专利名称：异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的异羟肟酸衍生物以及它们作为药物的用途，例如，在抑制基质金属蛋白酶(例如胶原蛋白酶)和抑制TNF生成中的用途，特别是用于治疗TNFα过量生成或过度应答介导的疾病或紊乱中的用途。
本发明提供了式I化合物和它们药学上可接受的且可裂解的酯以及酸加成盐 其中R1为低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；X为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基、羟基、-OR5、SR5或-NR6R7，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，其中R5为氢、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，且R6和R7独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基；Z为-CH2-、-CHR8-、-O-、-S-或-N(R8)-，
其中R8为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基、C4-C18芳基低级烷氧基羰基或C4-C18芳氧基羰基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；A为氢、-CR10R11-Q-R12、-C(O)-Q-R12或-C(S)-Q-R12，其中R10和R11互相独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，Q为-NR8-、-S-或-O-，其中R8如上文定义，且R12为低级烷基C3-C8环烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基，每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C4-C18芳基或C4-C18芳基-低级烷氧基；R3和R4独立为H或低级烷基，且n为0或1。
优选R1为H、低级烷基或C3-C8环烷基，每个均任选被优选下列取代基取代羟基、卤素、低级烷氧基或C4-C8芳基-低级烷氧基。
为低级烷基的R1优选为C1-C4低级-烷基，例如甲基、乙基或丙基，如上文定义，可任选被取代，如被苯基-低级烷氧基取代，例如苄氧基甲基。
为环烷基的R1优选为C3-C6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基，如上文定义，可任选被取代。
X优选为卤素、氰基、卤代的低级烷基(例如三氟甲基)、低级烷基或低级烷氧基，低级烷基和低级烷氧基可以独立任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代，为卤素的X可以为氟、氯、溴或碘，且优选为氟或氯。
为低级烷基的X优选为C1-C4低级烷基，例如甲基或乙基，如上文定义，可任选被取代。
为低级烷氧基的X优选为C1-C4低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，如上文定义，可任选被取代。
Z优选为-CH2-或-N(R’8)-，其中R’8为H、低级烷基、C4-C8芳基(任选被卤素取代)、低级烷氧基羰基或C4-C8芳氧基羰基。
为-N(R′8)-的Z优选为 或 A优选为H或-C(O)-Q’-R12’，其中Q’为S或O且R12’为低级烷基、C3-C8环烷基、C4-C8芳基，每个任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C6环烷基、C4-C8芳基，R3和R4优选为H。
n优选为1。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了式II化合物和它们药学上可接受的且可裂解的酯以及酸加成盐 其中R1’为H、低级烷基或C3-C8环烷基，上述每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基或C4-C8芳基-低级烷氧基；X’为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基或低级烷氧基，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基或低级烷氧基；Z’为-CH2-或-N(R’8)-，其中R’8为H、低级烷基、C4-C8芳基(任选被卤素取代)、低级烷氧基羰基或C4-C8芳氧基羰基；A’为H或-C(O)-Q’-R12’，其中Q’为-S-或-O-且R12’为低级烷基、C3-C8环烷基、C4-C8芳基，每个任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基或C4-C8芳基。
在特别优选的式II化合物中，取代基R1’、X’、Z’、Q’和R12’如下述定义，且下述定义可以为独立或任何它们合理的组合R1’为乙基、羟基甲基或苄氧基甲基。
X’为卤素，例如氯或低级烷氧基例如甲氧基。
Z′为-O-、 -CH2-或N-BOC。
A’为H或-C(O)-Q”-R”12，其中Q”为O，且R”12为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丙基甲基、仲丁基、1，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、3-异丙氧基-丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、4-羟基-环己基、2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基、苄基、4-氟代苯基、2-羟基丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、4-羟基环己基、1-苯基乙基、苯基、苯基乙基和2-羟基-丙基。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐为采用碱生成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐(如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐)以及铵盐(例如铵、三甲-铵、二乙铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似的酸加成盐(例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲烷磺酸、马来酸)也可以提供碱基团(例如吡啶基)以形成结构的一部分。
药学上可接受的酯为，如酯衍生物，所述酯可以通过溶剂分解或在生理条件下转化为式I的游离羧酸。所述酯为例如低级烷基酯(如甲基或乙基酯)、羧基-低级烷基酯(例如羧基甲酯)、硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。
取决于取代基的性质，式I和II化合物可以具有一个或多个不对称碳原子。由此形成的非对映异构体和对映异构体均包括在本发明中。然而，例如为用作本发明的所述药物，优选式I和II化合物以纯或基本纯的差向异构体形式提供，例如所述化合物的含量至少为90％，例如优选至少为95％的单一差向异构体(即包含小于10％、例如优选小于5％的其它差向异构体形式)。
优选式I’和式I”化合物
其中各符号如上文定义。
在本说明书全文中，术语具有下列给出的定义在描述有机基团或化合物时，术语“低级”用来定义化合物或基团，它们是支链或直链的，具有多至且包括7个、优选多至且包括4个以及(为直链)1个或2个碳原子。
低级烷基基团为支链或直链且包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的基团。低级烷基代表，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。
低级烷氧基(或烷基氧基)基团优选含有1-7个碳原子，优选1-6个碳原子，且代表例如乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基，优选甲氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。
卤素(卤代)优选代表氯或氟，但也可以为溴或碘。
芳基代表碳环或杂环芳基。
碳环芳基代表单环、双环或三环芳基，例如苯基或被1、2或3个上文定义的基团单-、二-或三-取代的苯基。
优选的碳环芳基为萘基、苯基或如上文定义被单-或二取代的苯基。
杂环芳基代表单环或双环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，这些基团任选被取代，特别是如上文定义的单-或二-取代。
环烷基代表任选被低级烷基取代的、含有3-8个环状碳的饱和环烃，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，任选如上文定义被取代。
氨基可以任选被例如低级烷基取代。
杂环基代表饱和环烃，该饱和环烃任选含有一个或多个、优选1或2个选自O、N或S的杂原子并优选含有3-10个、更优选5-8个环原子；例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；所有这些基团均可以被如上文定义任选取代。
芳基-低级烷基优选代表(碳环芳基或杂环芳基)-低级烷基。
碳环芳基-低级烷基优选代表芳基-直链或支链C1-4-烷基，其中碳环芳基如上文所定义，例如苄基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，每一个如上文碳环芳基所定义，均可以未取代或优选在苯环上被取代，优选为任选取代的苄基。
杂环芳基-低级烷基优选代表直链或支链杂环芳基-C1-4-烷基，其中杂环芳基如上文定义，例如2-、3-或4-吡啶基甲基或(2、3-或4-吡啶基)-(乙基、丙基或丁基)；或者2-或3-噻吩基甲基或(2-或3-噻吩基)-(乙基、丙基或丁基)；2-、3-或4-喹啉基甲基或(2-、3-或4-喹啉基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或4-噻唑基甲基或(2-或4-噻唑基)-(乙基、丙基或丁基)。
环烷基-低级烷基代表例如(环丙基-或环丁基)-(甲基或乙基)。
本发明包括下列化合物3(S)-(4-氯代-苯基)-2(S)-乙基-N-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2(R)-苄氧基甲基-4-[4-(4-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺；
2(R)-苄氧基甲基-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺，N-羟基-2(R)-羟基甲基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺；(S)-4-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-3-异丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌嗪-2-甲酸异丁基-酰胺三氟乙酸盐；1-[4-苄氧基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；1-[4-羟基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；1-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-氟代-苯基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸异丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(3-异丙氧基-丙基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苯基酰胺；1-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-吡咯烷-2(S)-甲酸苯基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺。
在下文中式I、II、I’和I”化合物和上文所列举的特定化合物均称为本发明化合物。
本发明式I化合物通过下列方法获得将相应的式V的游离羧酸衍生物转化为相应的式I的异羟肟酸衍生物，所述式V如下 其中各符号如上文定义。
将式V的酸转化为活化酸。例如将式V的酸溶于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，依次加入HOPO和4-(2-异氰基-乙基)-吗啉。然后用保护的氨基醇处理活化酸；例如，甲硅烷基保护的氨基醇如TMSONH2，得到式I化合物。
式V的游离羧酸衍生物可以通过将相应的式VI的烯烃衍生物氧化来制备
其中各符号如上文定义。
例如将式VI的粗品烯烃溶于极性惰性非水溶剂(如低级脂族醇，优选甲醇)且优选冷却至如-85℃至-65℃。于低温如-80℃至-60℃下，导入臭氧。溶液用惰性气体例如氮气冲洗，然后用二甲硫处理。除去溶剂并将粗品油再溶于极性惰性溶剂(如低级脂族醇，优选叔-丁醇)中。加入磷酸二氢钠单水合物在极性溶剂(如水)中的溶液，随后再加入2-甲基-2-丁烯和亚氯酸钠在极性溶剂(如水)中的溶液。反应完成后，反应混合物再用亚硫酸钠在极性溶剂(如水)中的溶液处理，得到式V化合物。
式VI的烯烃衍生物优选通过将式VII的烯烃衍生物 与式VIII的N-杂环衍生物偶合来制备 其中各符号如上文定义。
例如将式VIII的N-杂环衍生物和式VII的烯烃衍生物溶于极性溶剂(例如DMF)且优选冷却至如-10℃至10℃。依次加入HOBT、低级烷基胺如三乙胺和偶合剂如EDC。反应混合物温热至室温。得到式VI化合物。
式VII的烯烃前体可以通过将式IX化合物前体重排来制备 其中各符号如上文定义。
例如于惰性气氛如氩气下，将六甲基二硅氨烷溶于极性惰性非水溶剂(例如THF)且优选冷却至如-10℃至10℃。加入低级烷基锂(如n-丁基锂)在惰性溶剂(如己烷)中的溶液。反应混合物优选进一步冷却至如-68℃至-88℃，加入低级烷基氯代硅烷(如三甲基氯代硅烷)，随后加入式IX化合物在极性惰性非水溶剂(如THF)中的溶液。加入四氯化钛在惰性溶剂(如二氯甲烷)中的溶液，优选将反应混合物温热至如室温，得到式VII化合物。
式VIII衍生物可以通过脱保护保护的式XII的甲酸来制备 其中除了 如下文定义，各符号如上文定义。
为羧酸保护基团，可以是甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，或者本领域通常已知的任何其它羧酸保护基团。
例如于低温、优选-10℃至10℃下，将式XII酰胺用低级链烷酸(例如三卤代乙酸，如三氟代-乙酸TFA)处理。蒸发混合物，加入HCl，得到式XII化合物。
本发明化合物，如上文定义，例如，式I、II、I’和I”的化合物以及特别示例的化合物，它们的游离或药学上可接受的酯和盐的形式，均具有药理学活性并因此可以用作药物，例如可以用于治疗上下文中所列示的疾病和紊乱。
如在下文所述测试方法中所论述的那样，本发明化合物为TNFα释放的有效抑制剂，具有口服活性，并且它们的有效剂量不具有细胞毒性。本发明化合物于浓度0.3-10nM时可以抑制胶原蛋白酶和溶基质素，并且已证实可以作为机械性痛觉过敏的有效抑制剂。本发明化合物在大鼠体内、以小于10mg/kg剂量的LPS诱导TNFα释放的进一步测试中显示出口服活性，并且在此剂量下显示出很好的耐受性。
测试方法1TNF释放的抑制单核细胞可以自健康志愿者的外周血液，根据Hansell等在J.Imm.Methods(1991)145105中的方法，采用ficoll-hypaque密度分离法制备，并且于浓度105个细胞/孔于RPMI 1640+10％FCS时使用。于37℃，将细胞与系列稀释的测试化合物一起培养30分钟，然后加入IFNγ(100U/ml)和LPS(5μg/ml)，随后再培养3小时。于1400RPM、离心10分钟以终止培养。上清液中的TNFα可以采用获自商业的ELISA(Innotest hTNFα，得自Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgium)测定。本发明化合物可以于浓度0-10μM测定。在该试验中，式I、特别是式Ia的示例化合物，可以抑制TNF释放，IC50为约50nM至约5μM。
测试方法2细胞毒性细胞毒性是由THP1细胞(5×104个/孔)测定的，将细胞于37℃、在IFNγ(100U/ml)和LPS(5μg/ml)存在下，以及存在或不存在所试化合物下培养24小时。存活和死亡细胞的百分比通过比色法(MTT)测定，该测定方法确定了存活细胞中的线粒体脱氢酶，如Mosman，J.Imm.Methods(1983)6555中所述。本发明化合物于浓度为10μM时，显现出小于50％的细胞毒性，显示了本发明化合物在足够抑制TNF的浓度下不具有细胞毒性。
测试方法3胶原蛋白酶的抑制胶原蛋白酶的抑制是采用活性胶原蛋白酶与硫肽MMP底物(描述于Stein和Izquierdo-Martin，Arch.Biochem.Biophys.308(1994)第274-277页)来测定。将测试化合物胶原蛋白酶一起温育，然后加入底物(pH6.5，25℃)在含有10mMCaCl2的2-吗啉基乙烷磺酸缓冲液(50mM)中的溶液。于405nm处，以相同的间隔测定吸光率40分钟。所试化合物抑制活性为对照中胶原蛋白酶活性的函数，其中存在和不存在所试化合物。本发明化合物于低nM浓度(例如低于10nM)下，对胶原蛋白酶呈现出显著的剂量依赖性抑制。
测试方法4口服生物利用度通过测定各种已知浓度的具体受试化合物的活性将前述实施例的测定标准化，并用于口服给药测定血浆中的所试化合物的浓度。将所试化合物以剂量10mg/kg给予有知觉的大鼠。于口服后30、60、120和240分钟自尾部末端采集血样。血浆经三氯乙酸抽提。抽提物经上述胶原蛋白酶抑制试验测定，从而获得血浆中存在的药物浓度的估计值。本发明化合物呈现出较好的生物利用度，30分钟后，血浆浓度为300-5000nM，240分钟后则为50-500nM。因此，药学上有效的血浆水平(如测定实施例1和3所示)可以通过口服给药以可行的剂量(如10mg/kg)获得。另外，得到的血浆水平远低于细胞毒素水平，而在该剂量下，没有观察到大鼠的任何不良反应。
测试方法5对机械性痛觉过敏和异常性疼痛的作用对机械性痛觉过敏和异常性疼痛的作用是通过大鼠神经疼痛模型测定的(Seltzer等，1990)。将7-0缝合丝线插入一个后爪的坐骨神经，通常为左爪，从而引发机械性痛觉过敏和异常性疼痛。机械性痛觉过敏通过采用Analgesymeter增加压力刺激使后爪开始回缩的阈值来测定的。机械性异常性疼痛则通过用von Frey hairs无害机械性刺激使后爪开始回缩的阈值来测定。自手术开始之日起，每天口服给予所试化合物或溶媒(20％cremaphor/水)2次，持续7天。经溶媒处理的动物爪开始回缩的阈值约为60g，而采用重复剂量的所试化合物处理的动物爪开始回缩的阈值则有所提高，为80-90g。给予所试化合物结束后三天，经所试化合物处理的动物爪回缩的阈值仍然高于经溶媒处理的动物爪开始回缩的阈值。在手术前用所试化合物治疗并于手术后进一步经所试化合物单一治疗可以显著抑制痛觉过敏，可持续数天。所测试的本发明化合物也对抑制建立的机械性痛觉过敏有效。在给予建立的机械性痛觉过敏动物所试化合物仅4天后，与经溶媒处理的动物相比，对爪开始回缩的阈值即有显著提高。
因此，本发明化合物具有如下用途本发明化合物可以用于预防和治疗由TNF、特别是TNFα介导的疾病或病理紊乱，例如炎性疾病、自身免疫疾病、严重感染和器官或组织移植排斥反应，如用于治疗受体的心、肺、心肺组合、肝脏、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的排斥反应以及用于预防移植物抗宿主疾病，例如骨髓移植。
本发明化合物对治疗、预防或改善自身免疫疾病和炎性紊乱、特别是病原性炎性紊乱特别有效，包括自身免疫疾病，例如关节炎(如风湿性关节炎、关节炎chronica progrediente和关节炎deformans)以及风湿疾病。可以采用本发明化合物治疗的自身免疫疾病包括自身免疫血液紊乱(包括如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯的红细胞贫血和先天性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、史蒂文斯-约翰逊综合征、特发性口炎性肪泻、自身免疫炎性肠疾病(包括例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷佛氏症、结节病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角结膜炎和春季性角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑性关节炎和肾小球肾炎(有或无肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)。
本发明化合物也可以用于治疗、预防或改善哮喘、气管炎、尘肺、肺气肿以及其它呼吸道障碍或炎性疾病。
本发明化合物可以用于治疗由TNF、特别是TNFα介导的不期望的急性和超急性炎性反应，例如急性感染，如败血症休克(例如内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合征)、脑膜炎、肺炎；和重度烧伤；以及用于治疗与病态TNF释放、感染后遗症(consequent to infection)、癌症或器官功能紊乱相关的恶病质或衰竭综合征，特别是AIDS-相关的恶病质，例如，与HIV感染相关或HIV感染后的恶病质。
除了通过抑制TNF转换酶抑制TNF、特别是TNFα释放外，本发明化合物也可以作为基质金属蛋白酶(例如胶原蛋白酶)、溶基质素和明胶酶的抑制剂，因此，本发明化合物可以用于治疗已知胶原蛋白酶抑制剂或其它的基质金属蛋白酶抑制剂治疗的适应症，例如，用于治疗各种皮肤、骨骼和结缔组织的病理紊乱，例如风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎、牙龈炎和角膜溃疡；用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化以及冠状血管成形术；用于预防肿瘤细胞转移和扩散，包括诱导肿瘤纤维化，例如，用于治疗癌症；以及用于预防神经退化病，例如阿尔茨海默氏病。
除了通过抑制TNF转换酶抑制TNF、特别是TNFα释放以及抑制基质金属蛋白酶外，本发明化合物也可以作为神经疼痛和相关痛觉过敏的抑制剂，因此，本发明化合物可以用于治疗已知的神经疼痛抑制剂治疗的适应症，例如，用于治疗神经疼痛和相关的痛觉过敏，包括三叉神经和疱疹性神经痛、糖尿病性神经疼痛、偏头痛、灼痛和defferentation综合征，例如brachial plexus avulsion。
当然，对于上述适应症，适当的剂量根据例如，所采用的特定的本发明化合物、所治疗宿主的情况、给药方式以及治疗疾病的性质和严重程度有所不同。然而，通常而言，对于动物，当日剂量为约0.1至约100mg/kg/日p.o.时，可以取得满意的治疗效果。而对于大型哺乳动物，如人类，口服给予本发明化合物的适合的日剂量为自约5至约1000mg，可以一次给药，也可以且优选将剂量分为2至4次给药。
本发明化合物可以以任何常规途径给药，例如口服(如以口服液、片剂或胶囊的形式)或胃肠外(如以注射液或混悬液的形式)给药。通常而言，对于全身给药，优选口服剂型，尽管对于一些适应症，所述本发明化合物也可以局部或皮肤给药，例如皮肤霜或凝胶等制剂的形式给药，为用于眼部给药，可以以眼膏、凝胶或滴眼液的制剂形式；或可以吸入给药，例如，用于治疗哮喘。用于口服给药的适当的单位剂量形式的每单位剂量包含例如25至250mg本发明化合物。
根据前文所述，本发明也进一步提供了下面的实施方案A.抑制需要此类治疗的宿主(即哺乳动物，特别是人类)产生可溶性TNF、特别是TNFα或减轻其炎症的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的本发明化合物，或治疗任何上文所述症状的方法、特别是治疗炎性或自身免疫疾病或紊乱的方法，例如多发性硬化或风湿性关节炎，或者缓解一种或多种任何上文所述紊乱的方法。
B.抑制需要此治疗的宿主(即哺乳动物，特别是人类)神经疼痛和相关的痛觉过敏的方法，该方法包含给予所述宿主有效量的本发明化合物，或治疗任何上文所述疾病或紊乱的方法，例如神经疼痛和相关的痛觉过敏，糖尿病性神经疼痛或偏头痛，或者减轻一种或多种任何上文所述紊乱的方法。
C.本发明化合物可以用作药物，例如可用作免疫抑制剂、抗炎性或神经疼痛减轻剂或用于预防、改善或治疗任何上文所述疾病或紊乱，例如，自身免疫、炎性或神经疼痛疾病或紊乱。
D.药用组合物，该组合物含有本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，该组合物可以例如，用作免疫抑制剂、抗炎性或神经疼痛减轻剂或用于预防、改善或治疗任何上文所述疾病或紊乱，例如，自身免疫、炎性或神经疼痛疾病或紊乱。
E.本发明化合物在制备用作免疫抑制剂、抗炎性或神经疼痛减轻剂或预防、改善或治疗任何上文所述疾病或紊乱，例如，自身免疫、炎性或神经疼痛疾病或紊乱的药物中的用途。
本发明使用的相关缩写如下BOC苄氧基羰基DCC二环己基-碳二亚胺DMAP二甲基-吡啶-4-基-胺DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐HCl盐酸HOBT苯并三唑-1-醇HOPO1-氧基-吡啶-2-醇MEI4-(2-异氰基-乙基)-吗啉NaOH氢氧化钠TBMEt-丁基甲基醚
TFA三氟代乙酸THF四氢呋喃TMSONH2O-(三甲基甲硅烷基)-羟基胺A)反应流程 中间体VII’的合成 式VII’的中间体可以根据通用方法IA制备，该方法包括使适当的烯丙醇与相应的苯基乙酸偶合，随后进行改进的Ireland-Claisen重排反应，并用(S)-(-)-1-苯基-乙胺进行对映异构体的光学拆分。
用下列有代表性的实施例阐述方法IA。
实施例I13(R)-苄氧基甲基-2(S)-4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸(I1)步骤A丙-2-炔基氧基甲基-苯(I1a) 将溴化四丁铵(19.34g，600mmol)加至苄基溴化物(71.3ml，600mmol)和炔丙醇(35.5ml，600mmol)的270ml甲苯溶液中，并将混合物加热至50℃。然后，用1小时，滴加入氢氧化钠(24g，600mmol)的55ml水溶液，并再继续搅拌3小时。冷却反应混合物至25℃并装入分液漏斗。除去水层，有机层用150ml盐水洗涤3次。重复用甲苯共沸蒸馏除去残留水。得到淡黄色液体。收率81.9g(93.4％)。
MS(EI)145[M-H]-1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.29-7.40(m，5H)，4.64(s，2H)，4.20(d，2H)，2.49(t，1H)。
步骤B4-苄氧基-丁-2-炔-1-醇(I1b) 将粗品炔I1(81.9g，560mmol)溶于500ml的THF中，冷却至-78℃。用2小时，滴加入2.5M的n-己基锂(250ml，625mmol)溶液，同时使温度不超过-70℃。于-78℃，持续搅拌3小时，然后加入固体多聚甲醛(20.18g，672mmol)。除去干冰浴，使反应物温热至室温过夜(约20小时)。用600ml的TBME稀释混合物，并用400ml氯化铵溶液(20％)萃取。水层再用200ml的TBME萃取一次，合并的有机部分用400ml盐水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到橙色液体。收率87.9g(89％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.25-7.40(m，5H)，4.62(s，2H)，4.35(t，2H)，4.24(t，2H)。
步骤C反式-4-苄氧基-丁-2-烯-1-醇(I1c)
将获自商业的Red-Al(70％的甲苯)(85.2g，295mmol)滴加入冷却的(-2℃)粗品醇I1b(40g，227mmol)溶于200mlTHF的溶液中。在滴加过程中，温度保持于5℃以下。1小时后反应终止并形成均匀的悬浮液，将该悬浮液滴加入300ml冰冷的20％硫酸中。得到的悬浮液用250ml的甲苯稀释并剧烈搅拌30分钟。分离两层，用甲苯再次萃取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，蒸发并经重复用甲苯经共沸蒸馏干燥。得到橙棕色液体，减压蒸馏(110℃，0.05mbar)。收率32.65g(80.7％)。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.15-7.35(m，5H)，5.65-5.90(m，2H)，4.46(s，2H)，4.09(br.d，2H)，3.97(d，2H)。
步骤D反式-(4-甲氧基-苯基)-乙酸4-苄氧基-丁-2-烯基酯(I1d) 将DMAP(3.425g，28mmol)加至醇I1c(100g，560mmol)和(4-甲氧基-苯基)-乙酸(93.05g，560mmol)的425ml甲苯的悬浮液中。搅拌15分钟后，形成黄色溶液。用25分钟，滴加入DCC(115.55g，560mmol)的225mlDMF溶液。要求最终冷却保持于温度23-27℃。继续搅拌1小时。加入庚烷(225ml)，将悬浮液冷却至-5℃，过滤并用300ml冷却的庚烷洗涤。用1000ml水洗涤滤液2次，经碱性氧化铝(ALOX，500g)过滤并蒸发得到黄色油状物。收率161.4g(88％)。
MS(EI)349[M+Na]+1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)6.60-7.20(m，9H)，5.65(m，2H)，4.40(t，2H)，4.31(s，2H)，3.82(d，2H)，3.58(s，3H)，3.38(s，2H)。
步骤E3-苄氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸(I1e)
于氮气氛下，将六甲基二硅氨烷(38.4ml，184.3mmol)的100mlTHF溶液冷却至0℃。在4℃以下，用15分钟，加入六甲基锂(26.6％的己烷溶液，63.65g，184mmol)。将混合物冷却至-78℃并用15分钟，滴加入三甲基氯代硅烷(22.65ml，184mmol)，随后加入酯I1d(50g，153.2mmol)的50mlTHF(用45分钟)溶液。最后，注入四氯化钛(1M的甲苯溶液，310μl，0.31mmol)，并用90分钟，将棕色混合物加热至20℃。继续搅拌一小时，得到的混合物倾至400ml的1N-NaOH中。分离水层，有机层用另一份70ml的1N-NaOH萃取。合并的水层用390ml的5％-HCl酸化并用甲苯(300ml)萃取，然后蒸发，得到目标化合物，为非对映异构体的外消旋混合物(顺/反比率为13/1)。收率38.35g(76.7％)。
步骤F3(R)-苄氧基甲基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸(I1) 将粗品酸I1e(45.17g，138.3mmol)的1850ml乙酸乙酯溶液用(S)-(-)-1-苯基-乙胺(18.4g，152.2mmol)处理。迅速形成白色沉淀，于加热回流下溶解。用4小时，将溶液冷却至20℃。滤出形成的晶体(25.35g，41％)，真空干燥并再自1125ml乙酸乙酯中再结晶得到15.7g(25％)对映体纯的盐。将该物质悬浮于350ml甲苯并用100ml的1N-HCl萃取。有机层用水洗涤2次，然后蒸发得到粘性油状物，放置后固化。收率11.3g(99％)。
MS(EI)325[M-H]-1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)6.70-7.40(m，9H)，5.40(m，1H)，4.87(m，2H)，4.43(s，2H)，3.71(s，3H，与d重叠，1H)，3.50(dxd，1H)，3.37(dxd，1H)，3.09(m，1H)。
实施例I22(S)-(4-氯代-苯基)-3(R)-乙基-戊-4-烯酸(I2)步骤A(4-氯代-苯基)-乙酸戊-2-烯基酯(I2a) 将反式-2-戊烯-1-醇(49.6ml；487,6mmol)和(4-氯代-苯基)-乙酸(83.2g；487.6mmol)溶于1200ml二氯甲烷。加入EDC(140.2g，731mmol)和DMAP(11.9g，97.5mmol)后，于室温下，搅拌反应混合物18小时。减压蒸发，残留物溶于乙醚，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发得到136g黄色油状物，经快速层析进一步纯化(硅胶柱己烷/乙酸乙酯9∶1)。收率68g(59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，5.68-5.78(m，1H)，5.42-5.52(m，1H)，4.47(d，2H)，3.52(s，2H)，2.0(q，2H)，0.92(t，3H)。
步骤B2-(4-氯代-苯基)-3-乙基-戊-4-烯酸(I2b) 于氩气下，将六甲基二硅氨烷(20.3g，126mmol)溶于200ml无水THF中并冷却至0℃。滴加入n-丁基锂(1.6M的己烷溶液，79ml，126mmol)并于0℃搅拌10分钟。反应混合物冷却至-78℃，通过注射器加入三甲基氯代硅烷(16ml，126mmol)，随后加入I2a(20g，83.8mmol)的50ml的THF溶液。于-78℃，搅拌1小时后，通过注射器加入四氯化钛(1M的二氯甲烷溶液，1.7ml，1.7mmol)，将反应混合物加热至室温，搅拌1小时。蒸发混合物，残留物溶于乙醚，并用1N-NaOH萃取2次。水层用1N-HCl酸化并用乙醚萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。收率17.3g白色固体(87％)，为非对映异构体的外消旋混合物(顺/反比率为9/1)。
步骤C2(S)-(4-氯代-苯基)-3(R)-乙基-戊-4-烯酸(I2) 将热的外消旋物I2b(17.3g，72.5mmol)的乙醇(250ml)溶液用(S)-(-)-1-苯基-乙胺(10.1ml，72.5mmol)处理。缓慢冷却后，滤出沉淀并自乙醇中再结晶。收率5.7g白色晶体。将该盐用2NHCl处理，游离酸用乙酸乙酯萃取。收率3.8g(17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.03 7.17(4H，m)，5.08(m，1H)，4.75(dxd，1H)，4.65(dxd，1H)，3.3(d，1H)，2.48(dxq，1H)，1.4-1.5(m，1H)，1.1-1.2(m，1H)，0.75(t，3H)。
实施例I32(S)-(4-甲氧基-苯基)-3(R)-乙基-戊-4-烯酸(I3)步骤A(4-甲氧基-苯基)-乙酸戊-2-烯基酯(I3a) 如实施例I2步骤A所述，采用反式-2-戊烯-1-醇(49.6ml；487,6mmol)和(4-甲氧基-苯基)-乙酸(81g；487.6mmol)制备酯I3a。收率57.7g(52％)黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.13(d，2H)，6.78(d，2H)，5.68-5.78(m，1H)，5.42-5.52(m，1H)，4.45(d，2H)，3.72(s，3H)，3.5(s，2H)，2.0(q，2H)，0.92(t，3H)。
步骤B2-(4-甲氧基-苯基)-3-乙基-戊-4-烯酸(I3b) 如实施例I2步骤B所述，采用六甲基二硅氨烷(20.7g，128mmol)、n-丁基锂(1.6M的己烷溶液，80ml，128mmol)、三甲基氯代硅烷(16.2ml，128mmol)、I3a(20g，85.4mmol)和四氯化钛(1M的二氯甲烷溶液，1.7ml，1.7mmol)制备酸I3b。收率15.9g白色晶体(80％)，为非对映异构体外消旋混合物(顺/反比率为9/1)。
步骤C2(S)-(4-甲氧基-苯基)-3(R)-乙基-戊-4-烯酸(I3) 将热的外消旋物I3b(15.9g，67.4mmol)的乙醇(300ml)溶液用(S)-(-)-1-苯基-乙胺(9.4ml，67.4mmol)处理。缓慢冷却后，滤出沉淀并自乙醇中再结晶。收率6.2g白色晶体。将该盐用2N-HCl处理，游离酸用乙酸乙酯萃取。收率4.1g(26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.05(d，2H)，6.67(d，2H)，5.18-5.08(m，1H)，4.73(dxd，1H)，4.68(dxd，1H)，3.62(s，3H)，3.27(d，1H)，2.5(m，1H)，1.4-1.5(m，1H)，1.1-1.2(m，1H)，0.75(t，3H)。
仲胺VIII’的合成 式VIII’仲胺可以采用通用方法IB制备，该方法包括将适当的胺与相应的保护羧酸进行标准偶合，随后将保护基团裂解。
用下列有代表性的实施例阐述方法IB。
实施例I4(S)-吡咯烷-2-甲酸苯基酰胺(I4)步骤A2(S)-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(I4a) 将吡咯烷-1，2(S)-二甲酸1-叔-丁酯(50g，233mmol)、EDC(45g，233mmol)和HOBT(12g，77.5mmol)的1500ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用15分钟滴加入苯胺(21ml，233mmol)。搅拌混合物过夜，蒸发并分配于乙酸乙酯和1N-HCl之间。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。粗品固体自乙醚中结晶。收率104g(定量)。
步骤B(S)-吡咯烷-2-甲酸苯基酰胺(I4) 于0℃，用150ml的TFA(95％)处理酰胺I4a(64g，220mmol)1小时。蒸发混合物并加入600ml的1N-HCl。搅拌30分钟后，再次蒸发溶剂。粗品重复用甲苯共沸蒸馏干燥。自乙醚结晶，得到白色晶体。收率47g(94％)。
实施例I5
哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺盐酸盐(I5)步骤A2(S)-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(I5a) 将根据Ponnusamy等(Synthesis(1986)，48-49)所述方法制备的BOC-保护的L-2-哌啶酸(5g，21.81mmol)溶于50mlTHF中，并冷却至-75℃。然后加入1-羟基-吡咯烷-2，5-二酮(2.51g，21.81mmol)，随后加入DCC(4.5g，21.81mmol)的20mlTHF溶液(用45分钟)。搅拌混合物3小时，然后加入甲胺(40％的水溶液，1.9ml，21.81mmol)并继续搅拌整个周末。过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤并蒸发。粗品残留物再溶于乙酸乙酯并用0.1N-HCl、5％碳酸氢钠和盐水萃取。经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粘性油状物。收率4.71g(89％)。
步骤B哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺盐酸盐(I5) 粗品酰胺I5a(4.7g，19.4mmol)溶于20ml二噁烷并在冰浴中冷却。然后加入4M-HCl的二噁烷溶液(9.7ml，38.8mmol)并搅拌混合物过夜。然后减压蒸发溶剂得到白色固体。收率3.3g(97％)。
MS(EI)142[M]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.3(宽峰s，1H)，8.65(宽峰s，1H)，8.55(宽峰s，1H)，3.7(宽峰s，1H)，3.2(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(d，3H)，2.05(m，1H)，1.35-1.8(m，5H)。
实施例I6(S)-吡咯烷-2-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺盐酸盐(I6)
化合物I6可以这样制备将(S)-2-羟基-丙基胺与吡咯烷-1，2(S)-二甲酸1-叔-丁酯(类似于实施例I4步骤A)经EDC/HOBT-偶合，随后在二噁烷中HCl-裂解(实施例I5步骤B)。得到的该粗品盐可以直接使用。
MS(neg.ESI)207[M+Cl]-，(ESI)173[M+H]+实施例I7(S)-哌啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺盐酸盐(I7) 化合物I7可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用2-甲氧基-乙胺和BOC-保护的L-2-哌啶酸作为原料。得到的粗品盐可以直接使用。
MS(ESI)187[M+H]+实施例I8(S)-哌啶-2-甲酸(3-异丙氧基-丙基)-酰胺盐酸盐(I8) 化合物I8可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用3-异丙氧基-丙基胺和BOC-保护的L-2-哌啶酸作为原料。得到的粗品盐可以直接使用。
MS(ESI)229[M+H]+实施例I9((S)-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺盐酸盐(I9)
化合物I9可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用4-羟基-环己基胺和BOC-保护的L-2-哌啶酸作为原料。
MS(ESI)227[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.3(br d，1H)，8.62(m，1H)，8.45(d，1H)，3.67(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.85(m，1H)，2.05(m，1H)，1.2-1.85(m，14H)。
实施例I10(S)-哌啶-2-甲酸异丙基酰胺盐酸盐(I10) 化合物I10可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用BOC-保护的L-2-哌啶酸和丙胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.43(宽峰s，1H)，8.67(宽峰s，1H)，8.55(宽峰s，1H)，3.86(m，1H)，3.67(m，1H)，3.19(m，1H)，2.85(m，1H)，2.08(m，1H)，1.35-1.85(m，5H)，1.1(d，3H)，1.07(d，3H)。
实施例I11(S)-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺盐酸盐(I11) 化合物I11可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用BOC-保护的L-2-哌啶酸和环丙基胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.4-9.6(宽峰s，2H)，8.79(d，1H)，3.65(m，1H)，3.17(m，1H)，2.85(m，1H)，2.68(m，1H)，2.05(m，1H)，1.3-1.8(m，5H)，0.66(m，2H)，0.45(m，2H)。
实施例I12(S)-哌啶-2-甲酸苄基酰胺盐酸盐(I12) 化合物I12可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用BOC-保护的L-2-哌啶酸和苄基胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.47(宽峰d，1H)，9.22(宽峰t，1H)，8.73(宽峰q，1H)，7.2-7.4(m，5H)，4.34(d，2H)，3.82(m，1H)，3.2(m，1H)，2.89(m，1H)，2.16(m，1H)，1-1.85(m，5H)。
实施例I13(S)-哌啶-2-甲酸苯基酰胺盐酸盐(I13) 化合物I13可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用BOC-保护的L-2-哌啶酸和苯胺制备。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.97(宽峰s，1H)，9.5(宽峰d，1H)，8.83(宽峰q，1H)，7.68(m，2H)，7.35(m，2H)，7.1(m，1H)，3.98(m，1H)，3.25(m，1H)，2.94(m，1H)，2.28(m，1H).1.45-1.9(m，5H)。
实施例I14(S)-哌啶-2-甲酸(4-氟代-苯基)-酰胺盐酸盐(I14)
化合物I14可以类似于实施例I6的方法进行制备，采用BOC-保护的L-2-哌啶酸和(S)-1-苯基-乙胺作为原料。得到的该粗品盐可以直接使用。
实施例I15(S)-3-异丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(I15) 化合物I15可以这样制备类似于实施例I4步骤A，采用异丁基胺和(S)-哌嗪-1，2，4-三甲酸1-苄基酯4-叔-丁酯(根据Tetrahedron Letters 1989，30，5193中所述方法制备)作为原料，随后用Pd/C(10％)在甲醇中进行催化氢化反应。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.83(宽峰s，1H)，2.7-4.2(很宽的多重峰，9H)，1.7(m，1H)，1.39(s，9H)，0.82(d，3H)。
异羟肟酸I的合成 式I异羟肟酸可以根据通用方法A制备，该方法包括将中间体VII’与相应的胺VIII’或它们适当的保护形式偶合，随后将乙烯烯烃臭氧分解，与O-(三甲基甲硅烷基)-羟基胺偶合，如果需要可以脱保护。
用下列有代表性的实施例1阐述方法A。
实施例13(S)-(4-氯代-苯基)-2(S)-乙基-N-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(1)步骤A2(S)-(4-氯代-苯基)-3(S)-乙基-1-吗啉-4-基-戊-4-烯-1-酮(1a) 将吗啉(0.107ml，1.23mmol)和中间体I2(239mg，1.12mmol)溶于5mlDMF并在冰浴中冷却。依次加入HOBT(188mg，1.23mmol)、三乙胺(0.309ml，2.24mmol)和EDC(214mg，1.12mmol)。除去冰浴并继续搅拌过夜。蒸发混合物，再溶于乙醚并用2N-HCl(2次)、5％碳酸氢钠和盐水萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到淡黄色油状物。收率(粗品)320mg(93％)。
MS(ESI)308.1[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.05-7.2(m，4H)，5.12-5.24(m，1H)，4.6-4.77(m，2H)，3.1-3.65(m，9H)，2.69(qxd，1H)，1.54(m，1H)，1.12(m，1H)，0.8(t，3H)。
步骤B3(S)-(4-氯代-苯基)-2(S)-乙基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酸(1b) 将粗品烯烃1a(315mg，1.02mmol)溶于15ml甲醇并冷却至-75℃。于温度约-70℃，持续导入臭氧流(50l/h)。约1 0分钟后，所有起始原料全部反应，溶液变为蓝色。然后向溶液中通入氮气并加入二甲硫(0.375ml，5.1mmol)。除去冷浴并继续搅拌2小时。蒸发溶剂并将粗品油状物再溶于7ml叔-丁醇。加入磷酸二氢钠单水合物(423mg，3.06mmol)的2ml水溶液，随后加入2-甲基-2-丁烯(0.54ml，5.1mmol)和亚氯酸钠(185mg，2.04mmol)的2ml水溶液。混合物变为黄色并观察到发热反应(对于大规模反应，可能需要用冰浴冷却)。1小时后，反应完成，无色溶液用亚硫酸钠(129mg，1.02mmol)的2ml水溶液处理。然后蒸发大部分溶剂，残留物分配于乙醚和1N-HCl之间。分离有机层并用1N-NaOH萃取2次。合并水层，用冷的浓HCl酸化并用乙醚萃取3次。合并的有机层用水和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸发后，得到白色泡沫。收率(粗品)318mg(95％)。
MS(ESI)326.1[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.1-7.3(m，4H)，4.82(d，1H)，3.2-3.7(m，8H)，3.07(dxdxd，1H)，1.6(m，2H)，0.88(t，3H)。
步骤C3(S)-(4-氯代-苯基)-2(S)-乙基-N-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(1) 将粗品酸1b(310mg，0.95mmol)溶于5ml二氯甲烷。依次加入HOPO(111mg，1mmol)和MEI(0.159ml，1.14mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入TMSONH2(0.233ml，1.9mmol)。1小时后，加入另一份TMSONH2(0.233ml，1.9mmol)并继续搅拌过夜。过滤反应混合物(该固体大部分为HOPO)，用20ml二氯甲烷稀释，用2N-HCl和盐水萃取2次，经无水硫酸钠干燥并蒸发。经制备性HPLC(甲醇/水＝1/1)纯化粗品固体(237mg，73％)。收率100mg(31％)。
MS(ESI)341.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.28(s，1H)，8.55(s，1H)，7.32(s，4H)，4.12(d，1H)，3.15-3.75(m，8H)，2.77(txd，1H)，1.45(m，2H)，0.82(t，3H)。
实施例2
2(R)-苄氧基甲基-4-[4-(4-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺(2) 化合物2可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用1-(4-氯代-苯基)-哌嗪和中间体I1作为原料。
MS(neg.ESI)536.2[M-H]-1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.3(s，1H)，8.57(s，1H)，7.15-7.37(m，9H)，6.87(d，2H)，6.82(d，2H)，4.45(AB system，2H)，4.11(d，1H)，3.77(m，1H)，3.72(s，3H)，3.38-3.66(m，5H)，3.26(m，1H)，2.95(m，3H)，2.68(m，1H)。
实施例32(R)-苄氧基甲基-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(3) 化合物3可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用哌啶和中间体I1作为原料。
MS(ESI)427.2[M+H]+，449.2[M+Na]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，8.56(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)，7.21(d，2H)，6.81(d，2H)，4.45(AB系统，2H)，3.72(s，3H)，3.3-3.65(m，6H)，3.23(m，1H)，0.85-1.55(m，6H)。
实施例4N-羟基-2(R)-羟基甲基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(4) 于常压下，用70mg硫酸钡上的钯将异羟肟酸3(330mg，0.64mmol)的20ml甲醇溶液氢化5小时。过滤催化剂后，蒸发溶剂，经制备性HPLC纯化粗品产物，得到白色固体。收率133mg(62％)。
MS(ESI)337.0[M+H]+，359.0[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.2(宽峰s，1H)，8.48(宽峰s，1H)，7.2(d，2 H)，6.8(d，2H)，4.65(宽峰s，1H)，4.0(d，1H)，3.3-3.6(m，6H)，2.97(m，1H)，0.9-1.7(m，6H)。
实施例5(S)-4-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-3-异丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(5)
化合物5可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I15和琥珀酸盐(succinate)I2制备。
MS(neg.ESI)537.0[M-H]-MS(pos.ESI)561.0[M+Na]+，577.0[M+K]+，461.0[M-BOC]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率3∶2)δ(ppm)10.25(宽峰s，1H)，8.56和8.53(宽峰s，1H)，8.27和7.66(宽峰s，1H)，7.2-7.4(m，4H)，4.73.和4.53(宽峰d，1H)，2.4-4.25(重叠的宽多重峰，10H)，1.2-1.85(重叠的宽多重峰，3H)，1.35(s，9H)，0.7-1.0(重叠的多重峰，9H)。
实施例6(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌嗪-2-甲酸异丁基-酰胺三氟乙酸盐(6) 在冰浴中，将5(20mg，0.037mmol)的2.5ml二氯甲烷溶液冷却。然后用TFA(29μl，0.37mmol)处理，并于室温下搅拌过夜。加入5ml甲苯，蒸发混合物，得到粗品TFA盐。收率18mg(88％)。
MS(neg.ESI)437.0[M-H]-，551.0[M+CF3COO]-
MS(pos.ESI)439.0[M+H]+，406.0[M-NH-OH]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率3∶1)δ(ppm)10.3和10.28(宽峰s，1H)，9.24和9.0和8.57和8.23(很宽的单峰，3H)，8.41和～7.3与芳族信号重叠(宽峰t，1H)，7.15-7.45(m，4H)，5.11和4.92(宽峰d，1H)，4.4和4.37(宽峰d，1H)，4.23和4.01(d，1H)，2.6-3.3(重叠的多重峰，8H)，1.5(m，2H)，0.55-1.25(重叠的多重峰，9H)。
实施例71-[4-苄氧基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺(7) 化合物7可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺盐酸盐、I5和中间体I1作为原料。
MS(ESI)484.2[M+H]+，506.2[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率2∶3)δ(ppm)10.3和10.26(s，1H)，8.56和8.53(s，1H)，7.83和7.13(宽峰q，1H)，7.25-7.6(m，5H)，7.21(m，2H)，6.83(m，2H)，4.93和4.6(m，1H)，4.36-4.56(m，2H)，4.32和3.96(m，1H)，4.1和3.79(d，1H)，3.73(s，3H)，2.96-3.68(m，4H)，2.62和2.47(d，3H)，1.94(m，1H)，0.65-1.65(m，5H)。
实施例81-[4-羟基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺(8)
于常压下，将异羟肟酸7(100mg，0.21mmol)的20ml甲醇溶液用50mg硫酸钡上的钯氢化5小时。过滤催化剂后，蒸发溶剂，粗品产物经制备性HPLC纯化，得到白色固体。收率53mg(65％)。
MS(ESI)394.2[M+H]+，416.1[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率3∶2)δ(ppm)10.18和10.16(s，1H)，8.46和8.44(s，1H)，7.4和7.13(宽峰q，1H)，7.2(m，2H)，6.8(m，2H)，4.97和4.74(m，1H)，4.66(宽峰s，1H)，4.33和3.99(m，1H)，4.09和3.84(d，1H)，3.72(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，2.9-3.15和2.55-2.7(m，2H)，2.67和2.48(d，3H)，1.98(m，1H)，0.75-1.65(m，5H)。
实施例91-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺(9) 化合物9可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺盐酸盐胺I5和中间体I3作为原料。
MS(neg.ESI)390.1[M-H]-，425.8[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.18(s，1H)，7.91和7.15(宽峰q，1H)，7.19(m，2H)，6.8(m，2H)，4.98和4.62(m，1H)，4.33和4.03(m，1H)，4.07和3.77(d，1H)，3.72(s，3H)，2.6-3.2(m，2H)，2.66和2.47(d，3H)，2.01和1.91(d，1H)，1.1-1.7(m，8H)，0.7-0.90(m，3H)。
实施例10(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺(10) 化合物10可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I11和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)416.1[M-H]-MS(pos.ESI)440.1[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.2(s，1H)，8.53和8.47(s，1H)，8.07和7.08(宽峰d，1H)，7.2(m，2H)，6.7(m，2H)，4.93和4.6(m，1H)，3.9-4.4(重叠的多重峰，3H)，3.74和3.72(s，3H)，2.65-3.15(重叠的多重峰，2H)，1.98和1.88(宽峰d，1H)，0.1-1.7(重叠的多重峰，14H)。
实施例11(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(11)
化合物11可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I7和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)390.1[M-H]-，425.8[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.18(s，1H)，7.91和7.15(宽峰q，1H)，7.19(m，2H)，6.8(m，2H)，4.98和4.62(m，1H)，4.33和4.03(m，1H)，4.07和3.77(d，1H)，3.72(s，3H)，2.6-3.2(m，2H)，2.66和2.47(d，3H)，2.01和1.91(d，1H)，1.1-1.7(m，8H)，0.7-0.90(m，3H)。
实施例12(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺(12) 化合物12可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I9和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)390.1[M-H]-，425.8[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.18(s，1H)，7.91和7.15(宽峰q，1H)，7.19(m，2H)，6.8(m，2H)，4.98和4.62(m，1H)，4.33和4.03(m，1H)，4.07和3.77(d，1H)，3.72(s，3H)，2.6-3.2(m，2H)，2.66和2.47(d，3H)，2.01和1.91(d，1H)，1.1-1.7(m，8H)，0.7-0.90(m，3H)。
实施例13(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺(13) 化合物13可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I12和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)466.1[M-H]-MS(pos.ESI)490.0[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.22和10.19(s，1H)，8.52和8.48(s，1H)，8.59和7.7(宽峰t，1H)，6.7-7.4(重叠的多重峰，9H)，5.06和4.76(m，1H)，3.7-4.4(重叠的多重峰，4H)，3.73和3.70(s，3H)，3.05和2.92(m，1H)，2.72(m，1H)，2.08和1.97(宽峰d，1H)，1.2-1.7(m，6H)，0.95(宽峰m，1H)，0.82和0.76(t，3H)。
实施例14(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-氟代-苯基)-酰胺(14) 化合物14可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I14和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)470.0[M-H]-MS(pos.ESI)494.1[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率2∶1)δ(ppm)10.21(宽峰s，1H)，10.06和9.73(s，1H)，8.51和8.47(宽峰s，1H)，6.7-7.7(重叠的多重峰，8H)，5.08和4.88(m，1H)，4.35和4.07(宽峰d，1H)，4.127和3.84(d，1H)，3.74和3.71(s，3H)，2.0-3.6(重叠的多重峰，3H)，0.95-1.75(重叠的多重峰，7H)，0.7-0.95(重叠的多重峰，3H)。
实施例15(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸异丙基酰胺(15) 化合物15可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I10和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)422.0[M-H]-MS(pos.ESI)446.0[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率3∶2)δ(ppm)10.28和10.25(s，1H)，8.55和8.50(s，1H)，7.84和6.77(d，1H)，7.25-7.5(m，4H)，4.95和4.65(宽峰d，1H)，4.3和4.08(宽峰d，1H)，4.17和3.89(d，1H)，3.92和3.72(m，1H)，3.0(m，1H)，2.75(m，1H)，2.05和1.93(宽峰d，1H)，1.2-1.7(重叠的多重峰，7H)，0.7-1.2(重叠的多重峰，9H)。
实施例16(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺(16) 化合物16可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I11和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)420.1[M-H]-MS(pos.ESI)44.0[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.25(宽峰s，1H)，8.55和8.51(宽峰s，1H)，8.09和7.48(宽峰d，1H)，7.3(m，4H)，4.91和4.6(宽峰s，1H)，4.28和4.03(宽峰d，1H)，4.15和3.84(d，1H)，3.08和2.94(m，1H)，2.7(m，1H)，1.97和1.89(宽峰d，1H)，0.15-1.75(重叠的多重峰，15H)。
实施例17
(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(3-异丙氧基-丙基)-酰胺(17) 化合物17可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I8和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)390.1[M-H]-，425.8[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.18(s，1H)，7.91和7.15(宽峰q，1H)，7.19(m，2H)，6.8(m，2H)，4.98和4.62(m，1H)，4.33和4.03(m，1H)，4.07和3.77(d，1H)，3.72(s，3H)，2.6-3.2(m，2H)，2.66和2.47(d，3H)，2.01和1.91(d，1H)，1.1-1.7(m，8H)，0.7-0.90(m，3H)。
实施例18(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺(18)
化合物18可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I9和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)390.1[M-H]-，425.8[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率1∶1)δ(ppm)10.23和10.18(s，1H)，7.91和7.15(宽峰q，1H)，7.19(m，2H)，6.8(m，2H)，4.98和4.62(m，1H)，4.33和4.03(m，1H)，4.07和3.77(d，1H)，3.72(s，3H)，2.6-3.2(m，2H)，2.66和2.47(d，3H)，2.01和1.91(d，1H)，1.1-1.7(m，8H)，0.7-0.90(m，3H)。
实施例19(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺(19) 化合物19可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I12和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)470.0[M-H]-MS(pos.ESI)494.0[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率55∶45)δ(ppm)10.25(宽峰s，1H)，8.55和8.52(宽峰s，1H)，8.6和7.95(宽峰t，1H)，7.05-7.65(m，9H)，5.04和4.78(宽峰d，1H)，3.88-4.42(重叠的多重峰，4H)，3.08和2.95(m，1H)，2.74(m，1H)，2.07和1.98(宽峰d，1H)，1.2-1.7(m，6H)，0.97(m，1H)，0.72和0.67(t，3H)。
实施例20(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苯基酰胺(20) 化合物20可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I13和琥珀酸盐I2作为原料。
MS(neg.ESI)446.0[M-H]-MS(pos.ESI)480.[M+Na]+1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率2∶1)δ(ppm)10.25(宽峰s，1H)，10.05和9.7(宽峰s，1H)，8.5(宽峰s，1H)，6.95-7.7(m，9H)，5.08和4.9(宽峰d，1H)，4.34和4.07(宽峰d，1H)，4.17和3.93(d，1H)，3.23和3.09(m，1H)，2.72(m，1H)，0.90-2.15(重叠的多重峰，8H)，0.82和0.74(t，3H)。
实施例21
1-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-吡咯烷-2(S)-甲酸苯基酰胺(21) 化合物21可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I4和琥珀酸盐I3作为原料。
MS(neg.ESI)438.0[M-H]-，474.0[M-Cl]-1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率2∶1)δ(ppm)10.3和10.22(s，1H)，10.15和9.86(s，1H)，8.5和8.42(s，1H)，6.7-7.7(m，9H)，4.47(m，1H)，3.85和3.5(d，1H)，3.68-3.78和3.57(m，1H)，3.72(s，3H)，3.46和3.28(m，1H)，2.56-2.75(m，1H)，1.2-2.65(m，6H)，0.81和0.74(t，3H)。
实施例22(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺(22) 化合物22可以类似于实施例1步骤A至C所述的方法进行制备，采用胺I6和中间体I2。
MS(neg.ESI)442.2[M-H]-
1H-NMR(DMSO-d6)2个旋转异构体，于20℃(比率2∶1)δ(ppm)10.34和10.26(s，1H)，10.2和9.9(s，1H)，8.55和8.45(s，1H)，6.95-7.7(m，9H)，4.46(m，1H)，3.93和3.56(d，1H)，3.74和3.59(m，1H)，3.44和3.28(m，1H)，2.58-2.77(m，1H)，1.2-2.45(m，6H)，0.82和0.75(t，3H)。
下表列示了通式Ia的上述实例
权利要求
1.式I化合物、它们药学上可接受的且可裂解的酯或酸加成盐 其中R1为低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；X为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基、羟基、-OR5、SR5或-NR6R7，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，其中R5为氢、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，且R6和R7独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基；Z为-CH2-、-CHR8-、-O-、-S-或-N(R8)-，其中R8为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基、C4-C18芳基低级烷氧基羰基或C4-C18芳氧基羰基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；A为氢、-CR10R11-Q-R12、-C(O)-Q-R12或-C(S)-Q-R12，其中R10和R11互相独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，Q为-NR8-、-S-或-O-，其中R8如上文定义，且R12为低级烷基C3-C8环烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基，每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C4-C18芳基或C4-C18芳基-低级烷氧基；R3和R4独立为H或低级烷基，且n为0或1。
2.权利要求1的式II化合物、它们药学上可接受的且可裂解的酯或酸加成盐 其中R1’为H、低级烷基或C3-C8环烷基，上述每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；X’为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基或低级烷氧基，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基或低级烷氧基；Z’为-CH2-或-N(R’8)-，其中R’8为H、低级烷基、C4-C18芳基(任选被卤素取代)、低级烷氧基羰基或C4-C18芳氧基羰基；A’为H或-C(O)-Q’-R12’，其中Q’为-S-或-O-，且R12’为低级烷基、C3-C8环烷基、C4-C18芳基，每一个均任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基或C4-C18芳基，
3.权利要求1的式I’或式I”化合物、它们药学上可接受的且可裂解的酯或酸加成盐 其中各符号如上文定义。
4.权利要求1的化合物，选自3(S)-(4-氯代-苯基)-2(S)-乙基-N-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺；2(R)-苄氧基甲基-4-[4-(4-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺；2(R)-苄氧基甲基-N-羟基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺，N-羟基-2(R)-羟基甲基-3(S)-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺；(S)-4-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-3-异丁基氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌嗪-2-甲酸异丁基-酰胺三氟乙酸盐；1-[4-苄氧基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；1-[4-羟基-3(R)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；1-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2(S)-甲酸甲基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-3-羟基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-氟代-苯基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸异丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸环丙基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(3-异丙氧基-丙基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苄基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-哌啶-2-甲酸苯基酰胺；1-[3(S)-羟基氨基甲酰基-2(S)-(4-甲氧基-苯基)-戊酰基]-吡咯烷-2(S)-甲酸苯基酰胺；(S)-1-[(2S，3S)-2-(4-氯代-苯基)-3-羟基氨基甲酰基-戊酰基]-吡咯烷-2-甲酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺；它们药学上可接受的且可裂解的酯或酸加成盐。
5.在需要此类治疗的宿主中抑制可溶性TNF产生、抑制基质金属蛋白酶活性或减轻炎症的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求1的化合物，用作药物。
7.药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
8.权利要求1化合物在生产用作免疫抑制剂或抗炎药的药物中的用途。
9.抑制需要此治疗的宿主的神经疼痛的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物在生产用作神经疼痛减轻剂或用于预防、缓解或治疗神经疼痛疾病的药物中用途。
11.制备式I化合物的方法，所述式I如下 其中各符号如上文定义，所述方法包括将相应的式V游离羧酸衍生物转化为相应的式I的异羟肟酸衍生物，所述式V如下 其中各符号如上文定义。
全文摘要
本发明公开可以用作药物的新的异羟肟酸衍生物，例如，式I化合物，这些化合物可以例如用于抑制TNF释放和治疗自身免疫和炎性疾病，例如，多发性硬化和风湿性关节炎，在式I中，R
文档编号A61P17/06GK1649857SQ03809483
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月8日 优先权日2002年4月9日
发明者P·扬泽, W·米尔茨, U·诺伊曼 申请人:诺瓦提斯公司