专利名称：用于变应性疾病的预防或治疗剂以及医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗变态反应病的药剂，和用于预防或治疗变态反应病的医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂，该药剂包含硝基咪唑化合物如替硝唑或其药用盐。根据本发明的用于预防或治疗变态反应病的药剂优选用于眼或鼻的变态反应病，更优选用于变应性结膜炎或过敏性鼻炎。此外，将用于变态反应病的医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂用于变态反应病的预防或治疗。
对于变态反应病如变应性结膜炎或过敏性鼻炎的治疗，也使用水剂，它包含类固醇，非甾体抗炎药或抗变态反应药物。
然而，替硝唑是具有低水溶解度的晶体或结晶粉末。在25℃下，它在缓冲溶液(pH5-7)中的溶解度为0.5-0.4重量/体积％(W/V％)；尽管替硝唑易溶于有机溶剂如丙酮，有机溶剂并不适于在医用药物制剂特别是滴眼剂、滴鼻剂等中作为载体，这是由于要将这样的制剂局部施用于敏感区域。
因此本发明人进行深入的研究以获得水溶液形式的药物制剂，其中替硝唑以足够高的浓度溶解来显示效力，而该制剂腐蚀性较低。通过这些研究，本发明人已经发现在高浓度加溶剂存在下，替硝唑能够溶于水，并且这样的水溶液可用作滴眼剂或用作滴鼻剂。此外，可以提供稳定的眼用含水悬浮液或滴鼻剂，其中由于替硝唑是在水中溶解度较低的化合物，不会发生悬浮粒子的聚集或结块。此外，通过使用硝基咪唑或其药用盐的相似制剂，可以获得同等效果。这样就完成了本发明。
本发明如下。一种用于预防或治疗变态反应病的药剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基是可任选被取代的基团，而“n”是1-4的整数。[1]中描述的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病包括眼或鼻的疾病。[2]中描述的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述眼的变态反应病是变应性结膜炎而所述鼻的变态反应病是过敏性鼻炎。[1]-[3]任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病伴随瘙痒。[1]-[4]任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中用于预防或治疗的药剂是水剂。[1]-[5]任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种医用水剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。[7]中描述的医用水剂，其中所述水剂包含加溶剂。[7]-[8]任意一项的医用水剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种滴眼剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。[10]中描述的滴眼剂，其中它包含加溶剂。[10]-[11]任意一项中描述的滴眼剂，其中所述滴眼剂是用于预防或治疗变态反应病的药剂。[10]-[12]任意一项中描述的滴眼剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。一种滴鼻剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2分别独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，该烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。[14]中描述的滴鼻剂，其中所述滴剂包含加溶剂。[14]-[15]任意一项中描述的滴鼻剂，其中所述滴鼻剂是用于预防或治疗变态反应病的药剂。[14]-[16]任意一项中描述的滴鼻剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。
“n”是1-4，优选2或3的整数。
术语“其药用盐”包括盐，该盐包括无机酸如盐酸、硝酸、硫酸和磷酸；或有机酸如乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、对苯二酸、乳酸、丁酸和苯甲酸。
最优选使用其中R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2的通式(1)化合物，即替硝唑(1-(2-乙磺酰基)乙基-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑)。
在本发明中，术语变态反应病包括被认为是由变态反应引起的疾病以及显示相似症状但与变态反应不相关，或未证实为变态反应的那些疾病。此外，本发明的术语变态反应病包括这样的变态反应病，对于该变态反应病，施用以局部给药的药物形式的抗变态反应药剂。
作为变态反应病的例子，可以提及变应性结膜炎、春季结膜炎、可归因于隐形眼镜的结膜变态反应(巨乳头结膜炎)、花粉病、小疱性结膜炎、接触性睑结膜炎、干燥综合征、多发角膜浸润、盘状角膜炎、深层角膜炎、角膜障碍焰、巩膜外层炎、巩膜炎、眼色素层炎、视网膜血管炎、视盘血管炎、视神经炎、嗜酸性肉芽肿疾病、由角膜移植术引起的排斥反应、眼睛瘙痒、过敏性鼻炎、喷嚏、鼻痒、鼻过敏反应、鼻前庭湿疹、前干燥性鼻炎、鼻塞等。
可以在加溶剂存在下，通过化合物(1)在水中的溶解而生产本发明的化合物(1)的水溶液。加溶剂包括阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂等。
阳离子表面活性剂包括苯甲烃铵盐如苯扎氯铵(BAK)等。
阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠等，如十二烷基硫酸钠(SDS)、戊烷磺酸钠、辛烷磺酸钠等。
优选其HLB(亲水-亲油平衡)为10-18和分子量为500-4000的非离子表面活性剂。优选酯类型非离子表面活性剂。例如，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如多乙氧基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO 60)、聚氧乙烯烷基苯基甲醛缩合物如泰洛沙泊(tyloxapol)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物如泊咯沙姆(ploxamer)和蔗糖脂肪酸酯。
上述加溶剂可以单独或联合使用。在包含阴离子表面活性剂的水溶液用作滴眼剂的情况下，也优选使用非离子表面活性剂以降低刺激，特别是由于阴离子表面活性剂的存在而在眼睛中出现的刺激。
确定用于医疗的药物水剂中化合物(1)的合适浓度。优选0.001w/v％或更大，更优选0.01w/v％或更大。更具体地，所述浓度是0.001～2w/v％，优选0.01～2w/v％，更优选0.01～1w/v％。当化合物(1)的浓度在上述范围内时，可以制备低腐蚀性的水溶液，并可以通过滴眼剂或滴鼻剂的局部应用证实药物的效力。
为了以上述范围内的量在水中溶解化合物(1)，水溶液优选包含0.5-10W/V％，更优选0.5-4W/V％加溶剂。
关于加溶剂的量对化合物(1)的优选比例阳离子表面活性剂优选30-80重量份对1重量份化合物(1)，更优选45-60重量份；阴离子表面活性剂优选3-10重量份，更优选4-7重量份；非离子表面活性剂优选50-200重量份，更优选70-160重量份。
另一方面，当将化合物(1)配制为含水悬浮液时，在本发明中使用的悬浮剂可包括，例如，非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和水溶性高聚物，它们可以单独或联合使用。
这样的非离子表面活性剂优选其HLB为10-18和分子量为500-4000的那些。优选醚类型非离子表面活性剂和酯类型非离子表面活性剂。例如，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如多乙氧基醚等、聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯蓖麻油60(HCO 60)、聚氧乙烯烷基苯基甲醛缩合物如泰洛沙泊、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物如泊咯沙姆等，和蔗糖脂肪酸酯。此外，可以使用阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SLS)等。
可以方便地使用的水溶性聚合物包括水溶性纤维素化合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)等；羧基乙烯基聚合物、聚乙烯二醇(macrogol)、硫酸软骨素钠、聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮K25(PVP K25)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)等。
化合物(1)在悬浮液中的浓度通常为0.001～2w/v％，优选0.01～2w/v％，更优选0.01～1w/v％。当化合物(1)的浓度在上述范围内时，可以制备有用的药物，当局部给药时它是有效的，并且是稳定的悬浮液。
在悬浮液中优选包括0.00001-0.5w/v％的悬浮剂。用作悬浮剂的表面活性剂和水溶性聚合物可以单独或联合使用。
关于悬浮剂每种组分的浓度，对于表面活性剂，浓度优选为0.0001-0.1w/v％，更优选0.001-0.1w/v％，最优选0.005-0.1w/v％。对于水溶性聚合物，浓度优选为0.00001-0.5w/v％，更优选0.0001-0.1w/v％。
关于化合物(1)对表面活性剂的比例，表面活性剂的存在量优选为0.01-1重量份对1重量份化合物(1)。
关于化合物(1)对水溶性聚合物的比例，水溶性聚合物的存在量优选为0.0001-1重量份对1重量份化合物(1)，更优选0.0005-0.1重量份，最优选0.001-0.01重量份对1重量份化合物(1)。
特别是当使用HPMC时，优选比例为0.001-0.01重量份对1重量份化合物(1)。当悬浮剂的浓度在上述范围内时，可以制备具有良好分散度的稳定悬浮液。
可以任选将其它抗变态反应药剂如抗组胺释放剂、组胺受体拮抗剂、抗白三烯释放剂、白三烯受体拮抗剂、抗PAF释放剂、PAF受体拮抗剂、IgE抗体产生抑制剂、抗细胞因子释放剂和细胞因子受体拮抗剂等与本发明的水剂混合。
当本发明的医用水剂用作滴眼剂或滴鼻剂时，可以加入通常用于滴眼剂或滴鼻剂的另外的公知添加剂。这样的添加剂可包括等渗剂、缓冲剂、螯合剂和防腐剂等。
等渗剂可包括无机盐如氯化钠、硼酸、氯化钾等；和多元醇如甘露糖醇、山梨醇等。
缓冲剂可包括硼酸缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、tris缓冲剂、氨基酸如谷氨酰胺、ε-氨基己酸等。
螯合剂可包括，例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等。
防腐剂可包括季铵盐如苯扎氯铵、苯索氯铵等；和对氨基苯甲酸酯如对氨基苯甲酸甲酯、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸丙酯、对氨基苯甲酸丁酯等；和山梨酸、氯代丁醇、乙二胺四乙酸钠、硼酸等。
对于添加剂的量没有特别的限制；然而，等渗剂在含水液体中的浓度优选为0.5-6.5w/v％，缓冲剂的浓度优选为0.01-2w/v％；螯合剂在含水液体中的浓度优选为0.001-1w/v％；防腐剂在含水液体中浓度优选为0.001-2w/v％。
对于获得医用水剂的制备程序没有特别的限制，其可以通过各种公知方法获得。例如，将缓冲剂，等渗剂，防腐剂等加入无菌的纯净水中，并溶解。将加溶剂加入所获得的溶液中，然后将化合物(1)加入并溶解。在需要时，可以将它们加热到约70℃。在冷却之后，加入pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)，获得任选的pH；优选范围为4.0-8.5，更优选为4.5-7.5。
也可以使用其它制备程序以获得医用水剂。将化合物(1)溶于0.5-10w/v％阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂溶液中。将缓冲剂，等渗剂，防腐剂等加入和溶解，然后将获得的溶液冷冻干燥。将获得的粉末溶于注射用水等中待用。或者，使用研钵等将化合物(1)，缓冲剂，等渗剂，防腐剂等混合，然后将混合物封入小瓶等中。将获得的粉末溶于包含加溶剂的溶液中待用。对于悬浮液的制备程序没有特别的限制，可以使用任何常规的公知方法。例如，可以任选在加热下，将悬浮剂，缓冲剂，等渗剂和防腐剂加入无菌净化水中并溶解。向这样的溶液中加入化合物(1)并通过使用如下任何一种方法使其均匀悬浮均化器、混合器、碾磨机或超声破碎。然后通过使用pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)调节pH，最终获得含水悬浮液。优选的pH范围是4.0-8.5，更优选4.5-7.5。
如上制备的根据本发明的医用水剂，滴鼻剂和滴眼剂有效用于预防或治疗变态反应病；特别地，可以将水剂局部施用于哺乳动物(人、兔、狗、猫、牛、马、猴等)的眼或鼻。
可以根据给药途径，患者的症状、年龄、体重等合适地确定本发明药物的剂量。例如，在将药物作为滴眼剂给予患有变态反应病的成年患者时，对于包含数量为0.001-2w/v％作为活性成分的化合物(1)的滴眼剂，每次给药一到数滴，一天1-6次是所需的。
此外，可以将抗变态反应药剂，抗炎剂，和/或抗微生物滴眼剂，滴鼻剂等与本发明的药物联合使用。
以下显示用于眼或鼻的变态反应病的替硝唑水剂的效果。如下获得用于测试的药物制剂称取如下量的替硝唑，甘油(加溶剂)和对羟基苯甲酸甲酯(防腐剂)，加入70ml水并在水浴中加热到75℃使其溶解。然后，在冷却到室温之后，通过加入水将总体积调节到100ml。
表1替硝唑溶液的制备和捣碎量(单位g/100ml)安慰剂 0.01％溶液 0.1％溶液 1％溶液替硝唑 - 0.01 0.1 1甘油5 5 5 5对羟基苯甲 0.05 0.05 0.05 0.05酸甲酯注射用水 构成总100ml 构成总100ml 构成总100ml 构成总100ml的数量的数量的数量的数量测试例1替硝唑对变应性结膜炎模型的效果使用试验变应性结膜炎模型(豚鼠)评价替硝唑的抗变态反应作用(1)测试动物在测试中，使用6周龄的Hartley雄性豚鼠(每组由8只豚鼠组成)。(2)豚鼠OA抗血清的制备使用通过如下方法制备的抗血清根据Levine等人的方法(J.Immunol.106，29-33(1971))，以2周的时间间隔，通过腹膜腔，采用包含10μg卵清蛋白(以下称为“OA”)和5mg氢氧化铝的1ml生理盐水的4次给药，将豚鼠敏化。在最终敏化之后1周，从后腿取血样，在室温下放置30分钟。然后将血液在4℃下放置4-5小时，而后通过在1680×9.8m/s2g下离心15分钟收集血清。将获得的血清冷冻并在-80℃下贮存。(3)测量方法将20μl/部位的抗OA豚鼠血清(在PCA(被动皮肤过敏反应)中抗体效价为64)用等量的生理盐水稀释。在醚麻醉下，将20μl/部位的溶液皮内注入豚鼠的双目睑结膜中。这样就完成了被动致敏。在7天之后，通过向静脉中注射3ml/kg由等量液体1％伊文思蓝生理盐水和2％OA生理盐水组成的混合物，诱导过敏反应。在反应激发之后三十分钟，通过放血而处死豚鼠，然后将其双目睑结膜取出并放入试管中，其后加入2ml的1mol/ml氢氧化钾，将混合物在37下放置48小时。
然后，加入8ml的磷酸和丙酮(5对13)的0.6mol/ml液体混合物并振荡；其后，使用均化器搅拌混合物，并在1680×9.8/s2下离心15分钟。使用分光光度计，在620nm处比色渗漏颜料量。
作为受试物质，使用安慰剂溶液，0.01％替硝唑溶液，0.1％替硝唑溶液和1％替硝唑溶液。将50μl受试物质置入一只眼睛中，在施用抗原OA之前15分钟和5分钟各一次。
结果见表2。
表2测试组 No.染料渗漏量(μl/部位)未致敏(安慰剂)8 10.15±0.68致敏对照(安慰剂) 8 67.38±4.22**0.01％替硝唑溶液 8 31.48±2.28##0.1％替硝唑溶液 8 24.99±4.14##1％替硝唑溶液 8 15.02±3.20##**p＜0.01(在未致敏组与致敏组之间存在显著差异，t-检验)##p＜0.01(与致敏对照组相比存在显著差异，Dunnett’s d-检验)如上所示，替硝唑在每个浓度下均显示显著的抑制效果。此外，可以确认剂量关系；即染料渗漏量随替硝唑浓度增加而降低。在采用的测试条件下，替硝唑溶液对变应性结膜炎显示抑制效果。测试例2使用试验过敏性鼻炎模型(豚鼠)评价替硝唑的抗变态反应作用(1)测试动物在测试中，使用8周龄的Hartley雄性豚鼠(每组由8只豚鼠组成)。(2)豚鼠OA抗血清的制备使用通过如下方法制备的抗血清根据Orange和Moore等人的方法(J.Immunol.，116，392-397(1976))，将20mg卵清蛋白(以下称为“OA”)溶于10ml生理盐水，然后与等量弗氏完全佐剂混合。通过每4天一次使用皮下注射1ml所述溶液，总计4次而敏化豚鼠。在从最后致敏日算起3周之后，从腹主动脉采集血样并在室温下放置30分钟；而后，将其在约4℃下放置4-5小时。然后通过在1680×9.8m/s2下离心分离15分钟而收集血清。将收集的血清冷冻并在-20℃下保存。(3)对被动致敏豚鼠的鼻阻力增加反应测量将1ml的1％OA生理盐水(抗原液体)从三通阀注入被动致敏的豚鼠鼻腔中，在作用1分钟之后将多余的抗原液体排出。然后，进行鼻阻力增加反应测量(Konzett和Rossler方法Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Pathol.Pharmakol.，195，71(1940))。
即，向豚鼠的耳静脉中以每只豚鼠0.3ml施用豚鼠抗OA血清(抗体效价8192)用于致敏。在致敏24-26小时之后，使用尿烷将被动致敏的豚鼠麻醉，其后通过颈正中切口暴露气管。
将一根聚乙烯管从气管切开部插入鼻腔侧并结扎。固定一根聚乙烯套管以用于在气管侧维持呼吸，并固定一根Y形套管，它在插入的聚乙烯套管中与鼻腔侧的三通阀连接。
将Harvard型呼吸器连接到Y形套管的一端，以60次/分钟的速度提供5ml空气。将来自Y形套管另一端的在恒定压力负荷(10cm，H2O)下的通气溢出量引导到Bronchospasm Transducer(7020，Ugobasile)作为鼻阻力。在记录仪中通过生物电放大器(AB-612G，Nihon Kohden Corporation)记录通气溢出量的变化，直到鼻腔注射OA 20分钟之后。
使用如下物质安慰剂溶液，0.01％替硝唑溶液，0.1％替硝唑溶液和1％替硝唑溶液。
使用滴鼻用的定量喷雾器进行滴注总计4次，在将抗原OA注入右和左鼻腔之前10分钟和5分钟时各2次。(4)总结和结果的统计方法使用测径器测量在记录纸上的波动高度(cm)，通过如下等式获得鼻阻力值，通过它计算平均值和标准差结果见表3。
(等式1)鼻阻力值(％)＝(测定值(cm)-在给药之前的数值(cm))÷(完全封闭时的数值(cm)-在给药之前的数值(cm))×100表3被动致敏腔的鼻阻力增加的效果
*p＜0.05，**p＜0.01(在未致敏组与致敏组之间存在显著差异，t-检验)#p＜0.05，##p＜0.01(与致敏对照组相比存在显著差异，Dunnett’s d-检验)如表3可见，在每个替硝唑浓度下均存在显著的抑制效果；因此，显然替硝唑溶液对过敏性鼻炎有抑制效果。实施例1(滴眼剂的处方实施例)将十二烷基硫酸钠，多乙氧基醚，磷酸二氢钠·二水合物，硼酸和苯甲烃铵溶于无菌净化水中。在使用pH调节剂将pH调节到约7之后，将替硝唑加入到其中并加热到约70℃以溶解。冷却之后，使用pH调节剂将pH调节到约7，从而获得滴眼剂替硝唑 0.1g十二烷基硫酸钠 0.65g多乙氧基醚 3.25g磷酸二氢钠·二水合物 0.1g硼酸 1.6g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量无菌净化水 构成总计100ml的量pH 7.0实施例2(滴鼻剂的处方实施例)采用如下组分，通过使用与实施例1所述相同的程序获得滴鼻剂替硝唑 0.05g多乙氧基醚 4.0g磷酸二氢钠·二水合物0.1g氯化钠 0.9g苯扎氯铵0.01g氢氧化钠适量无菌净化水 构成总计100ml的量pH 8.0实施例3(滴眼剂的处方实施例)采用如下组分，通过使用与实施例1所述相同的程序获得滴眼剂替硝唑 0.05g辛烷磺酸钠 0.5g多乙氧基醚 3.35g磷酸二氢钠·二水合物0.1g氯化钠 0.9g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌净化水构成总计100ml的量pH 7.0实施例4(滴眼剂的处方实施例)采用如下组分，通过使用与实施例1所述相同的程序获得滴眼剂替硝唑0.05g戊烷磺酸钠0.5g多乙氧基醚4.15g磷酸二氢钠·二水合物 0.1g浓甘油2.6g苯扎氯铵 0.005g氢氧化钠 适量无菌净化水 构成总计100ml的量pH 7.0实施例5(滴眼剂的处方实施例)采用如下组分，通过使用与实施例1所述相同的程序获得滴眼剂替硝唑 0.1gSDS0.65g多乙氧基醚 3.25g乙酸钠 0.1g氯化钠 0.9g羟苯甲酸甲酯 0.026g对羟苯甲酸丙酯 0.014g盐酸 适量无菌净化水 构成总计100ml的量pH 5.0
权利要求
1.一种用于预防或治疗变态反应病的药剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，所述烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。
2.权利要求1的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病是眼或鼻的疾病。
3.权利要求2的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述眼的变态反应病是变应性结膜炎而所述鼻的变态反应病是过敏性鼻炎。
4.权利要求1-3任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述变态反应病伴随瘙痒。
5.权利要求1-4任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述药剂是水剂。
6.权利要求1-5任意一项的用于预防或治疗变态反应病的药剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。
7.一种医用水剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，所述烷基可任选被取代，而“ n”是1-4的整数。
8.权利要求7的医用水剂，其中所述水剂包含加溶剂。
9.权利要求7-8任意一项的医用水剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。
10.一种滴眼剂，其含有由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，所述烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。
11.权利要求10的滴眼剂，其中所述溶液包含加溶剂。
12.权利要求10-11任意一项的滴眼剂，其中所述溶液是用于预防或治疗变态反应病的药剂。
13.权利要求10-12任意一项的滴眼剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。
14.一种滴鼻剂，其包含由通式(1)表示的硝基咪唑化合物或其药用盐 其中R1和R2独立地选自含有1-6个碳原子的直链或支链低碳烷基，所述烷基可任选被取代，而“n”是1-4的整数。
15.权利要求14的滴鼻剂，其中所述滴剂包含加溶剂。
16.权利要求14-15任意一项的滴鼻剂，其中所述滴剂是用于预防或治疗变态反应病的药剂。
17.权利要求14-16任意一项的滴鼻剂，其中所述硝基咪唑化合物是替硝唑(R1＝乙基，R2＝甲基，n＝2)。
全文摘要
一种含有硝基咪唑化合物，例如替硝唑，或其药用盐的用于变应性疾病的预防或治疗剂，以及医用水剂、滴眼剂和滴鼻剂。
文档编号A61K9/08GK1455772SQ02800088
公开日2003年11月12日 申请日期2002年1月11日 优先权日2001年1月15日
发明者西牟田和弘 申请人:株式会社昭荣