专利名称：胍的不同取代的衍生物及其作为具有抗糖尿病和/或抗肥胖活性的药物的用途的制作方法
在此描述的本发明涉及胍的不同取代的衍生物及其作为药物，特别是具有抗糖尿病和/或抗肥胖活性的药物的用途。
糖尿病是一种全世界分布广泛的疾病并且与严重的临床并发症有关，其中包括大血管损伤(动脉粥样硬化)和微血管损伤(视网膜病、肾病和神经病)。上述并发症是该病的必然后果并且对个体的生命和健康构成严重威胁。
在工业化国家，糖尿病是造成死亡的第四种最常见原因，在发展中国家其发生率在迅速增加。糖尿病与多种异常如肥胖、高血压和高脂血症有关。糖尿病的各种临床形式是已知的，最常见的是2型和1型糖尿病。2型糖尿病的特征在于对胰岛素的作用的敏感性降低(胰岛素抵抗)和胰岛素分泌减少。已有很多报道证实胰岛素抵抗与除2型糖尿病本身以外的许多疾病状况有关，如血脂异常、肥胖、动脉高血压等。胰岛素抵抗和肥胖、高血压及血脂异常合称为X综合征。
用于治疗2型糖尿病的药物是已知的。
磺酰脲类促进β细胞分泌胰岛素(Diabetes Care，1992，15，737-754)和增加胰岛素的释放(胰岛素的释放在2型糖尿病中降低)，从而改善餐后葡萄糖的控制。
低血糖是磺酰脲类的最常见的副作用，并且可以是严重的和长期的。而且，在心脏中，如果局部缺血，磺酰脲类可阻碍血管舒张，并且有时导致心律不齐。
α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖和伏格列波糖(Ann.Int.Med.，1994，121，928-935)通过减慢碳水化合物在肠内的吸收旨在解决餐后高血糖的问题。这些物质是胃肠α-葡糖苷酶的竞争性抑制剂，α-葡糖苷酶是将淀粉和蔗糖分解成单糖的酶。
α-葡糖苷酶抑制剂对个体患者需要进行剂量调节剂量应高至足以减慢小肠内的消化，但低至足以保证碳水化合物进入大肠前消化完成(以避免肠内副作用)。已报道的主要副作用是肠胃气胀(19％)，其次是腹泻(3.8％)。
α-葡糖苷酶抑制剂不能减少肝脏产生葡萄糖，而在吸收后状况和禁食情况下，距就餐时间很久时肝脏产生葡萄糖仍是活跃的。
噻唑烷二酮(曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)是口服的降低血清葡萄糖的药物，最近已成功进入市场(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，1181-1184)。
在1998年，曲格列酮(Rezulin)J.Med.Chem.，1989，32，421-428)在美国的营业额是7.48亿美元，这个数字仅略低于二甲双胍(Glucophage)8.61亿美元的营业额，并且二甲双胍是美国市场上口服抗糖尿病药中销售最好的药物。噻唑烷二酮增加组织的胰岛素敏感性并且能减轻高血糖症和部分糖尿病性高脂血症以及降低胰岛素水平。
二甲双胍在50年代引入欧洲和1994年引入美国，被广泛用于治疗2型糖尿病，是在与肥胖有关的2型糖尿病的治疗中特别好的药物。
二甲双胍减少肝脏产生葡萄糖(Cusi and De Fronzo，DiabetesRev 689-131，1998；Hundal等，Diabetes 492063-2069，2000)并促进肌肉内胰岛素刺激的葡萄糖的摄取(Galuska等，Diabetologia 37826-832，1994；Bailey等，N Engl J Med 334574-579，1996)；Kirpichnikov等，Ann Intem Med 13725-33，2002)。其作用还通过降低游离脂肪酸和甘油三酯在血液中的水平影响脂代谢(Cusi等，J Clin Endocrinol Metab 814059-4067，1996；Kim等，Diabetes 51443-448，2002)。
而且，二甲双胍被认为能恢复受长期暴露于脂肪酸或高水平葡萄糖损伤的胰岛素分泌(Patanè等，Diabetes 49735-740，2000)和抑制被脂肪组织中的儿茶酚胺刺激的脂酶(Flechtner-Mors等，Diabetes Med 161000-1006，1999)。
然而二甲双胍的分子作用位点在很大程度上仍不清楚(Wiernsperger和Bailey，Drugs 5831-39，1999；Hundal等，Diabetes 492063-2069，2000；Musi等，Diabetes 512074-2081，2002；Hawley等，Diabetes 512420-2425，2002)。
似乎二甲双胍引起的肝脏产生葡萄糖减少与糖原异生中的关键酶水平的降低有关，所述关键酶如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸激酶和果糖-1，6-二磷酸酶(Fulgencio等，Biochem Pharmacol 62439-446，2001；Song等，Am J Phyiol Endocrinol Metab 281E275-E282，2001)并且由脂肪酸氧化作用的抑制部分介导(Perriello等，Diabetes 43920-928，1994)。文献最近报道了二甲双胍对NOS(一氧化氮合成酶)的作用(Kumar VB等，Life Science 69(23)2789-2799，2001)，其中作者认为降低食物消耗的效应与NOS的调节作用有关。
但已证实，除所涉及的机制和过程以外，二甲双胍能改善葡萄糖的利用和脂类分布，从而降低胰岛素抵抗(Bailey，Diabetes Care 15755-772，1992；Cusi和De Fronzo，Diabetes Rev 689-131，1998)。这还从最近一项二甲双胍和最新的噻唑烷二酮类的对比中显现出来(Kim等，Diabetes 51443-448，2002；Ciaraldi等，Diabetes 5130-36，2002)。
如比较二甲双胍与磺酰脲类和与胰岛素的UKPDS研究所证实的(UKPDS Group，Lancet 352837-853，1998)，通过改善脂类分布，二甲双胍因此降低了心血管风险，特别是降低心肌梗塞发病率，此外，降低了肥胖的糖尿病患者的总体死亡率(O’Connor等，J Fam Pract 47Suppl 5S13-22，1998)。
考虑到糖尿病中的血脂异常增加了心血管损伤的风险和由于心血管损伤导致的死亡率超过糖尿病患者的50％(Wilson和Poulter U Br JBio Med Sci 58248-251，2001)，必须改善脂类分布的这一方面是必要的。当在饮食和体育锻炼失败后使用二甲双胍作为单一治疗时，二甲双胍使高血糖症降低20-30％(UKPDS II，Diabetes 34793-798，1985；De Fronzo等，J Clin Endocrinol Metab 731294-1301，1991；Howlett和Balley，Drug Saf.20489-503，1999；Ciaraldi等，Diabetes 5130-36，2002)，联合磺酰脲类时可降低25％(Reaven等，J Clin Endocrinol Metab 741020-1026，1992)。二甲双胍治疗受其有效期衰减的限制(Guay，Pharmacotherapy 181195-1204，1998；Riddle，Am J Med 108 Suppl 6aS15-S22，2000)；Carpentier，Diabetes Metab Res Rev 18 Supl 3S70-S76，2002)。
作为副作用还值得注意的是高发病率(大约20％)的肠胃功能障碍，其降低了患者的依从性。
而且，二甲双胍不能用于其禁忌的状况或由于肾损伤、心功能不全、慢性肝损伤、蛋白尿、外周血管损伤或肺损伤使其应用有风险或需要谨慎的状况。
根据上文所述，旨在控制2型糖尿病的葡萄糖体内平衡的对策彼此不同并且对应于糖尿病中存在的不同的异常。
现已发现下文所述式(I)化合物作为降低血清葡萄糖和减低食欲剂是有效的，并且具有低毒性，因此可用作药物，特别是用于治疗高血糖症和肥胖的药物。
优选的应用是预防和治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，及其并发症，X综合征，各种形式的胰岛素抵抗和肥胖。
本发明的目的是式(I)化合物及其药理学可接受的盐、外消旋混合物、单纯的对映异构体、立体异构体或几何异构体和互变异构体 其中Z可选自H；饱和或不饱和的直链或支链烷基，该烷基由1-7个碳原子构成，可能被烷氧基和卤素取代；单环或双环的芳基或含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，可能被卤素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；单环或双环的芳基烷基或杂芳基烷基，其中的饱和或不饱和烷基残基由1-7个碳原子构成，所述杂芳基烷基含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述芳基烷基或杂芳基烷基可能被卤素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；或Z与W一起可形成环，该环可能含一个或多个杂原子；W可等于H，或与Z一起可形成环，该环可能含有一个或多个杂原子；n＝0-10；Q可选自上文所列Z基团；X和Y可以相同或不同并可选自上文所列Z基团；此外，X可以是下述类型的取代的氨基-亚氨基 其中Z1可选自上文所列Z基团；或X可以是R-CO基团并与氮形成一种基团 其中R可选自上文所列Z基团，或-OZ或-NZ；当n＝0时，X-N-Y基团可被H替换；条件是式(I)化合物不是N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2369)或N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)。
后两种化合物(ST2369和ST2527)是已知可用作降血压剂的化合物，用在J.Med.Chem.，44，2001，2950-2958和Bioorg.Med.Chem.Letters，2，1992 415-418中所述方法制备。
本发明的另一目的是所述式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的另一目的是含一种或多种式(I)化合物作为其活性成分和至少一种药理学可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
在式(I)化合物中，优选的是具有饱和或不饱和烷基Z基团且该Z基团可由1-7个碳原子构成的化合物，和其中Z是芳基烷基的化合物，所述芳基可能被一个或多个卤素原子取代。优选，结合于芳基形成芳基烷基的烷基由1-5个碳原子构成。
特别优选的是其中X和Y是H并且n等于4-7的化合物。
特别优选的是下列化合物i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526)；vi.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)(ST2601)；vii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(ST2602)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)；ix.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)；x.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)。
本发明的另一目的是式(I)化合物及其药理学可接受的盐、外消旋混合物、单纯的对映异构体、立体异构体或几何异构体和互变异构体用于制备药物的用途，所述药物用于预防和治疗高血糖症，特别是预防和治疗糖尿病，优选2型糖尿病，及其并发症，X综合征，各种形式的胰岛素抵抗和肥胖及高脂血症 其中Z可选自H；饱和和不饱和的直链或支链烷基，该烷基由1-7个碳原子构成，可能被烷氧基和卤素取代；单环或双环的芳基或含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，可能被卤素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；单环或双环的芳基烷基或杂芳基烷基，其中的饱和或不饱和烷基残基由1-7个碳原子构成，所述杂芳基烷基含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述芳基烷基或杂芳基烷基可能被卤素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；或Z与W一起可形成环，该环可能含一个或多个杂原子；W可等于H，或与Z一起可形成环，该环可能含有一个或多个杂原子；n＝0-10；Q可选自上文所列Z基团；X和Y可以相同或不同并可选自上文所列Z基团；此外，X可以是下述类型的取代的氨基-亚氨基 其中Z1可选自上文所列Z基团；或X可以是R-CO基团并与氮形成一种基团
其中R可选自上文所列Z基团，或-OZ或-NZ；当n＝0时，X-N-Y基团可被H替换。
特别优选的是下列化合物i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526)；vi.N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2369)；vii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2601)；ix.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(ST2602)；x.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)；xi..N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)；xii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)。
在式(I)化合物中，优选的是具有饱和或不饱和烷基Z基团的化合物，所述Z基团可含有1-7个碳原子，和其中Z是芳基烷基的化合物，所述芳基可能被一个或多个卤素原子取代。优选，结合于芳基形成芳基烷基的烷基由1-5个碳原子构成。
特别优选的是其中X和Y是氢且n等于4-7的化合物。
通式(I)化合物可由市售原料化合物开始制备或可按照常规方法利用在通用方法A、B和C中所述反应制备。
通用方法A W＝离去基团如卤素、对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。
合成通式(I)化合物可按照上述流程由1∶1.5-1∶3当量比、优选1∶2.4的式1和1a化合物(步骤1)开始，其中W是离去基团如卤素、对-甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，在相转移条件下，优选使用成对溶剂的混合物作为溶剂，优选CH2Cl2和乙腈，优选以19∶1比例，温度范围为5℃至混合物的沸点，优选在室温下，反应时间可以是2-24小时，优选6小时，在催化量的相转移催化剂如溴化四丁基铵和2-4当量、优选2.8当量过量的有机碱优选KOH的存在下。
在步骤2中，在步骤1中获得的通式2化合物与通式3化合物以1∶1-1∶3、优选1∶1的比，在质子惰性溶剂如THF中，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选50℃，反应1-6小时，优选3小时，产生通式4化合物。
在步骤3中，通过有机酸或无机酸优选甲磺酸或盐酸对通式4化合物去保护，最终获得通式I化合物，为盐，反应条件是在溶剂如醇类或二噁烷中，反应1-18小时、优选3-6小时，在25℃至溶剂的回流温度的温度下，优选55℃或回流温度下。
通用方法B 通式I化合物还可按照通用方法B合成，由通式5化合物开始，通式5化合物与氯甲酸苄酯(步骤1)以优选1∶1的比，在偶极质子惰性溶剂如THF中，在碱优选碱金属氢化物的存在下，在-55℃至-25℃温度下，优选-45℃，反应1小时，然后在室温下反应12-48小时，优选18小时，产生式6化合物。
通过通式6化合物与通式6a的醇按照Mitsunobu条件(步骤2)，优选与三苯基膦和DIAD在THF中，在室温至溶剂沸点的温度下，优选在回流温度下，反应2-18小时，优选12小时，获得式7化合物，该化合物通过与通式8的胺醇仍按照上述Mitsunobu条件反应(步骤3)，产生式9化合物，其中的X基团也可表示苄氧羰基。随后通过在优选10％的Pd/C和环己烯的存在下，在溶剂如MeOH中，在25℃至溶剂沸点的温度下，优选在回流温度下，反应时间为2-18小时，优选8小时的还原反应进行去保护(步骤4)，产生通式I化合物。
通用方法C 其中W＝H，或与Z一起形成环，该环可能含一个或多个杂原子。
通式I化合物的合成可按照上述流程由当量比为1∶1-1∶2、优选1∶1.5的结构10a和10b化合物开始(步骤1)，通过胺与异硫氰酸酯的反应，优选使用CH2Cl2作为溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选在室温下，反应时间可从2-48小时，优选12小时。
在步骤2中，通过与1.2-3.0当量、优选1.7当量的2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物反应将步骤1中获得的通式11化合物转化成通式12的化合物，反应条件是在有机碱的存在下，优选2-4当量优选3当量的过量DIPEA，优选使用CH2Cl2作为溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选在室温下。
在步骤3中，结构12化合物通过与胺以1∶1-1.2当量比，优选1.2当量比反应而转化成结构13的化合物，反应条件为使用甲苯作为溶剂，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选在50℃下，反应时间为1-24小时，优选4小时。
在步骤4中，通过有机酸或无机酸优选三氟乙酸，浓度为1-10％、优选5％，对式13化合物去保护，最终获得通式I化合物的盐，反应条件是在CH2Cl2类型的溶剂中，在5℃至溶剂沸点的温度下，优选室温下，反应时间为1-12小时，优选4小时。
实施例1N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸盐ST2370的制备中间产物N.N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备如J.Med.Chem.1993，36，2956-2963所报道，由溶解于CH2Cl2(1.5ml)的S-甲基异硫脲硫酸盐(100mg，0.36mmol)和(Boc)2O(314mg，1.44mmol)和1.44ml NaHCO3饱和溶液开始制备该产物。令反应混合物在室温下搅拌18小时。在此段时期结束时，向反应混合物中添加CH2Cl2(2ml)，将有机相与水相分离，水相用CH2Cl2萃取。集中的有机部分用NaCl饱和溶液洗，并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶3的AcOEt/丙醚作为洗脱剂，产生105mg白色固体产物(产率100％)。分析数据如该文献所记录的。
中间产物N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N，-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备方法A，步骤1该产物的制备是通过向KOH(56mg，1.00mmol)和(n-Bu)4NBr(23mg，0.07mmol)在6ml 19∶1的CH2Cl2/CH3CN(溶液A)中形成的悬浮液中滴加溶解于4ml溶液A的N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(105mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，之后在1小时内添加溶解于20ml溶液A的异戊二烯溴(99mg，0.86mmol)。将反应体系在室温下搅拌6小时。
将溶液用冷水稀释，将两相分离，水相用CH2Cl2萃取，集中的有机相用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，使用10∶1的丙醚/AcOEt作为洗脱液，产生129mg产物，为黄色油(产率100％)。IR(CHCl3)ν1720，1620cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.26(1H，m)，4.12(2H，d，J＝6.5Hz)，2.36(3H，s)，1.71，1.66(各为3H)，1.50，1.46(各为9H)。
中间产物4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷的制备方法A，步骤2将N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(129mg，0.36mmol)的THF(1.6ml)溶液滴加到1，6-二氨基己烷(151mg，1.3mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50℃并保持此温度3小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化，使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生154mg产物，为玻璃质白色固体(产率100％)。IR(CHCl3)ν 3250，1720，1624cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(1H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，d，J＝7.1Hz)；3.25，2.80(各为2H，J＝6.7Hz)；1.7-1.3(8H，m)；1.70，1.66(各为3H)；1.50，1.46(各为9H)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(6-氨基己基)胍甲磺酸盐(ST2370)的制备方法A，步骤3该产物的制备由溶解于甲磺酸(34.8mg，23.5μl，0.36mmol)的无水二噁烷(10ml)溶液中的4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷(154mg，0.36mmol)开始；将所得溶液置于回流温度下氮气氛中3小时。冷却溶液，真空浓缩至干；所得无定形黄棕色固体用乙醚洗涤，产生60mg产物，为橡胶状无定形固体(产率52％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.29(1H，m)，3.75-3.95(2H，dd)；3.11-3.24(4H，m)，2.88-2.99(4H，m)，2.68(s，3H)，1.67-1.86(6H，m)，1.39-1.49(4H，m)。
实施例2N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制备方法B，步骤1中间产物N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍的制备如J.O.C.，1998，63(23)，8432-8439所述制备该产物，由温度达到-45℃的N，N’-双(苄氧羰基)胍(如J.O.C.，1988，63(23)，8432-8439所述制备)(3g，9.17mmol)的无水THF溶液开始，之后分批少量逐步添加NaH(浓度60％，在矿物油中，728mg，18.1mmol)。将此悬浮液在-45℃保持1小时，之后添加氯甲酸苄酯(1.55g，9.17mmol)，在氮气氛下使悬浮液的温度回复至室温，并置于搅拌下18小时。减压浓缩混合物，然后用CH2Cl2和水稀释；将两相分离，有机相用1N HCl、NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。粗反应产物通过硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2/Et2O作为洗脱液，产生810mg产物(产率19％)。分析数据如该文献所记录的。
中间产物N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍的制备方法B，步骤2该产物由溶于无水THF(12ml)的N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍(810mg，1.75mmol)制备；向此溶液中添加PPh3(298mg，1.14mmol)和肉桂醇(140mg，1.05mmol)。将反应混合物的温度降至0℃，分批少量逐步地添加DIAD(227mg，1.14mmol)。加料完成后，使溶液的温度升至回流温度，并在此温度下保持12小时。先减压浓缩反应物，然后用CHCl3和水稀释。将两相分离，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(使用4∶1的丙醚/AcOEt作为洗脱液)纯化残余物后，获得443mg产物，为黄色油(产率74％)。IR(CHCl3)ν1760，1712，1655，1615cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ11.11(brs，1H)；7.39-7.30(m，20H)；6.58(d，1H，J＝15.8Hz)；6.30(dd，1H，J1＝15.7Hz，J2＝6.3Hz)；5.17(s，6H)；4.68(d，2H，J＝6.2Hz)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四(苄氧羰基)胍的制备方法B，步骤3向N-(肉桂基)-N，N’，N”-三(苄氧羰基)胍(443mg，0.767mmol)的无水THF(6ml)溶液中添加PPh3(301mg，1.15mmol)和4-(N-苄氧羰基)氨基丁醇(223mg，0.998mmol)。将反应混合物的温度降至0℃，滴加DIAD(232mg，1.15mmol)。加料完成后，将反应置于回流温度下12小时。先减压浓缩反应混合物，然后用CHCl3和水稀释；将有机相与水相分离，用NaCl饱和溶液洗涤，并过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化，使用98∶2的CH2Cl2/Et2O作为洗脱液。获得176mg产物，为黄色油(产率29％)。IR(CHCl3)ν1766，1722，1655，1633cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.22(m，25H)；6.41(d，1H，J＝15.8Hz)；6.16(dd，1H，J1＝15.8Hz，J2＝6.6Hz)；5.07-4.96(m，8H)；4.23(d，2H，J＝6.6Hz)；3.47(t，2H，J＝6.7Hz)；2.97(t，2H，J＝6.1Hz)；1.47-1.33(m，4H)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)的制备方法B，步骤4通过用10％Pd/C(215mg)和环己烯(347mg，4.5mmol)还原溶解于无水MeOH(20ml)中的N-(4-氨基丁基)-N’-(肉桂基)-N，N’，N”，N_-四(苄氧羰基)胍(176mg，0.225mmol)来制备该产物。使反应混合物达到回流温度并在该温度下保持8小时。此段时期结束时，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH充分洗涤。滤液真空浓缩至干，产生49mg产物，为玻璃质固体(产率87.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(5H，m)，326-3.13(4H，m)，2.61(2H，t)，1.90-1.24(8H，m)。
实施例3N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐ST2524的制备方法A中间产物N-4-氟苄基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备该产物的制备采用如实施例1中合成N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述相同的方法由N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(400mg，1.37mmol)、对-氟苄基溴(616mg，3.3mmol)与溴化四丁基铵(82mg，0.256mmol)和KOH(220mg，3.93mmol)在19/1的CH2Cl2/CH3CN(45ml)中开始。获得469mg无定形白色固体(产率86％)。熔点156-158℃；IR(CHCl3)ν1720，1625，1H-NMR(CDCl3)δ7.21(2H，t)；7.05(2H，t)；4.76(2H，s)；1.48-1.54(各为s，9H)。
中间产物4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(4-氟苄基)-胍基]-1-氨基丁烷的制备该产物的制备采用如实施例1所述合成4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷的方法由N-4-氟苄基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(468mg，1.178mmol)、1，4-二氨基丁烷(105mg，3.07mmol)在7ml THF中开始。获得116mg产物，为黄色油(产率22％)。IR(CHCl3)ν3260，1720，1632cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H，t)；6.84(2H，t)；4.67(2H，s)；2.90(2H，t)；2.44(2H，t)，1.35-1.19(22H，m)。
N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)的制备该产物的制备由溶解于EtOH(1.5ml)的4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(4-氟苄基)-胍基]-1-氨基丁烷(116mg，0.26mmol)开始。每2小时添加1ml 12N HCl；4小时后，将溶液置于室温下15分钟，然后达到T＝55℃，并保持此温度6小时。减压浓缩溶液，残余的水相用CH2Cl2和AcOEt洗涤。水相真空浓缩至干，产生46mg产物，为黄色油(产率57％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.31-7.24(2H，m)；7.03-7.12(2H，m)；4.34(2H，s)；3.26(2H，t)；3.17(2H，t)，1.58-1.53(2H，m)。
实施例4N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)的制备方法A
中间产物N-烯丙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲的制备该产物的制备由N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(1.5g，5.1mmol)、蒸馏过的烯丙基溴(1.48mg，12.37mmol)、溴化四丁基铵(309mg，0.57mmol)、KOH(825mg，14.73mmol)在99ml 19/1的CH2Cl2/CH3CN中开始，采用如实施例1中用于制备N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲所述的合成方法。获得950mg产物，为白色固体(产率55％)。熔点38-40℃；IR(CHCl3)ν 1720，1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.92-5.76(1H，m)，5.29-5.12(2H，m)，4.09(2H，d)，2.34(3H，s)，1.47-1.43(各为9H)。
中间产物4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(烯丙基)-胍基]-1-氨基丁烷的制备按照实施例1所述方法，由N-烯丙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(950mg，2.8mmol)、1，4-二氨基丁烷(657mg，7.54mmol)在THF(22ml)中制备该产物。获得322mg产物，为油(产率32.5％)；IR(CHCl3)ν3256，1720，1618cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.80-5.72(1H，m)，5.17-5.04(2H，m)，4.18(2H，d)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，1.65-1.50(4H，m)，1.42-1.40(各为9H)。
N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)的制备使用实施例3合成ST2524所述相同的方法，由4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(烯丙基)-胍]-1-氨基丁烷(322mg，0.91mmol)在EtOH(3ml)和12N HCl(3ml)中制备该产物。获得63mg产物，为黄色油(产率28.4％)；1H-NMR(CD3OD)δ5.93-5.80(1H，m)，3.86(2H，d)，3.29-3.24(2H，m)，3.05-2.90(2H，m)，1.85-1.60(4H，m)。
实施例51，4-双[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐ST2526的制备方法A中间产物1，4-双[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷的制备该产物的制备如实施例1中合成4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基己烷所述由N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(493mg，1.37mmol)和1，4-二氨基丁烷(48.2mg，0.55mmol)在THF(1.23ml)中开始。获得195mg产物，为无色油(产率50.2％)。IR(CHCl3)ν1724，1610cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(2H，t，J＝6.3Hz)，4.22(4H，d，J＝6.9Hz)，3.22(4H，m)，1.66(12H，d，J＝4.7Hz)，1.58(4H，m)，1.48(18H，s)，1.39(18H，s)。
1，4-双[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526)的制备如实施例1中ST2370的制备所述，由如上所述制备的1，4-双-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷(195mg，0.276mmol)和甲磺酸(53mg，0.552mmol)在二噁烷(11ml)中开始制备该产物。获得109mg产物，为黄色油(产率78.9％)。1H-NMR(CD3OD)5.31(2H，m)，3.61(4H，m)，3.26(4H，m)，2.72(6H，s)，1.91-1.72(12H，m)。
实施例6N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-N(4)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2601)的制备中间产物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲的制备方法C，步骤1该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷(1.36g，6.29mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时，将溶液浓缩至干，残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1的AcOEt/丙醚作为洗脱液，产生1.32g产物，为浅黄色固体(产率85％)。熔点127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507，1365，1167cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t，J＝8.3Hz)；7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)；3.55(2H，q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基碳二亚胺的制备方法C，步骤2该产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液开始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml，10.71mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时，将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生1.0g产物，为无色油(产率90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)；3.03(2H，q，6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-4-甲基-1-哌嗪子基-甲酰亚胺酰胺的制备方法C，步骤3该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-碳二亚胺(125mg，0.37mmol)的甲苯(4ml)溶液开始，向其中添加N-甲基哌嗪(44.2mg，0.44mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度4小时。此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶(250mg，0.12-0.35mmol)。将混合物在50℃保持12小时。此段时期结束时，将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产物，为黄色油(产率92％)。IR(CHCl3)ν3453，1707，1620cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.7Hz)；6.65(2H，t，J＝8.6Hz)；4.62(1H，brs)；3.16(4H，t，J＝4.5Hz)；2.99(2H，q，J＝7.0Hz)；2.88(2H，t，J＝7.0Hz)；2.35(4H，t，J＝4.5Hz)；2.23(3H，s)；1.42-1.17(17H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2601)的制备方法C，步骤4该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(120mg，0.27mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。将溶液置于室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发至干，产生150mg产物，为油(产率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ10.26(1H，br)；7.29-7.15(4H，m)；3.96-3.49(6H，m)；3.41-3.30(6H，m)；2.94(3H，s)；1.60-1.26(6H，m)；HPLCZorbaxEclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；检测器UV254nm，保留时间＝2.36分钟。
实施例7N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亚胺酰胺(ST2602)的制备中间产物1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲的制备方法C，步骤1该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(641mg，4.19mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基己烷(1.36g，6.29mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时，将溶液浓缩至干，残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1的AcOEt/丙醚作为洗脱液，产生1.32g产物，为浅黄色固体(产率85％)。熔点127-129℃；IR(CHCl3)ν3312，2931，1686，1533，1507，1365，1167cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，brs)；7.18(2H，t，J＝8.3Hz)；7.06(2H，t，J＝8.3Hz)；6.04(1H，brs)；4.57(1H，brs)；3.55(2H，q，J＝6.6Hz)；3.03(2H，t，J＝6.6Hz)；1.71-1.30(17H，m)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基碳二亚胺的制备方法C，步骤2此产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[6-(N-叔丁氧羰基)-氨基]己基-2-硫脲(1.3g，3.5mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液开始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(1.5g，6.0mmol)和DIPEA(1.8ml，10.71mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时，将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有机残余物用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生1.0g产物，为无色油(产率90％)。IR(CHCl3)ν2928，2134，1690cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.02-6.92(4H，m)；4.51(1H，brs)；3.36(2H，t，J＝6.5Hz)；3.03(2H，q，J＝6.5Hz)；1.66-1.60(2H，m)；1.56-1.28(15H，m)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺的制备方法C，步骤3该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6-(N”-叔丁氧羰基)氨基]己基-碳二亚胺(150mg，0.44mmol)的甲苯(5ml)溶液开始，向其中添加哌啶(44.7mg，0.53mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度4小时。此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶(250mg，0.12-0.35mmol)，将混合物在50℃保持12小时。此段时期结束时，将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产物，为黄色油(产率90％)。IR(CHCl3)ν3448，1709，1627cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝7.3Hz)；6.69(2H，t，J＝7.3Hz)；4.58(1H，brs)；3.40(1H，brs)；3.10-2.88(8H，m)；1.52-1.10(23H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基-甲酰亚胺酰胺(ST2602)的制备方法C，步骤4该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[6’-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]己基-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(120mg，0.28mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。将溶液置于室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发至干，产生120mg产物，为油(产率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ8.17(1H，brs)；7.20-7.12(4H，m)；3.75-3.68(2H，m)；3.50-3.26(6H，m)；3.02-2.99(2H，m)；2.49(2H，brs)；1.81-1.01(12H，m)；HPLCZorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；检测器UV254nm，保留时间＝2.32分钟。
实施例8N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)的制备中间产物1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-2-硫脲的制备方法C，步骤1该产物的制备由对-氟苯基异硫氰酸酯(272mg，1.78mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液开始，向其中添加N-(叔丁氧羰基)-二氨基丁烷(502mg，2.67mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌5小时。此段时期结束时，将形成的沉淀用布氏漏斗过滤，固体用石油醚(50ml)洗涤，获得592mg产物，为白色固体(产率95％)。熔点152-153℃；IR(CHCl3)ν3294，2924，1699，1166cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，brs)；7.21(2H，t)；7.09(2H，t)；6.03(1H，brs)；4.59(1H，brs)；3.61(2H，q，J＝6.3Hz)；3.10(2H，q，J＝6.3Hz)；1.63-1.47(4H，m)；1.39(9H，s)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基碳二亚胺的制备方法C，步骤2此产物的制备由1-(4-氟苯基)-3-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-2-硫脲(580mg，1.69mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液开始，向其中添加2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(734mg，2.87mmol)和DIPEA(0.86ml，5.07mmol)。将反应混合物置于室温下搅拌12小时。此段时期结束时，将混合物通过布氏漏斗过滤，固体用CH2Cl2洗涤；滤液用水萃取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤并过无水Na2SO4干燥。残余物通过硅胶色谱纯化，使用1∶9的丙醚/Et2O作为洗脱液，产生441mg产物，为无色油(产率85％)。IR(CHCl3)ν2979，2132，1708cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.98-6.83(4H，m)；4.68(1H，brs)；3.35(2H，t，J＝6.2Hz)；3.08(2H，t，J＝6.2Hz)；1.65-1.48(4H，m)；1.36(9H，s)。
中间产物N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)氨基]丁基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺的制备方法C，步骤3该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-碳二亚胺(175mg，0.56mmol)的甲苯(4ml)溶液开始，向其中添加N-甲基哌嗪(67.7mg，0.67mmol)。将反应温度升至50℃并保持此温度4小时。此段时期结束时，向溶液中添加3-(异硫氰基)-丙基硅胶(250mg，0.12-0.35mmol)；将混合物在50℃保持12小时。此段时期结束时，将混合物通过古氏漏斗过滤，溶液蒸发至干，获得145mg产物，为黄色油(产率90％)。IR(CHCl3)ν3451，1710，1624cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.87(2H，t，J＝8.6Hz)；6.69(2H，t，J＝8.7Hz)；4.64(1H，brs)；3.17(4H，t，J＝4.7Hz)；3.01-2.92(4H，m)；2.36(4H，t，J＝4.7Hz)；2.24(3H，s)；1.37-1.19(13H，m)。
N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)的制备方法C，步骤4该产物的制备由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(N”-叔丁氧羰基)-氨基]丁基-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(210mg，0.51mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液开始，向其中添加三氟乙酸(370mg，0.25ml，3.24mmol)。将溶液置于室温下4小时。此段时期结束时，将溶液蒸发至干，产生268mg产物，为橙色油(产率100％)。1H-NMR(CD3COCD3)δ7.37-7.12(4H，m)；4.23(1H，brs)；3.79-3.77(4H，m)；3.53-3.29(4H，m)；3.03(4H，m)；2.96(3H，s)；1.65-1.43(4H，m)；HPLCZorbax Eclipse XDB-C8柱(5μm，150×4.6mm)；流动相MeOH∶H2O 60∶40，流速0.5ml/min；检测器UV254nm，保留时间＝3.01分钟。
实施例9N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)的制备中间产物4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-1-氨基戊烷的制备方法A，步骤2将如实施例1所述制备的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(250mg，0.97mmol)的THF(7.5ml)溶液滴加到1，5-二氨基戊烷(297mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50℃并保持此温度3小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化，使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生250mg产物，为玻璃质白色固体(产率70％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ5.17(1H，t，J＝7.OHz)，4.20(2H，d，J＝7.OHz)；3.27，2.80(各为2H，d)；1.70-1.30(12H，m)；1.50，1.46(各为9H，m)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)的制备方法A，步骤3该产物的制备由4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基戊烷(250mg，0.60mmol)在含甲磺酸(57.6mg，38.9μl，0.60mmol)的无水二噁烷(25ml)中形成的溶液开始；将所得溶液置于回流温度下氮气氛中3小时。然后冷却溶液，并真空浓缩至干；所得黄棕色无定形固体用乙醚洗涤，产生110mg产物，为橡胶状无定形固体(产率62％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.20-5.28(1H，m)，3.74-3.93(2H，dd)；3.11-3.26(4H，m)，2.93-2.99(2H，m)，2.68(3H，s)，1.66-1.84(6H，m)，1.39-1.49(4H，m)。
实施例10
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)的制备中间产物4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基庚烷的制备方法A，步骤2将如实施例1所述制备的N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基硫脲(350mg，0.97mmol)的THF(9.5ml)溶液滴加到1，7-二氨基庚烷(379mg，2.9mmol)的THF(1ml)溶液中。将反应温度升至50℃并保持此温度34时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于10％的CHCl3/NaHCO3的混合物中；将两相分离，水相用CHCl3萃取。集中有机相过无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物通过色谱纯化，使用5％的CHCl3/NEt3作为洗脱液，产生200mg产物，为玻璃质白色固体(产率50％)。IR(CHCl3)ν3248，1721，1627cm-2，1H-NMR(CDCl3)δ5.15(1H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，d，J＝7.2Hz)；3.25，2.78(各为2H，d，J＝6.9Hz)；1.70-1.30(16H，m)；1.50，1.46(各为9H)。
N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)的制备方法A，步骤3该产物的制备由4-[N2，N3-双(叔丁氧羰基)-N3-(γ，γ-二甲基烯丙基)-胍基]-1-氨基庚烷(200mg，0.45mmol)在含甲磺酸(43.2mg，29μl，0.45mmol)的无水二噁烷(20ml)中形成的溶液开始。将溶液置于回流温度下氮气氛中3小时。然后冷却溶液，并真空浓缩至干；所得黄棕色无定形固体用乙醚洗涤，产生130mg产物，为橡胶状无定形固体(产率85％)。1H-NMR(CD3OD)δ5.26-5.20(1H，m)，3.90-3.73(2H，dd)；3.15-3.27(4H，m)，2.93-2.99(4H，m)，2.68(3H，s)，1.84-1.66(6H，m)，1.52-1.39(6H，m)。
实施例11胍化合物的降低血清葡萄糖和降低食欲活性试验动物的突变使得开发出呈现伴有肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗的非胰岛素依赖型糖尿病的模型成为可能，并且这使得我们能试验新的抗糖尿病化合物的效力(Reed和Scribner，Diabetes，obesityand metabolism 175-86，1999)。
广泛用于这些研究的遗传性糖尿病小鼠模型是ob/ob小鼠和db/db小鼠。
这些模型的遗传基础是苗条蛋白基因缺陷(ob/ob小鼠)或苗条蛋白受体缺陷(db/db小鼠)，导致苗条蛋白抗性和引起饮食过多、肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，继发胰岛素分泌不足和高血糖症状(Hummel等，Science 1531127-1128，1996；Coleman，Diabetologia14141-148，1978；Kodama等，Diabetologia 37739-744，1994；Zhang等，Nature 372425-432，1994；Halaas等，Science 269543-546，1995；Chen等，Cell 84491-495，1996)。
由于高血糖症伴有肥胖和胰岛素抵抗，ob/ob和db/db小鼠具有类似人的2型糖尿病的特征。
用于下文所记录的试验的C57BL/KsJ db/db小鼠由JacksonLab(经Ch.River)提供。
文献数据(Meglasson等，J Pharmacol Exp Ther 2661454-1462，1993)显示口服二甲双胍剂量900mg/kg/天能有效降低KKAy小鼠的高血糖达50％，KKAy小鼠是一种与db/db和ob/ob小鼠相似的肥胖、高胰岛素血症和高血糖症的遗传性糖尿病模型。
在实验室实验中，已观察到口服二甲双胍剂量600mg/kg/天能有效降低ob/ob小鼠的高血糖症达22％。
文献数据还显示二甲双胍在大鼠中的LD50是皮下给药300mg/kg，和口服给药1000mg/kg(The Merck Index 12thed.，第1014页)。
根据此信息，在试验中，向标准环境条件下并正常饮食(4 RF 21，Mucedola)的db/db小鼠皮下给药物量为100mg/kg的二甲双胍和剂量为25mg/kg的本发明化合物，每天两次，持续4天。
在第5天时，在吸收完毕状态下(从上午9.00到下午4.00禁食)和最后处理后7小时，从尾静脉取血样，用于监测血清葡萄糖。
例如，我们报告了本发明的化合物ST2370的结果，该结果显示在所用试验剂量下，该化合物有显著的血清葡萄糖降低活性，与此相比的是以4倍更高剂量给药二甲双胍后未观察到此效果(表1)。
而且，如此处作为实例提供的化合物ST2370和ST2369的数据所示，证实本发明化合物能减少食物和水的摄取(表2)。
表1每天两次(上午8.30和下午5.30)持续4天用产品皮下处理的雄性db/db小鼠在吸收完毕条件下(从上午8.00至下午5.30禁食)和最后处理后8小时时的葡萄糖水平。相对对照的变异(％)。
每组的病例数4。
Student’s t检验p显示相对对照P＜0.05、表2每天两次(上午8.30和下午5.30)持续4天用产品皮下处理的雄性db/db小鼠对水和食物的消耗。相对对照的变异(％)。
每组的病例数4(单笼)。
本发明的目的是含至少一种式(I)化合物作为其活性成分的药物组合物，所述式(I)化合物是单独的或与一种或多种式(I)化合物组合，或所述单一或多种式(I)化合物与可用于治疗本发明所述疾病的其他活性成分组合，其他活性成分例如具有降低血清葡萄糖和降低血清脂质活性的其他产品；为单独分开的剂型或适用于联合疗法的形式。本发明活性成分将呈与药剂学常规使用的适宜的载体和/或赋形剂(如最新版的“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”中所述的那些载体或赋形剂)的混合物形式。本发明组合物含治疗有效量的活性成分。剂量由本部门专家例如临床医生或初级保健护理医生根据待治疗的疾病类型和患者的状况或伴随给药其他活性成分来确定。例如可以指示0.1-4000mg/天的剂量范围，优选100-3000mg/天。
药物组合物的实例是允许经口或肠道外-静脉内、肌肉内、皮下和经皮给药的组合物。适用于此目的的药物组合物是片剂、硬胶囊或软胶囊、粉剂、溶液、混悬液、糖浆剂、和用于当场配成液体药物的固体形式。肠道外给药的组合物是例如所有的肌肉内、静脉内和皮下可注射形式，或溶液、混悬液或乳液形式。还可提及脂质体制剂。其他形式是用于控制释放活性成分的片剂，或用于口服给药的片剂，用适宜的层包衣的片剂，微囊化粉剂，与环糊精的复合物，和例如皮下类型的贮存(depot)形式如长效针剂或植入物。
权利要求
1.式(I)的化合物及其药理学可接受的盐、外消旋混合物、单纯的对映异构体、立体异构体和几何异构体及互变异构体 其中Z可选自H；饱和或不饱和的直链或支链烷基，该烷基由1-7个碳原子构成，可能被烷氧基和卤素取代；单环或双环的芳基或含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基，可能被卤素、NO2、OH、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；单环或双环的芳基烷基或杂芳基烷基，其中的饱和或不饱和烷基残基由1-7个碳原子构成，所述杂芳基烷基含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述芳基烷基或杂芳基烷基可能被卤素、NO2、OH、羧基、烷基和烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基可能被卤素取代；或Z与W一起可形成环，该环可能含一个或多个杂原子；W可等于H，或与Z一起可形成环，该环可能含有一个或多个杂原子；n＝0-10；Q可选自上述Z基团；X和Y可以相同或不同并可选自上述Z基团；此外，X可以是下述类型的取代的氨基-亚氨基 其中Z1可选自上述Z基团；或X可以是R-CO基团并与氮形成一种基团 其中R可选自上述Z基团，或-OZ或-NZ；当n＝0时，X-N-Y基团可被H替换；条件是式(I)化合物不是N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2369)或N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中的Z基团是可含1-7个碳原子的饱和或不饱和的烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中的Z基团是芳基烷基，所述芳基可能被一个或多个卤素原子取代，其中优选结合于所述芳基形成芳基烷基的烷基由1-5个碳原子构成。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y是氢，n等于4-7。
5.如权利要求1所述的化合物，选自下组i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526)；vi.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2601)；vii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(ST2602)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)；ix.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)；x.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)。
6.如权利要求1-5所述的化合物作为药物。
7.含至少一种权利要求1-5所述的化合物与一种或多种药用可接受的载体和/或赋形剂混合的药物组合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其形式为片剂、硬胶囊或软胶囊、粉剂、溶液、混悬液、糖浆剂、用于当场配成液体药物的固体形式、乳剂、脂质体制剂、用于控制释放活性成分的形式，用适宜的层包衣的片剂、微囊化粉剂、与环糊精的复合物、贮存形式例如皮下类型的贮存形式如长效针剂或植入物。
9.如权利要求8所述的组合物，可口服或肠道外给药。
10.如权利要求1-5所述的化合物的用途，用于制备具有降低血清葡萄糖和降低血清脂质活性的药物。
11.如权利要求1-5所述的化合物的用途，用于制备预防和治疗糖尿病、特别是2型糖尿病、及其并发症、X综合征、各种形式的胰岛素抵抗、高脂血症和肥胖的药物。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中的化合物选自下组i.N-(6-氨基己基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2370)；ii.N-(4-氨基丁基)-N’-(3-苯基丙基)胍(ST2521)；iii.N-(4-氨基丁基)-N’-(4-氟苄基)胍二盐酸盐(ST2524)；iv.N-烯丙基-N’-(4-氨基丁基)胍二盐酸盐(ST2525)；v.1，4-双-[N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍基]-丁烷二甲磺酸盐(ST2526)；vi.N-(4-氨基丁基)-N’-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2369)；vii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)胍甲磺酸盐(ST2527)；viii.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2601)；ix.N-(4-氟苯基)-N’-(6-氨基己基)-1-哌啶子基甲酰亚胺酰胺(ST2602)；x.N-(4-氟苯基)-N’-(4-氨基丁基)-4-甲基-1-哌嗪子基甲酰亚胺酰胺(ST2658)；xi..N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(5-氨基戊基)胍甲磺酸盐(ST2574)；xii.N-(γ，γ-二甲基烯丙基)-N’-(7-氨基庚基)胍甲磺酸盐(ST2575)。
全文摘要
本发明描述了式(I)化合物，其中的基团如正文所述，及其作为药物的用途，特别是作为抗糖尿病药、降低血清葡萄糖药物和抗肥胖药物的用途。所述药物可用于预防和治疗糖尿病、特别是2型糖尿病，及其并发症，X综合征，各种形式的胰岛素抵抗和高脂血症，以及用于治疗肥胖。
文档编号A61P3/10GK1729172SQ200380106732
公开日2006年2月1日 申请日期2003年12月1日 优先权日2002年12月17日
发明者F·吉安尼斯, E·塔索尼, M·O·丁迪, P·佩索托, M·伯塔, F·克雷利 申请人:希格马托制药工业公司