的CH2Cl2溶液中加入0.41毫摩尔N-CBz-O-苄基-L-酪氨酸，然后加入1.12毫摩尔DCC(二环己基碳二亚胺)，然后加入0.23毫摩尔DMAP。将反应物在室温下搅拌24小时。过滤去除沉淀。然后在真空中浓缩滤液。如上所述将产物脱保护，并通过本领域公知的方法提纯，得到1268。
实施例1269-1275按照实施例1268的一般步骤，只是使用栏A的试剂代替N-CBz-O-苄基-L-酪氨酸，由此制得栏B的化合物(Y)。

按照上述一般步骤，而且不作关键性变动，制得下列化合物(Y)。
(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，
(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基{2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]乙氧基}乙酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(2-甲氧基乙氧基)乙酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基L-酪氨酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基四氢呋喃-3-基碳酸酯，N’-[(1S，2R)-1-苄基-3-(环己基氨基)-2-羟丙基]-N，N-二丙基间苯二甲酰胺，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基哌嗪-1-甲酸酯(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基 {2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]乙氧基}乙酸酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基(2-甲氧基乙氧基)乙酸酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基L-酪氨酸，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基 四氢呋喃-3-基碳酸酯。
图A
图A-续
图A-续
图A-续
图B
图C

图D

图E

图F

图G

图H
图I

图J
图K
图L


图M
图N
图O


图O-续
图P

图Q
图R
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图U
图V
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图X
图Y
生物实施例实施例A酶抑制性测定使用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法测定了与未经处理的对照物相比，被测化合物对一种模型APP底物，MBP-125SW的β-分泌酶裂解的相对抑制性。在例如美国专利5,942,400中可以找到对该测定参数的详细说明。简要地说，该底物是一种由麦芽糖结合蛋白(MBP)和APP-SW(瑞典突变体)的羧基末端125氨基酸构成的融合肽。如Sinha等人，1999，Nature 40537-540中所述，β-分泌酶来自人类脑组织，或是如WO00/47618所述作为全长的酶(1-501位氨基酸)重组产生，例如，由表达重组cDNA的293细胞制得。
例如可以通过免疫测定酶裂解产物来分析此酶的抑制性。一种典型的ELISA使用了沉积在预涂布和封闭的96孔高结合板上的抗-MBP俘获抗体，随后用稀释的酶反应上清液孵育，用一种特定的报告抗体，例如生物素化的抗-SW192报告抗体孵育，并进一步用链霉抗生素/碱性磷酸酶孵育。在该测定法中，完整的MBP-C125SW稠合蛋白质的裂解产生了截短的氨基末端片断，由此在羧基末端出现新的SW-192抗体-阳性抗原决定部位。通过磷酸酶在裂解时产生的荧光底物信号来完成检测。ELISA只检测底物的APP-SW751Leu596之后在突变位点上的裂解。
具体测定步骤化合物在96孔板(96-plate)每一受试化合物的行中上以1∶1稀释序列(dilutionseries)稀释，形成六点浓度曲线(每一浓度两孔)。每种测试化合物用DMSO制成10毫摩尔的储液。将该储液在DMSO中连续稀释，使其在6点稀释曲线的高点的化合物最终浓度为200微摩尔。将每种稀释液取十(10)微升加入相应V底板的C列上的两个孔中，板中预加了190微升的52毫摩尔NaOAc、7.9％DMSO，pH值为4.5。旋转NaOAc稀释的化合物板，使沉淀剂成丸状，然后将20微升/孔转移至相应的平底板中，其中已加入30微升冰冷的酶-底物混合物(每30微升中含有2.5微升MBP-C125SW底物、0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100)。在曲线最高点的200微摩尔化合物的最终反应混合物在5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中，pH值为4.5。
将板加热至37℃，开始酶反应。在37℃保持90分钟后，每孔中加入200微升冷样品稀释液以停止反应，将20微升/孔转移至相应的抗-MBP抗体涂布的、含有80微升/孔样品稀释液的俘获用ELISA板中。反应在4℃下孵育过夜，第二天，在用抗-192SW抗体，然后用链霉抗生素-AP偶联物和荧光底物孵育2小时后，ELISA逐渐显示出来。在荧光板指示器上可以发现信号。
计算与没有添加任何化合物的对照孔中的酶反应信号相比，检测到的信号减少了50％(IC50)的化合物的浓度，从而判定有关化合物的抑制力。在该测定中，本发明的化合物显示出低于或等于50微摩尔的IC50。
实施例B使用合成APP底物的无细胞抑制件测定一种合成APP底物可以被β-分泌酶裂解，而且含有N-末端生物素，而且可以通过Cys残基中的oregon green的共价连结产生荧光，使用这种APP底物来测定存在或不存在本发明的抑制化合物时的β-分泌酶的活性。可使用的底物包括Biotin-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK [SEQ ID NO1]Biotin-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK [SEQ ID NO2]Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon green]KK [SEQ ID NO3]Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK [SEQ IDNO4]Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregon green] KK[SEQ ID NO5]将酶(0.1纳摩尔)和测试化合物(0.001-100微摩尔)在37℃的预封闭、低亲和力、黑板(384孔)内孵育30分钟。加入150纳尔的底物以引发反应，直至每孔的最终体积为30微升。最终测定条件是0.001-100微摩尔的化合物抑制剂；0.1摩尔的乙酸钠(pH4.5)；150纳摩尔的底物；0.1纳摩尔的可溶性β-分泌酶；0.001％Tween 20和2％DMSO。将受试混合物在37℃孵育3小时，并通过加入饱和浓度的免疫链霉抗生素来终止反应。用链霉抗生素在室温下孵育15分钟后，例如使用LJL Acqurest(Ex 485nm/Em530nm)测量荧光偏振。通过底物被酶裂解时发生的荧光偏振变化测定β-分泌酶的活性。存在或不存在化合物抑制剂时的孵育状况证明了对其合成APP底物的β-分泌酶的酶促裂解的特异抑制性。在该测定中，本发明的化合物显示出低于50微摩尔的IC50。
实施例Cβ-分泌酶抑制性P26-P4’SW测定使用如公布的PCT申请WO00/47618中所述的测定方法，用含APP的β-分泌酶裂解位的合成底物来测定β-分泌酶的活性。P26-P4’SW底物是序列如下的肽(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[SEQ ID NO6]，P26-P1标准品具有如下序列(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[SEQ ID NO7].
简要地说，在此测定法中，将含有生物素偶联的合成底物以大约0至大约200微摩尔的浓度进行孵育。如果测试抑制性化合物，底物的浓度优选大约1.0微摩尔。在反应混合物中加入用DMSO稀释的测试化合物，其中最终DMSO浓度为5％。对照物也含有最终浓度为5％的DMSO。反应物中β-分泌酶的浓度可变，以使稀释后该ELISA测定的产物浓度在大约125至2000微微摩尔的线性范围内。
反应混合物还含有20毫摩尔的乙酸钠(pH4.5)、0.06％Triton X100，将反应混合物在37℃孵育大约1至3小时。然后将样品在测定缓冲剂(例如，145.5纳摩尔氯化钠、9.51毫摩尔磷酸钠、7.7毫微摩尔叠氮化钠、0.05％Triton X405、6克/升的牛血清白蛋白，pH值为7.4)中稀释，以终止反应，然后进一步稀释以对裂解产物进行免疫测定。
裂解产物可以通过ELISA测定。在涂有俘获抗体，例如SW192的测定板中，将稀释样品和标准品在4℃孵育24小时。在TTBS缓冲剂(150微摩尔氯化钠、25微摩尔Tris、0.05％Tween 20，pH值为7.5)中洗涤，然后按照生产商的说明将样品用链霉抗生素-AP孵育。在室温下孵育1小时后，将样品用TTBS漂涤，并用荧光孵育基溶液A(31.2克/升的2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH值为9.5)孵育。与链霉抗生素-碱性磷酸盐的反应使通过荧光检测成为可能。与对照相比，作为β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物证明减少了底物的裂解。
实施例D使用合成寡肽-底物的测定制备合成寡肽，其包括已知的β-分泌酶的裂解位，和任选可检测的标记物(例如荧光或chouromogenic部分)。这类肽的例子以及它们的生产和检测方法在美国专利5,942,400中有所描述，在此引入作为参考。可以使用适用于被测肽的高效液相色谱法、或荧光或显色检测法，按照该技术领域内公知的方法检测裂解产物。
例如，一种这样的肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO8]，而且裂解位在残基5和6之间。另一优选的底物具有序列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO9]，而且裂解位在残基26和27之间。
在存在β-分泌酶且在足以使β-分泌酶介导的底物裂解的条件下，对这些合成的APP底物进行孵育。存在化合物抑制剂时的裂解结果与对照结果的对比提供了一种化合物抑制活性的测定方法。
实施例Eβ-分泌酶活性的抑制-细胞测定对β-分泌酶活性的抑制性进行分析的一种典型测定方法，如USPN 5,604,102所述，使用了人类胚肾细胞HEKp293株(ATCC Accession No.CRL-1573)，该胚肾细胞株转染了含天然形成的双突变体Lys651Met52至Asn651Leu652(对APP751的编号)的APP751(通常被称作瑞典突变)，而且显示过度产生Aβ(Citron等人，1992，Nature 360672-674)。
在存在/不存在抑制化合物(在DMSO中稀释)的条件下，以所需浓度(通常高达10微克/毫升)孵育这些细胞。处理过程的最后，例如通过分析裂解片断，来分析被调节的孵育基的β-分泌酶活性。可以使用特异的检测抗体通过免疫测定来分析Aβ。测量存在和不存在化合物抑制剂时的酶活性，以证明对以β-分泌酶介导的APP底物的裂解的具体抑制性。
实施例F在患有AD的动物模型上的β-分泌酶抑制性可以使用各种动物模型来筛选对β-分泌酶活性的抑制。可用于本发明的动物模型的例子，包括但不限于，小鼠、豚鼠、狗及类似物。所用的动物可以是野生型的，转基因的或基因敲除(knockout)的模型。此外，哺乳动物可以表达APP上的突变，例如本文所述的APP695-SW及类似物。转基因非人类哺乳动物在美国专利5,605,102、5,912,410和5,811,633中有所描述。
Games等人，1995，Nature 373523-527中所述的PDAPP小鼠可用来在体内分析存在假定的抑制化合物时对Aβ释放的抑制性。如USPN 6,191,166所述，对一只四个月大的PDAPP老鼠给予配制在载体(例如玉米油)中的化合物。给老鼠定量服用化合物(1-30毫克/毫升；优选为1-10毫克/毫升)。一段时间后，例如3-10小时后处死老鼠，取出大脑进行分析。
对转基因动物施用一定量的优选的配制在适用于所选的给药方式的载体中的化合物抑制剂。对照动物没有经过处理、或服用了载体或服用了无活性的化合物。给药可以是急性的，即一天服用单剂或多剂，也可以是慢性的，即每天给药持续数天。从时间点0开始，从所选的动物中获得大脑组织或脑液，并例如使用特异的Aβ检测用抗体通过免疫测定法分析APP裂解肽(包括Aβ)的存在状况。在试验末期，处死动物，分析其脑组织或脑液中的Aβ和/或β淀粉斑的存在情况。还分析脑组织的坏死。
与未经处理的对照相比，期望施用了本发明的化合物抑制剂的动物证明，其脑组织或脑液中的Aβ减少，脑组织中的β淀粉样蛋白斑也减少。
实施例G对病人生成Aβ的抑制阿尔茨海默氏症(AD)患者在大脑中表现出Aβ含量的增多。对AD患者使用一定量的配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天给药。从天数0开始，进行认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，期望证明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
实施例H预防很可能患上AD的病人生成Aβ通过识别家族遗传模式，例如，存在瑞典变异，和/或通过监视诊断参数来确认容易或很可能患上AD的病人。对被确认为容易或很可能患上AD的病人施用一定量的优选配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天重复使用。从天数0开始，认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，表明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的Aβ沉积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
尽管已经使用多个具体的实施例和实施方案描述本发明，但应当理解的是，本发明并不限于上述内容，而只应由所附权利要求的范围进行诠释。
权利要求
1.化学式如下的化合物 或其制药上可接受的盐，其中R1是(I)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代C1-C3烷基、C1-C7烷氧基(任选被C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基、和-OC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(II)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(III)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(VI)-(CH2)n1-(R1-芳基)，其中n1是0或1，且其中R1-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基和2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢化萘基，它们在芳环上任选被一、二、三或四个下列取代基取代(A)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(B)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(C)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(D)-F、Cl、-Br和-I，(F)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，(G)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如下，(H)-OH，(I)-C≡N，(J)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(K)-CO-(C1-C4烷基)，(L)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(M)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(N)-SO2-(C1-C4烷基)，(VII)-(CH2)n1-(R1-杂芳基)，其中n1的定义如上，且R1-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹琳基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体基团RN-杂芳基的任何被氢取代的环原子与-(CH2)n1-相连，这样连接到R1-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(6)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2RN-3的定义如下，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上(14)-SO2-(C1-C4烷基)，前提是当n1为0时，R1-杂芳基不通过氮原子与碳链相连，(VIII)-(CH2)n1-(R1-杂环)，其中n1定义如上并且R1-杂环选自吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物，其中R1-杂环基团通过母体基团R1-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到R1-杂环上的新键取代了氢原子及其键，其中杂环任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)C1-C6烷氧基，(6)任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基，(7)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如下，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(14)-SO2-(C1-C4烷基)，(15)＝O，前提是当n1为0时，R1-杂环不通过氮原子与碳链相连；其中R2选自以下基团(I)-H(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基和R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基的定义如上；(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，其中R3选自以下基团(I)-H，(II)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(III)-(CH2)0-4-R2-1，其中R2-1是R1-芳基和R1-杂芳基，其中R1-芳基和R1-杂芳基的定义如上；(IV)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(V)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(VI)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，而且其中R2和R3和与它们相连的碳一起形成一个含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代，其中RN-2的定义如下；其中RN是(I)RN-1-XN-，其中XN选自以下基团(A)-CO-(B)-SO2-(C)-(CR′R″)1-6，其中R′和R″相同或不同，并且为-H和C1-C4烷基，(D)-CO-(CR′R″)1-6-XN-1，其中XN-1选自-O-、-S-和-NR′-，而且其中R’和R”的定义如上，(E)一个单键；其中RN-1选自以下基团(A)RN-芳基，其中RN-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、二氢萘基、或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，任选被一、二或三个下列取代基取代，这些取代基可以相同或不同，而且是(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环的定义如上，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基、吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如上，(1 8)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(B)-RN-杂芳基，其中RN-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹琳基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹琳基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹琳基、异吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹琳基、二氢喹琳基、二氢喹琳酮基、二氢异喹琳酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹琳基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、以及苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中R1-杂芳基通过母体RN-杂芳基基团的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(k)-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-R1-杂芳基，其中R1-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-R1-杂环，其中R1-杂环的定义如上，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(R1-芳基)，其中R1-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(R1-杂芳基)，其中R1-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RN-2，其中RN-5和RN-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(C)RN-芳基-W-RN-芳基，(D)RN-芳基-W-RN-杂芳基，(E)RN-芳基-W-RN-1杂环，其中RN-杂环的定义方式与上文对R1-杂环的定义方式相同，(F)RN-杂芳基-W-RN-芳基，(G)RN-杂芳基-W-RN-杂芳基，(H)RN-杂芳基-W-RN-1-杂环，其中RN-1-杂环的定义方式与上文对R1-杂环的定义方式相同，(I)RN-杂环-W-RN-芳基，(J)RN-杂环-W-RN-杂芳基，(K)RN-杂环-W-RN-1-杂环，其中W是(6)-(CH2)0-4-，(7)-O-，(8)-S(O)0-2-，(9)-N(RN-5)-，其中RN-5的定义如上，或(10)-CO-；(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、或苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(III)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(IV)-CO-(C1-C6烷基)-S-(C1-C6烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(V)-CO-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RN-芳基/RN-杂芳基)，其中RN-芳基和RN-杂芳基定义如上，其中RN-10选自以下基团(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7环烷基，(D)含有一个双键的C2-C6链烯基，(E)含有一个三键的C2-C6炔基，(F)R1-芳基，其中R1-芳基的定义如上，(G)RN-杂芳基，其中RN-杂芳基的定义如上，(VI)-CO-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基或-苯基，(E)-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3，其中RN-2和RN-3相同或不同，而且定义如上，(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)-O-(任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，其中，RC是(I)任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代的-C1-C10烷基C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上、-OC＝O-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上、-S(＝O)0-2R1-a，其中R1-a的定义如上、-NR1-aC＝ONR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上、-C＝O-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，和-S(＝O)2NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(II)-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基可任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)、-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(III)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，其中RC-x和RC-y是-H，任选被一或二个-OH取代的C1-C4烷基，任选被一、二或三个-F取代的C1-C4烷氧基，-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，含有一个或两个三键的C2-C6炔基，苯基，而且其中RC-x和RC-y和与它们相连的碳一起形成一个含三、四、五、六和七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、-NRN-2-的杂原子取代，且RC-芳基的定义与上文RN-芳基的定义相同；(IV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义与上文RN-杂芳基的定义相同，而且RC-x和RC-y的定义如上，(V)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-芳基，其中RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(VI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂芳基，其中RC-芳基、RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(VII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-芳基，其中RC-杂芳基、RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(VIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(IX)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基-RC-杂环，其中RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，而且RC-杂环的定义与上文RN-杂环的定义相同，(X)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基-RC-杂环，其中RC-杂芳基、RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XI)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-芳基，其中RC-杂环、RC-芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(XII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂芳基，其中RC-杂环、RC-杂芳基、RC-x和RC-y的定义如上，(XIII)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XIV)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，其中RC-杂环、RC-x和RC-y的定义如上，(XV)-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N-(RC-3)2，其中RC-1和RC-2相同或不同，并选自以下基团(A)-H，(B)-C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(C)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(D)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(E)-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，(F)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(G)-(C1-C4烷基)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义方式与R1-芳基相同，(H)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(I)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环的定义如上，(J)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(K)-RC-芳环，其中RC-芳环的定义如上，(M)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC’-芳基，其中RC-4是-O-、-S-或-NRC-5-，其中RC-5是C1-C6烷基，而且其中RC’-芳基的定义如上，(N)-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-RC-杂芳基，其中RC-4和RC-杂芳基的定义如上，(O)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，而且其中RC-3相同或不同，并且为(A)-H，(B)-C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(C)含一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(D)含一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(E)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(F)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，(G)-RC杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(H)-RC-芳环，其中RC-杂环的定义如上，(I)-(C1-C4烷基)-RC’-芳基，其中RC’-芳基的定义如上，(J)-(C1-C4烷基)-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基的定义如上，(K)-(C1-C4烷基)-RC-杂环，其中RC-杂环的定义如上，(XVI)-CH(RC-芳基)2，其中RC-芳基相同或不同，而且定义如上，(XVII)-CH(RC-杂芳基)2，其中RC-杂芳基相同或不同，而且定义如上，(XVIII)-CH(RC-芳基)(RC-杂芳基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基的定义如上，(XIX)稠合到RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环上的-环戊基、-环己基或-环庚基环，其中RC-芳基或RC-杂芳基或RC-杂环的定义如上，其中环戊基、环己基或环庚基的一个碳任选被NH、NRN-5、O、S(＝O)0-2取代，而且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被一或二个-C1-C3烷基、-F、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、＝O和-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(XX)含有一个或两个双键的C2-C10链烯基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(XXI)含有一个或两个三键的C2-C10炔基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(XXI)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-芳基，其中RC-芳基的定义如上，而且RC-6是-(CH2)0-6-OH，(XXII)-(CH2)0-1-CHRC-6-(CH2)0-1-RC-杂芳基，其中RC-杂芳基和RC-6的定义如上，(XXIII)-CH(-RC-芳基或RC-杂芳基)-CO2(C1-C4烷基)，其中RC-芳基和RC-杂芳基的定义如上，(XXIV)-CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-micro-NO2，(XXV)(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH，(XXVII)-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2，(XXVIII)-H，(XXIX)-(CH2)0-6-C(＝NR1-a)(NR1-aR1-b)，其中R1-a和R1-b的定义如上；而且其中R4是 其中x是0或1，且R5是H或是(I)RP-1，其中RP-1选自以下基团(A)-Y-RP-芳基，其中Y不存在或者是氧，而且RP-芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基，任选被一、二或三个下列取代基取代，这些取代基可以相同或不同，而且是(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b独立的是-H或C1-C6，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-RP-芳基，其中-RP-芳基的定义如上，(k)-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如下，(l)-C(O)C1-C6烷基，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)含有一、二或三个双键的-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)链烯基，(10)含有一、二或三个三键的-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如下，(14)-(CH2)0-4-CO-RP-杂环，其中RP-杂环选自以下基团(A)吗啉基、(B)硫代吗啉基、(C)硫代吗啉基S-氧化物、(D)硫代吗啉基S，S-二氧化物、(E)哌嗪基、(F)高哌嗪基、(G)吡咯烷基、(H)吡咯啉基、(I)四氢吡喃基、(J)哌啶基、(K)四氢呋喃基、(L)四氢噻吩基、(M)高哌啶基、(N)咪唑烷、(O)咪唑烷二酮、和(P)二噻烷，其中RP-杂环基团通过母体基团RP-杂环的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RP-杂环基团上的新键取代了氢原子及其键，其中杂环任选被一至四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-O-CO-(C1-C6烷基)、和-NR1-aR1-b、-C≡N、-CF3和C1-C3烷氧基基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(3)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(4)-F、-Cl、-Br和-I，(5)C1-C6烷氧基，(6)任选被一至三个-F取代的-O-C1-C6烷基，(7)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(8)-OH，(9)-C≡N，(10)C3-C7环烷基，(11)-CO-(C1-C4烷基)，(12)-SO2-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(13)-CO-NR1-aR1-b，其中R1-a和R1-b的定义如上，(14)-SO2-(C1-C4烷基)；(15)＝O；或(16)-O-CO-(C1-C6烷基)；(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO-O-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(RP-芳基)，其中RP-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(RP-杂芳基)，其中RP-杂芳基的定义如下，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(B)-Y-RP-杂芳基，其中Y不存在或是氧，而且RP-杂芳基选自以下基团(A) 吡啶基、(B) 嘧啶基、(C) 喹琳基、(F) 苯并噻吩基、(G) 吲哚基、(H) 二氢吲哚基、(I) 哒嗪基、(J) 吡嗪基、(K) 异吲哚基、(L) 异喹琳基、(M) 喹唑啉基、(N) 喹喔啉基、(O) 2，3-二氮杂萘基、(P) 咪唑基、(Q) 异噁唑基、(R) 吡唑基、(S) 噁唑基、(T) 噻唑基、(U) 中氮茚基、(V) 吲唑基、(W) 苯并噻唑基、(X) 苯并咪唑基、(Y) 苯并呋喃基、(Z) 呋喃基、(AA)噻吩基、(BB)吡咯基、(CC)噁二唑基、(DD)噻二唑基、(EE)三唑基、(FF)四唑基、(II)噁唑并吡啶基、(JJ)咪唑并吡啶基、(KK)异噻唑基、(LL)1，5-二氮杂萘基、(MM)1，2-二氮杂萘基、(NN)咔唑基、(OO)β-咔啉基、(PP)异苯并二氢吡喃基、(QQ)苯并二氢吡喃基、(SS)四氢异喹琳基、(TT) 异吲哚基、(UU) 异苯并四氢呋喃基、(VV) 异苯并四氢噻吩基、(WW) 异苯并噻吩基、(XX) 苯并噁唑基、(YY) 吡啶并吡啶基、(ZZ) 苯并四氢呋喃基、(AAA)苯并四氢噻吩基、(BBB)嘌呤基、(CCC)苯并间二氧杂环戊烯基、(DDD)三嗪基、(EEE)吩噁嗪基、(FFF)吩噻嗪基、(GGG)蝶啶基、(HHH)苯并噻唑基、(III)咪唑并吡啶基、(JJJ)咪唑并噻唑基、(KKK)氢苯并异噁嗪基、(LLL)苯并异噁嗪基、(MMM)苯并噁嗪基、(NNN)二氢苯并异噻嗪基、(OOO)苯并吡喃基、(PPP)苯并噻喃基、(QQQ)香豆素基、(RRR)异香豆素基、(SSS)苯并-γ-吡喃酮基、(TTT)苯并二氢吡喃-4-酮基、(UUU)吡啶基-N-氧化物，其中RP-杂芳基通过母体基团RP-杂芳基的任何被氢取代的原子连接，这样连接到RN-杂芳基上的新键取代了氢原子及其键，其中杂芳基任选被一、二、三或四个下列基团取代(1)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(2)-OH，(3)-NO2，(4)-F、-Cl、-Br、-I，(5)-CO-OH，(6)-C≡N，(7)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且选自以下基团(a)-H，(b)任选被一个取代基取代的-C1-C6烷基，该取代基选自以下基团(i)-OH，(ii)-NH2，(c)任选被一至三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-C1-C6烷基，(d)-C3-C7环烷基，(e)-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)，(f)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)，(g)含有一个或两个双键的-C2-C6链烯基，(h)含有一个或两个三键的-C2-C6炔基，(i)含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链，(j)-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(k)-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(8)-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)，(9)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个双键的C2-C12链烯基)，(10)-(CH2)0-4-CO-(含有一、二或三个三键的C2-C12炔基)，(11)-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)，(12)-(CH2)0-4-CO-RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(13)-(CH2)0-4-CO-RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(14)-(CH2)0-4-CO-RP-杂环，其中RP-杂环的定义如上，(15)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团都任选被一、二、三或四个C1-C6烷基取代，(16)-(CH2)0-4-CO2-RN-5，其中RN-5选自以下基团(a)C1-C6烷基，(b)-(CH2)0-2-(RP-芳基)，其中RP-芳基的定义如上，(c)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(d)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(e)C3-C7环烷基，(f)-(CH2)0-2-(RP-杂芳基)，其中RP-杂芳基的定义如上，(17)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3的定义如上，(18)-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)，(19)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)，(20)-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)，(21)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-O-RN-5，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(22)-(CH2)0-4-N(H或RN-5)-CO-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(23)-(CH2)0-4-N-CS-N(RN-5)2，其中RN-5可以相同或不同，而且定义如上，(24)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-CO-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(25)-(CH2)0-4-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3可以相同或不同，而且定义如上，(26)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(27)-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)，(28)-(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN-芳基-1)2，其中RN-芳基-1是-H或C1-C4烷基，(29)-(CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(30)-(CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(31)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(32)-(CH2)0-4-O-(RN-5)2-COOH，其中RN-5的定义如上，(33)-(CH2)0-4-S-(RN-5)2，其中RN-5的定义如上，(34)-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)，(35)C3-C7环烷基，(36)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(37)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，任选被C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR1-aR1-b取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，(38)-(CH2)0-4-N(-H或RN-5)-SO2-RP-2，其中RN-5和RP-2可以相同或不同，而且定义如上，(39)-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，(C)RP-芳基-W-RP-芳基，(D)RP-芳基-W-RP-杂芳基，(E)RP-芳基-W-RP-杂环，(F)RP-杂芳基-W-RP-芳基，(G)RP-杂芳基-W-RP-杂芳基，(H)RP-杂芳基-W-RP-杂环，(I)RP-杂环-W-RP-芳基，(J)RP-杂环-W-RP-杂芳基，(K)RP-杂环-W-RP-杂环，其中W是(1)-(CH2)0-4-，(2)-O-，(3)-S(O)0-2-，(4)-N(RN-5)-，其中RN-5的定义如上；(5)-CO-；或(6)-O-(CH2)1-4-，(L)-Y-RP-杂环，其中Y不存在或者是氧，而且RP-杂环的定义如上；(II)-CO-(C1-C10烷基)，其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6)烷基，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(III)-X-T-(C1-C6烷基)，其中X不存在或者是C1-C6烷基，T是氧或NRP-2，而且其中烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(S)-O-RP-芳基，(T)-O-RP-杂芳基，或(U)-O-RP-杂环，(IV)-(C1-C6烷基)-Z-(C1-C6烷基)，其中Z是S或O，而且烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6)烷基，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl，(V)-CH(-(CH2)0-2-O-RN-10)-(CH2)0-2-RP-芳基/RP-杂芳基)，其中RP-芳基和RP-杂芳基的定义如上，而且其中RN-10选自以下基团(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7环烷基，(D)含有一个双键的C2-C6链烯基，(E)含有一个三键的C2-C6炔基，(F)RP-芳基，其中RP-芳基的定义如上，(G)RP-杂芳基，其中RP-杂芳基的定义如上，(VI)-(C3-C8环烷基)，其中环烷基任选被一或二个选自下列基团的取代基取代(A)-(CH2)0-4-OH，(B)-(CH2)0-4-C1-C6烷氧基，(C)-(CH2)0-4-C1-C6硫代烷氧基，(D)-(CH2)0-4-CO-O-RN-8，其中RN-8是-H、C1-C6烷基、苯基或苄基，(E)-(CH2)0-4-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-(CH2)0-4-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-(CH2)0-4-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-(CH2)0-4-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-(CH2)0-4-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(K)-(CH2)0-4-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-(CH2)0-4-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-C1-C6烷基，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl；(VII)-(CRP-xRP-y)0-4-RP-1，其中RP-1的定义如上，而且RP-x和RP-y都独立地与任何下列基团组合(A)-H，(B)C1-C6烷基，任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、-CONR1aR1b和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b是-H或C1-C6烷基，(C)-CH2-S-(C1-C6烷基)，(D)-CH2-CH2-S-(C1-C6烷基)，(E)含有一个或两个双键的C2-C6链烯基，(F)含有一个或两个三键的C2-C6炔基，(G)-(CH2)n1-(RP-芳基)，其中n1是0或1，其中RP-芳基的定义如上，(H)-(CH2)n1-(RP-杂芳基)，其中n1和RP-杂芳基的定义如上，或(I)-(CH2)n1-(RP-杂环)，其中n1和RP-杂环的定义如上，(J)(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，其中环烷基可以任选被任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、-O-苯基、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4烷基)和-NR1-aR1-b基团的取代基取代，其中R1-a和R1-b的定义如上，或(K)F、Cl、Br或I，(L)-NRP-2；或RP-x和RP-y和与它们相连的碳一起形成一个含有三至七个碳原子的碳环，任选地，其中一个碳原子被选自-O-、-S-、-SO2-、和-NRP-2-的杂原子取代；(VIII)-(C1-C6烷基)-Z-(C1-C6烷基)-T-(C1-C6烷基)-，其中Z是S或O，T是O或NRP-2，而且烷基任选被一、二或三个选自下列基团的取代基取代(A)-OH，(B)-C1-C6烷氧基，(C)-C1-C6硫代烷氧基，(D)-CO-O-RN-8，其中RN-8的定义如上，(E)-CO-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(F)-CO-RN-4，其中RN-4的定义如上，(G)-SO2-(C1-C8烷基)，(H)-SO2-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(I)-NH-CO-(C1-C6烷基)，(J)-NH-CO-O-RN-8，其中RN-8定义如上，(K)-NRP-2RP-3，其中RP-2和RP-3相同或不同，而且定义如上，(L)-RN-4，其中RN-4的定义如上，(M)-O-CO-(C1-C6烷基)，(N)-O-CO-NRN-8RN-8，其中RN-8相同或不同，而且定义如上，(O)-O-(C1-C5烷基)-COOH，(P)任选被一、二或三个-F、-Cl、-Br、-I取代的-O-(C1-C6烷基)，(Q)-NH-SO2-(C1-C6烷基)，(R)-F、-Cl。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R1是-(CH)0-1-(R1-芳基)。
3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R2＝R3＝H。
4.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Rc是(a)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-芳基，(b)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂芳基，或(c)-(CRC-xRC-y)0-4-RC-杂环，
5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R4是 乙酰基， -CHO， 或
6.如权利要求1所述的化合物或盐，其中RN是RN-1-XN，其中XN是-CO-，其中RN-1是RN-芳基或RN-杂芳基。
7.如权利要求1所述的化合物，选自以下基团1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)丙基碳酸4-硝基苯酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基碳酸2-(二甲基氨基)乙酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基2-(乙酰基氨基)乙基氨基甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基哌嗪-1-甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基2-氨基乙基氨基甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基3-氨基丙基氨基甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基O-苄基-L-酪氨酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基L-酪氨酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基3-甲氧基propanoate，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基(2-羟基乙氧基)乙酸乙酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基D-赖氨酸酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-丙基{2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯，1-[(苄基氨基)甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}氨基)-内基(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酸乙酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酸乙酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基{2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(2-甲氧基乙氧基)乙酸乙酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基L-酪氨酸，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯，(1R，2S)-3-(3，5-二氟苯基)-2-({3-[(二丙氨基)羰基]-5-甲基苯甲酰基}-氨基)-1-{[(3-1-戊炔基苄基)氨基]甲基}丙基四氢呋喃-3-基氨基甲酸酯，N’-[(1S，2R)-1-苄基-3-(环己基氨基)-2-羟丙基]-N，N-二丙基间苯二甲酰胺，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基哌嗪-1-甲酸酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基{2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]乙氧基}乙酸乙酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基(2-甲氧基乙氧基)乙酸乙酯，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基L-酪氨酸，(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯，和(1R，2S)-1-[(环己基氨基)甲基]-2-({3-[(二丙氨基)羰基]苯甲酰基}-氨基)-3-苯基丙基-3-四氢呋喃基碳酸酯。
8.一种治疗和预防下列疾病的方法阿尔茨海默氏症、轻度认知损伤、唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样血管病、其它退化性痴呆症、兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症，其特征在于包括对希望该治疗的患者使用治疗有效剂量的权利要求1所述的化合物或盐。
9.如权利要求8所述的治疗方法，其特征在于所述患者是人类。
10.如权利要求8所述的治疗方法，其特征在于所述疾病是痴呆症。
11.一种制备权利要求1所述的化合物的方法。
12.将权利要求1所述的化合物或盐用于制备药物的应用。
13.将权利要求1所述的化合物或盐用于制备药物的应用，该药物用于治疗或预防阿尔茨海默氏症、轻度认知损伤、唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样血管病、其它退化性痴呆症、兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
全文摘要
本发明公开了化学式为(I)的化合物，其中变量R
文档编号A61K47/48GK101090883SQ03809469
公开日2007年12月19日 申请日期2003年2月27日 优先权日2002年2月27日
发明者J·维格河斯, B·贾戈德津斯卡, M·梅拉德, J·P·贝克, R·E·泰布林克, D·格季曼 申请人:艾伦药物公司, 法玛西和厄普约翰有限责任公司