抗变态反应和消炎药剂的制作方法

专利名称:抗变态反应和消炎药剂的制作方法
本发明是关于新的一类杂环化合物，这类化合物有一个联到苯环的烷基氨基侧链，该烷基胺基可以进一步被芳香基或带有基团的杂环芳香基所取代。这些新化合物是环氧合酶(CO)和脂氧合酶(LO)抑制剂，并可以用于治疗或减轻包括人类在内的哺乳动物发生的变态反应或炎症症状。
已知花生四烯酸是几类内源性代谢物的前体，这些代谢物为包括前列环素在内的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶作用，从膜磷脂中释放出脂化的花生四烯酸和有关的未饱和的脂肪酸。游离的脂肪酸然后或者通过环氧合酶代谢，产生前列腺素和血栓素，或者通过脂氧合酶产生氢过氧脂肪酸，该类脂肪酸可以进一步转变成白三烯。依据结构的不同，前列腺素显示各种生理效应。例如，PGE和PGA抑制胃液分泌和降低动脉血压。血栓素，特别是血栓素A2是强的血管收缩剂和血小板聚集物。白三烯是慢反应过敏物质(SRS-A)的生物学来源，这种物质是一种引起变态反应性支气管哮喘的化学介质。
阿斯匹林和大多数非甾类消炎药物抑制环氧合酶。有关这些药物的消炎活性和镇痛活性，可以用抑制环氧合酶的作用来解释。一种药物AA861(2，3，5-三甲基-6-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-1，4-苯并醌)的脂氧合酶抑制活性已有报道〔见yoshimotoetal.，Biochim，etBiophys.713，470-473(1982).〕近来已经知道CGS-5391B〔C.E.Hochetal.，Prostagla--ndins，28，557-571(1984)〕作为环氧合酶和脂氧合酶双抑制剂。
本发明化合物对环氧合酶和脂氧合酶两者的抑制作用的确定，反映这些化合物在防止早期炎症和过敏性反应方面的临床价值。
根据PCT专利申请(WO8501289)，对用于治疗炎症和血栓形成的一些苯并噁唑酮(benzoxazolone)和苯并噻唑酮(benzothiazolone)衍生物，提出了说明和权利要求
。
本发明提供如下结构式的新杂环化合物
或药物学上可接受的酸加成盐。此处R是氢、1-3个碳原子的烷基、苄基或羧甲基;R1是氢、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基;R2是氢、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷酰基或苄基;X是C＝0、CH2、NH、O或S;n是0到7，以及Y是苯乙烯基、甲基、苯氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或取代的苯基(其中取代基是甲基、甲氧基、氟或氯)。有一个条件是当n是0时，Y是苯乙烯基。
化合物(Ⅰ)的药物学上可以接受的酸加成盐是用无毒的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或酸式硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐、甲酸盐。
在结构式(Ⅰ)化合物中，包括了烷氨基的Y和不是氢的R1的取代位置不受限制，但最好是在苯并环的4-位、5-位和6-位上，最好是这两个基团彼此相邻。
本发明化合物中推荐的第一类化合物是X为C＝0和n＝3。尤其是其中Y是苯基和R，R1及R2均为氢的化合物。
推荐的第二类是那些X为CH2和n＝1或3的化合物。尤其是其中Y是苯基和R，R1及R2均为氢的化合物。
推荐的第三类是X为NH，R是1-3个碳原子的烷基，R1是1-3个碳原子的烷氧基和R2是氢的化合物。尤其好的化合物是Y为苯乙烯基，n＝0或2和Y为苯基，n＝1或3。
推荐的第四类是X是S和n＝3的化合物。尤其好的化合物是Y为苯基和R，R1，R2均为氢。
推荐的第五类是X是O;Y是苯乙烯基、甲基、苯基、噻嗯基或取代的苯基(取代基是甲基、甲氧基、氟或氯;R是氢或1-3个碳原子的烷基;R1是氢、氟、氯、甲氧基或甲基;R2是氢或1-3个碳原子的烷基。尤为好的化合物是Y是甲基或苯基，R和R1均为氢和n是1、3或5。这类中尤为好的还有Y是苯基，R和R2均为氢，n是1、3或5，同时R1是甲基、甲氧基、氟或氯，它们取代在5-位上。
本发明化合物中特别推荐的为6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-(5-苯基戊氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-(正庚氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-N-甲基-N′-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-氟-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-甲基-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-甲氧基-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;和6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮。
本发明也包括制药上的配方，它包含有药物学上可接受的载体或稀释剂和化合物(Ⅰ)，本发明还包括治疗哺乳动物尤其是人的变态反应或炎症症状的方法，它包括对哺乳动物，给予抗变态反应或消炎有效量的式(Ⅰ)化合物。
化合物(Ⅰ)可以通过几种不同途径制备。在一种实施中，按照如下反应步骤，从结构式(Ⅱ)的氨基取代化合物制备
上面结构式中的X、n、R和R1与前述的规定一样，而L是一个适合的离去基团。第一步包括在脱水剂存在下用一种醛，Y-(CH2)n-1-CHO，处理化合物(H)。反应适宜在常温下进行。温度高到80℃能进行反应，没有任何明显的不利影响。不和反应物和/或产物发生反应的适合的溶剂是，例如，苯、甲苯和四氢呋喃。合适的脱水剂是分子筛，虽然无机盐，例如，硫酸镁、亚硫酸氢钾和硫酸钠也可以使用。当在合适的温度下，反应在数小时内就基本上完全。反应完成后，产物(Ⅱ)能够用一般的方法，如重结晶或色谱法分离和/或纯化。更为方便是不分离出这种产物，即使之就地达到第二部反应的条件。
起始化合物(Ⅱ)和醛Y-(CH2)n-1CHO，或者为已知的化合物，或者可以按文献方法制备，参看如R.L.Clark and A.A.Pessolano，J.Am.Chem.Soc.，80，1662(1958)。
第二步包括用合适的氢源还原C＝N双键。还原反应能用几种方法进行。化合物(Ⅲ)可以用氢气催化还原。通常用非均相催化剂，如铂(Pto2)、钯(Pd/C)或镍，在例如甲醇或乙醇中，在常温下进行。加热是可以的，但通常无此必要。同样，化合物也可用金属氢化物还原。在这个反应中，适合的氢化物试剂包括硼氢化钠、氰硼氢化钠和氰硼氢化锂。反应在常温下进行，在例如甲醇或乙醇中，加入过量的氢化物试剂。用二氯化锡作为还原剂在甲醇/盐酸水溶液中能进行类似的还原反应。进行这种反应最适宜的温度是从0°到80℃。还原反应正常在数小时内完成。产物化合物(Ⅰ)用已知的标准方法分离。R2不是氢的化合物(Ⅰ)，能够用R2L和还原产物进一步反应(即烷基取代)得到。能够用通常的方法纯化产物，例如用重结晶或色谱法。
在另一制备化合(Ⅰ)的实施中是采用如下过程
上列结构式中X，n，R，R1的定义同前，同时Z和Z′均为适合的离去基团。
成环反应通常是在碱存在下，在一种惰性反应溶剂中，化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)进行反应。有代表性的化合物(Ⅴ)的例子包括(但不限于)光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙脂、尿素和N，N-碳化二亚胺唑。能在反应中使用的碱类有很多，包括有机胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属重碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物和碱土金属醇盐。优选的碱试剂是三乙基胺、氢氧化钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钙、碳酸钾和碳酸钠。合适的惰性反应溶剂包括丙酮、二乙醚、四氢呋喃、水、C1-C3烷醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。反应一般在温度-20℃到100℃范围内进行。一般反应时间从30分钟到数小时。产物能用一般的操作技术分离和纯化，例如重结晶或色谱法。
化合物(Ⅰ)的药物学上可接受的盐类，可以在水溶液中或者一种适当的有机溶剂中，通过该化合物和一种适当的无机或有机酸按化学计量进行反应，可很方便地加以制备。该盐然后可以用沉淀或蒸发去溶剂来得到。早先列举的这些化合物中，尤其以盐酸盐最好。
化合物(Ⅰ)具有抑制环氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。这种活性已为一种细胞培养试验所显示，使用大鼠腹膜腔内细胞，这种细胞能测定上述化合物对花生四烯酸代谢的效应。
化合物(Ⅰ)抑制二种酶的能力使得它们能用于控制由内源性代谢物诱导出的症状，这些内源性代谢物起因于哺乳动物体内的花生四烯酸。因此，化合物在防止和治疗这些疾病上是有价值的，上述花生四烯酸代谢物的积累是引起这些病症的因素，如变态反应性支气管哮喘、皮肤病、风湿性关节炎、骨关节炎和血栓形成等疾病。这样，在治疗和减轻人体的变态反应和炎症病症方面，这些化合物将有特殊的用途。
当一种化合物(Ⅰ)或其药物学上可接受的盐用作抗变态反应药剂或消炎药剂时，对人的处方可以单独用这种化合物，或者最好和药物上可接受的载体或稀释剂结合使用，根据标准的制药程序，制成药物制剂。一种化合物能够以多种常规给药途径使用，包括口服，注射和吸入。当口服给药时，此化合物的每日剂量从大约0.1到20毫克/公斤体重，最好每日约0.1到1.0毫克/公斤，一次服用或分次服用。若希望是注射给药，每日有效剂量将是0.1到1.0毫克/公斤体重。在有些情况下，使用的剂量超出这些范围可能是必要的，因为根据各个病人的年龄、体重和对药品反应不同以及症状严重程度，和所用化合物的药效，剂量将作必要的改变。
对于口服给药，化合物(Ⅰ)能够以例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆或胶囊形式，以及水溶液或悬浮液形式服用。在口服片剂形式时，通常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，和润滑剂，例如硬脂酸镁。在胶囊情况下，使用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需用口服悬浮液时，活性成分和乳化剂及悬浮剂一起使用。需要时可加入甜味剂和/或调味剂。对用于肌肉、腹膜内、皮下和静脉注射的药剂，通常制成有效成分的灭菌溶液，溶液的pH应适当调节和缓冲。对于静脉注射液，应控制溶液的总浓度，使制剂是等渗的。
本发明用下述例子来说明。但是应该理解，本发明不限于这些例子的特定内容。除另有说明外，质子核磁共振谱是在60MH2测量，溶剂为全氘二甲基亚砜(Perdeuterodimethyl Snlfoxide)(DMSO-d6)，同时峰位置表达为从四甲基硅烷下场的百万分之几(PPm)。峰形标注如下S，单峰;d，双重峰;t，三重峰;g，四重峰;m，多重峰;b，宽峰。
例16-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮将3-苯基丙醛(5.25毫升)加到6-氨基-2-苯并噁唑酮(6.00克)和4A型分子筛(10.0克)的干燥苯(100毫升)的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物1小时。加入甲醇(150毫升)，在室温下分批加入硼氢化钠(1.50克)。过滤混合物，浓缩滤液并加入5%碳酸氢钠。用二氯甲烷萃取有机物。分离出二氯甲烷相，用近饱和盐水洗涤。干燥，减压下除去溶剂，得到粗产品，然后从热乙醇中结晶得到7.07克标题化合物熔点129°-130℃。
红外光谱(液体石腊)3350，3200，1730，1700，1630cm-1核磁共振(CDCl3)1.10-2.25(m，2H)，2.50-4.40(m，3H)，6.20-7.55(m，8H)，8.80-9.40(m，1H)。
例26-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐将含有6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮3.06克的甲醇溶溶液(40毫升)与在冰浴温度下用氯化氢气体饱和的醚溶液(40毫升)混合。过滤收集所得的固体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(3.470克)。
熔点155-158℃。
IR(Nujol)3230，3020，2600，2450，2360，1780，1740，1630cm-1.
NMR1.70-2.30(m，2H)，2.50-2.90(m，2H)，3.00-3.50(m，2H)，6.90-7.60(m，8H)，11.60-11.90(m，1H).
例36-(N-甲基-N′-3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮盐酸盐在-10℃将硼氢化钠(272毫克)和6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮(536毫克)的悬浮液滴加到3M硫酸(0.81毫升)和40%甲醛水溶液(0.46毫升)的混合溶液中。加毕，加入二氯甲烷(30毫升)，并加入5%碳酸氢钠溶液使水相碱化。分出有机层并用近饱和盐水洗涤。在减压下蒸发干燥的溶液。得到的残留物(479毫克)溶于乙醇(10毫升)，加入氯化氢气体饱和的醚溶液(30毫升)。所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重结晶，得337毫克标题化合物。
熔点136-139℃。
IR(Nuj ol)3300，2650，2580，2500，1780，1630cm-1
NMR1.50-2.20(m，2H)，2.40-2.90(m，2H)，3.15(s，3H)，3.30-3.80(m，2H)，7.00-7.90(m，8H).
例43-甲基-6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮按照例1的操作，将6-氨基-3-甲基-2-苯并噁唑酮和苯基丙醛反应制备标题化合物。
熔点97-98℃IR(Nuj ol)3400，1740，1630，1610cm-1NMR1.60-2.30(m，2H)，2.50-3.20(m，4H)，3.30(s，3H)，3.40-3.80(m，1H)，6.20-6.90(m，3H)，7.25(s，5H).
例55-(3-苯基丙基氨基)-3，3-乙撑二氧-2-羟基吲哚按照例1的操作，将5-氨基-3，3-乙撑二氧-2-羟基吲哚和3-苯基丙醛反应制备此标题化合物。
熔点106-108℃IR(Nujol)3370，3300，1730，1690，1630，1610cm-1NMR1.75-2.20(m，2H)，2.50-3.75(m，5H)，4.20-4.80(m，4H)，6.30-6.85(m，3H)，7.00-7.70(m，6H).
例65-苄基氨基-2-羟基吲哚按照例1的操作，将5-氨基-2-羟基吲哚和苯甲醛反应制备此标题化合物。
熔点203-205℃IR(Nuj ol)3350，1832，1760cm-1NMR3.25(s，2H)，4.16(d，2H，J＝6Hz)，5.72-5.85(t，1H)，6.39(d，1H，J＝10Hz)，6.60-7.08(m，2H)，7.28(s，5H)，9.50(s，1H).
例75-(3-苯基丙基氨基)-2-羟基吲哚按照例1的操作过程，将5-氨基-2-羟基吲哚(1.48克)和3-苯基丙醛反应制备此标题化合物(1.20克)。
熔点120-122℃。
IR(Nuj ol)3350，3150，1680，1600cm-1NMR(CDCl3)1.40-2.20(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7Hz)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，3.45(s，2H)，6.20-6.80(m，3H)，7.20(s，5H)，8.75(br.s.，1H).
例86-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噻唑酮按照例1的操作过程，将6-氨基-2-苯并噻唑酮(1.66克)和3-苯基丙醛反应制备此标题化合物(0.82克)。
熔点145-149℃IR(Nuj ol)3400，1650，1610，1590cm-1NMR(CDCl3)1.70-2.20(m，2H)，2.50-3.30(m，4H)，4.10-4.50(m，1H)，6.30-7.00(m，3H)，7.20(s，5H)，10.70-11.20(m，1H).
例9-24按照例1和例2的方法，使用5-氨基或6-氨基或7-氨基-2-苯并噁唑酮和适合的醛制备下列化合物。
例25-27按照例1的操作规程，将6-氨基-5-甲氧基-1-甲基-2-苯并咪唑酮和适当的醛反应制得下列化合物。
例28-32按照例1的操作过程，将5-位取代的-6-氨基-2-苯并噁唑酮和适当的醛反应制得下列化合物。
勘误表
权利要求
1.制备如下化学结构式化合物的方法，
其中R是氢、1到3个碳原子的烷基、苄基或羧甲基；R1是氢、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基；R2是氢、1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷酰基或苄基；X是C=O、CH2、NH、O或S；n是1到7的整数；同时，Y是苯乙烯基、甲基、苯基氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或被取代的苯基，其中所述取代基是甲基、甲氧基，氟或氯，本制备方法的特征在于，还原如下化学结构式化合物，
同时若有需要时，将R2是氢的那些化合物进行烷基化或酰化。
2.根据权利要求
1的方法，还原剂是硼氢化钠。
专利摘要
结构式如下的化合物作为抗过敏和消炎药剂。
文档编号C07D263/54GK87104099SQ87104099
公开日1988年2月10日 申请日期1987年6月8日
发明者北浦良彦, 伊藤文隆, 罗德尼·威廉·史蒂文斯, 浅井信子 申请人:辉瑞公司