专利名称：贞芪扶正药制备方法改进的制作方法
技术领域：
本发明涉及对已有药物“贞芪扶正”药制备方法的改进。
背景技术：
贞芪扶正药是以植物药黄芪和女贞子以近2∶1(重量比)的比例进行组配生产的用于提高免疫力，治疗因放疗或化疗造成白细胞下降的药物。现有技术中贞芪扶正药的生产工艺是将黄芪和女贞子粉碎为粗粉，再用水进行煎煮，再将水浸膏干燥后得到药粉，再将药粉装入胶囊形成商品药物。用现有技术生产时药材本身所含的粘液质、树胶等无效成份均进入浸膏中，而药品的有效成份却较低。由于所含有效成份较少，为达到治疗所需有效成份黄芪甲苷量(2.4mg/次)，现有药物服用量较大。在临床上一般每次的服用量为12粒胶囊，药物总重为4.8克。大药量的服用给病患者带来一定的困难。另一方面，由于药物采用水浸膏，其中的无效成份，特别是如粘液质、树胶等，会使药物稳定性变差。对现有技术生产的药物进行稳定性实验表明，药物在相对湿度75％，温度40±2℃条件下存放6个月后，胶囊的含水量由7.7％增至12.7％，并伴有胶囊破裂，药粉变为黑褐色固状物的现象。
现已有的对现有贞芪扶正药制备方法改进是将水提取变为醇提、水提，再将所得提取物合并制成相应的药物。这一技术既提高了药物中黄芪甲苷的含量，同时也可提取出单一水提工艺中所无法得到的有交效成份齐敦果酸，使药物效果有较大提高。但在提取物中仍存在如粘液质、树胶等无效成份，使药物的服用量大，而且药物的稳定性仍然没有改善。
正是由于现有技术所制备的药物中杂质的存在，使其不能用于制备注射剂。
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足新的贞芪扶正药制备方法。本发明提高药物中有效成份的含量，而且可以大大减少药物中的非有效成份；同时可以制备注射药物。
本发明的药物制备方法是a)将女贞子用乙醇回流提取，回流液滤过，滤液回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，备用。
b)将滤出的女贞子药渣加水煎煮，煎煮液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置后滤过，沉淀物干燥，备用。
c)将黄芪加水煎煮，煎煮液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，再将滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥，备用；将上述a、b、c各步骤提取的干燥物混合，粉碎成细粉，即可得到贞芪扶正药粉，并可以生产不同剂型的药物。
例如将所得药粉中加入赋型剂，造粒，或再将所造药粒装入胶囊或压片，即可制成颗粒剂，或者胶囊，或片剂。如果在所得药粉加入适量植物油、吐温-80、助悬剂，充分混匀，用旋转膜压法制粒，干燥，可以得到软胶囊。如果取聚乙二醇6000加热使其全部熔融后，加入前述药粉，搅拌熔融后，将熔融混合液加至滴丸装置中，在保温下滴入液体石蜡或甲基硅油中，吸去形成滴丸表面的液体石蜡或甲基硅油，干燥，可以得到滴丸。如果将所得药粉用适量蒸馏水溶解，加入适量蔗糖，加热煮沸，搅拌使其溶解后再滤过，静置，再将滤液与前述女贞子提取备用液合并，静置，滤过，滤液中加适量蒸馏水，滤过，灌封，即可到口服液。
本发明的贞芪扶正药注射剂制备方法是将女贞子用回流提取，回流液滤过，滤液回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，打成细粉，加入适量吐温-80及注射用水，搅拌使完全溶解，放置24小时，滤过，滤液备用；女贞子药渣加水煎煮，煎煮液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静量滤过，沉淀物干燥，备用；
将黄芪加水煎煮，煎煮液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用适量乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥；将上述各步骤提取的干燥物混合，打成细粉，用适量注射用水溶解，静置，滤过，滤液与前述女贞子提取备用液合并，搅匀，静置，滤过，滤液中加适量注射用水，滤过，灌封，灭菌，即可得到注射剂。
在本发明中所用的大孔吸附树脂最好采用D-101大孔吸附树脂，这样可以得到最佳效果。
本发明由于水、醇分别提取，可以使药材中的多种有效成份最大限度提出来，充分利用资源的优势，如采用水提可将药材中多糖类成份及女贞子中的齐敦果酸等有效成份充分提出，再经醇沉可以使多糖类物质沉淀，而其它无效成份则仍保留于水溶液中。由于将黄芪和女贞子两种药材分开提取，避免相互间的干扰，同时可以减小提取液后处理的数量；对于黄芪的提取液采用大孔吸附树脂处理，可以有效去除黄芪水提取液中存在的粘液质、树胶等无效成份，使有效成份在一定程度上富集，进而达到减少临床药物使用量的目的；同时因药物中去除了影响其稳定性的成份，可以使药物的稳定性大大提高，同时也为注射剂的生产带来可能。
具体实施例方式
本发明以下提供几个不同剂型生产的实施例一、药粉制备取处方量女贞子加30％～95％乙醇回流提取数次，每次加乙醇3～12倍量，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，备用；女贞子药渣加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，煎煮液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置滤过，沉淀物干燥，备用。取处方量黄芪加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，煎煮液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用适量30％～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥。将上述各提取干燥物混合，打成细粉，即得所需制备药物的药粉。
(一)胶囊剂制法将所得药粉中加入适量淀粉，充分混匀，用湿法或干法制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得胶囊。经测定每粒胶囊含黄芪甲苷量为0.4mg/粒，齐敦果酸量0.3mg/粒。
(二)片剂制法将所得药粉中加入适量淀粉，充分混匀，用湿法或干法制粒，干燥，压制成1000片，即得药片。经测定每粒胶囊含含黄芪甲苷量为0.4mg/片，齐敦果酸量0.3mg/片。
(三)颗粒剂制法将所得药粉中加入适量糊精或乳糖，充分混匀，用湿法或干法制粒，干燥，整粒，制成1000克的口服冲剂颗粒。经测定每克颗粒中含生药量为含黄芪甲苷量为0.4mg/克，齐敦果酸量0.3mg/克。
(四)软胶囊剂制法将所得药粉中加入适量植物油、吐温-80、助悬剂，充分混匀，用旋转膜压法制成1000粒，干燥，即得软胶囊制剂。经测定每粒胶囊中含生药量为含黄芪甲苷量为0.4mg/粒，齐敦果酸量0.3mg/粒。
(五)滴丸剂制法取聚乙二醇6000加热使其全部熔融后，加入所得药粉，搅拌熔融，将熔融混合液加至滴丸装置中，在保温下滴入液体石蜡或甲基硅油中，吸去形成滴丸表面的液体石蜡或甲基硅油，干燥，即得。
(六)口服液制法取处方量女贞子加30％～95％乙醇回流提取数次，每次加乙醇3～12倍量，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，打成细粉，加入适量吐温-80及蒸馏水，搅拌使完全溶解，放置24小时，滤过，滤液备用；女贞子药渣加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置滤过，沉淀物干燥，备用。取处方量黄芪加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，煎煮液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用适量30％～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥，将各提取干燥物混合，打成细粉，用适量蒸馏水溶解，加入适量蔗糖，搅拌使溶解，静置，滤过，滤液与上述女贞子提取备用液合并，静置，滤过，加热煮沸30min，滤过，滤液中加适量蒸馏水使成1000ml，滤过，灌封，即得。
二、注射剂制法取处方量女贞子加30％～95％乙醇回流提取数次，每次加乙醇3～12倍量，回流液滤过，合并滤液，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，打成细粉，加入适量吐温-80及注射用水，搅拌使完全溶解，放置24小时，滤过，滤液备用；女贞子药渣加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置滤过，沉淀物干燥，备用。取处方量黄芪加水煎煮数次，每次加3～12倍量水，煎煮液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，再适量水洗涤树脂床，再用适量30％～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥，将各提取干燥物混合，打成细粉，用适量注射用水溶解，静置，滤过，滤液与上述女贞子提取备用液合并，搅匀，静置，滤过，滤液中加适量注射用使成1000ml，用G3垂熔玻璃漏斗滤过，灌封，100℃流通蒸气灭菌45min，即得注射剂。
对由本发明方法所制的胶囊进行稳定性实验，在相对湿度为75％，温度为40±2℃条件下存放6个月后胶囊含水量由实验前的6.9％变为7.7％。胶囊外观无开裂破损情况，其内装药物未发生结块现象，色泽也未发生变化。
经西安交通大学医学院基础医学部药理教研室所进行的贞芪扶正胶囊主要药效学试验研究结果表明，本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊按4.25、8.5、17g生药/kg对荷瘤小鼠灌胃给药，对环磷酰胺或放疗抗小鼠艾氏腹水瘤和S180肉瘤有增效作用，对抗环磷酰胺或放疗降低荷艾氏腹水瘤或S180肉瘤小鼠白细胞的作用。本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊按1.6、3.2、6.4g生药/kg对家兔灌胃给药，较明显地改善气虚家兔的一般状况，增加红细胞、血红蛋白和血清总蛋白含量；按4.25、8.5、17g生药/kg对小鼠灌胃给药，改善糖皮质激素型阴虚模型小鼠的一般状况，使小鼠体重增长较快，自主活动增加，低温水中存活时间延长。本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊按4.25、8.5、17g生药/kg对荷瘤小鼠灌胃给药，对小鼠免疫器官的发育无明显影响；提高小鼠吞噬细胞的吞噬功能，增强机体非特异性免疫功能；促进小鼠特异性抗体的产生和分泌，增强小鼠的特异性体液免疫功能；促进小鼠脾脏淋巴细胞增殖反应，增强小鼠的特异性细胞免疫功能。抗应激试验表明，本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊按4.25、8.5、17g/kg对小鼠灌胃给药，增加小鼠在寒冷中的存活百分率，增强小鼠的耐寒能力；延长小鼠游泳时间，有抗疲劳作用；延长常压缺氧条件下小鼠的存活时间，增强小鼠的耐缺氧能力。结果说明，本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊与放疗或化疗药物联合应用有增效和减毒作用，同时具有补气和养阴作用，能增强机体的免疫功能和抗应激能力。相同剂量下的本发明工艺生产的贞芪扶正胶囊上述作用与原工艺相当或稍强。
权利要求
1.贞芪扶正药制备方法改进，其特征是将女贞子用乙醇回流提取，回流液滤过，滤液回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，备用；滤出的女贞子药渣加水煎煮，煎煮液滤过，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置后滤过，沉淀物干燥，备用；将黄芪加水煎煮，煎煮液滤过，减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，固体物用适量乙醇洗涤，滤过，固体物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，再将滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥；将上述各步骤提取的干燥物混合，粉碎成药粉。
2.根据权利要求1所述的贞芪扶正药的制备方法改进，其特征是所用的大孔吸附树脂是D-101大孔吸附树脂。
3.根据权利要求1或2所述的贞芪扶正药制备方法改进，其特征是在所得药粉中加入赋型剂，制粒，或再将所制药粒装入胶囊或压片。
4.根据权利要求1或2所述的贞芪扶正药制备方法改进，其特征是在所得药粉加入适量植物油、吐温-80、助悬剂，充分混匀，用旋转膜压法制粒，干燥，得到软胶囊。
5.根据权利要求1或2所述的贞芪扶正药制备方法改进，其特征是取聚乙二醇6000加热使其全部熔融后，加入药粉，搅拌熔融，将熔融混合液加至滴丸装置中，在保温下滴入液体石蜡或甲基硅油中，吸去形成滴丸表面的液体石蜡或甲基硅油，干燥，得到滴丸。
6.根据权利要求1或2所述的贞芪扶正药制备方法改进，其特征是将所得药粉用适量蒸馏水溶解，加入适量蔗糖，搅拌使溶解，静置，滤过，滤液与女贞子提取备用液合并，静置，滤过，加热煮沸后滤过，滤液中加适量蒸馏水，滤过，灌封，即到口服液。
7.贞芪扶正药制备方法改进，其特征是将女贞子用回流提取，回流液滤过，滤液回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，搅拌下加入适量水，静置，滤过，沉淀物干燥，打成药粉，加入适量吐温-80及注射用水，搅拌使完全溶解，放置24小时，滤过，滤液备用；女贞子药渣加水煎煮，煎煮液滤过，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静量滤过，沉淀物干燥，备用；将黄芪加水煎煮，煎煮液滤过，减压浓缩至相对密度为1.12～1.18(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达30％～95％，搅匀，静置，滤过，沉淀物用适量乙醇洗涤，滤过，沉淀物干燥，备用，滤液、洗液合并，回收乙醇后减压浓缩至相对密度为1.18～1.23(50℃)的清膏，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用适量水洗涤树脂床，再用适量30％～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇后减压浓缩，干燥；将上述各步骤提取的干燥物混合，打成药粉，用适量注射用水溶解，静置，滤过，滤液与前述女贞子提取备用液合并，搅匀，静置，滤过，滤液中加适量注射用水，滤过，灌封，灭菌，得到注射液。
8.根据权利要求7所述的贞芪扶正药的制备方法改进，其特征是所用的大孔吸附树脂是D-101大孔吸附树脂。
全文摘要
本发明涉及对已有药物“贞芪扶正”药制备方法的改进。本发明分别用水、醇分别提取黄芪和女贞子，将水提液用醇沉使多糖类物质沉淀，可将药材中多糖类成份及女贞子中的齐敦果酸等有效成份充分提出，对于黄芪的提取液采用大孔吸附树脂处理，有效去除黄芪水提取液中存在的粘液质、树胶等无效成份，在一定程度上富集有效成份。进而达到减少临床药物使用量的目的，并为注射剂的生产带来可能。
文档编号A61K9/20GK1628739SQ20031012221
公开日2005年6月22日 申请日期2003年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者席倬霞, 李建华, 高岩 申请人:甘肃扶正药业科技股份有限公司