吡咯并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的吡咯并嘧啶衍生物，该化合物可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，例如癌症。本发明还涉及使用这种化合物在哺乳动物，特别是人类中治疗过度增殖性疾病的方法以及含有这种化合物的药物组合物。
在以下专利申请中提到可用于治疗过度增殖性疾病的化合物PCT国际专利申请号PCT/IB97/00675(1997年6月11日提交)、美国临时专利申请号60/041846(1997年4月9日提交)、美国临时专利申请号60/031862(1996年11月27日提交)、美国临时专利申请号60/028881(1996年10月17日提交)、PCT国际专利申请号PCT/IB97/00584(1997年5月22日提交)、美国专利申请号08/653,786(1996年5月28日提交)、PCT国际专利申请公开号WO96/40142(1996年12月19日公开)、PCT国际专利申请公开号WO97/13771(1997年4月17日公开)、PCT国际专利申请公开号WO95/23141(1995年8月31日公开)和具有代理人参考号PC9882B的美国专利申请(2000年2月10日提交)。每一件前述的美国和PCT国际专利申请均全文引入本文作为参考。
已知细胞可以因为其一部分DNA转变成癌基因(即当被激活时可以导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变成癌细胞。许多癌基因编码可以造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白。作为可替代的选择，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可以导致增殖性疾病，有时会导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是穿过细胞膜的大酶，它有对生长因子如表皮生长因子的细胞外结合域、跨膜域和细胞内部分，所述的细胞内部分是功能为将蛋白质中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶，从而可以影响细胞增殖。前述的酪氨酸激酶可以分类为生长因子受体(例如TIE-2、TrkA、EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。已知这种激酶通常在常见的人类癌症例如乳腺癌、胃肠道癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中异常表达。异常erbB2活性与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有关。还已表明表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、妇科的癌症和甲状腺癌中突变或过度表达。因此，据信受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如本发明的化合物，可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。
Tie-2(TEK)是目前发现的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶家族的成员，它参与关键的血管生成过程，例如血管分枝、萌芽、改型、成熟和稳定。Tie-2是第一种哺乳动物受体酪氨酸激酶，对它已鉴定了激动剂配体(例如血管生成素1(″Ang1″)，它刺激受体自磷酸化和信号转导)和拮抗剂配体(例如，血管生成素2(″Ang2″))。Tie-2和它的配体表达的敲除和转基因操作表明，对Tie-2信号作用的严密的空间和时间控制对于新脉管系统的适宜形成是必要的。目前的模型表明Ang1配体刺激Tie-2激酶直接参与新血管的分枝、萌芽和长出，和在维持血管完整性和诱导静止状态中起重要作用的内皮周围支持细胞的募集和相互作用。缺少Tie-2的Ang1刺激或在血管退化部位以高水平产生的Ang2导致的Tie-2自磷酸化的抑制作用可能造成血管结构和基质接触的丧失，导致内皮细胞死亡，特别是在缺少生长/存活刺激的情况下。
然而情况更为复杂，因为近来已报道了至少两个附加的Tie-2配体(Ang3和Ang4)，并已证明不同的激动性和拮抗性血管生成素的杂寡聚，从而改变它们的活性的能力。因此靶向Tie-2配体-受体相互作用作为一种抗血管生成治疗方法较少获得支持，而激酶抑制策略则是优选。
Tie-2的可溶性胞外域(″ExTek″)可作用于破坏在乳腺肿瘤异种移植物和肺转移模型以及肿瘤细胞介导的眼新血管生成中肿瘤脉管系统的建立。通过腺病毒感染，可以实现啮齿动物体内产生mg/ml水平的ExTek持续7-10天而无不良副作用。这些结果表明正常健康动物中Tie-2信号途径的破坏可以被良好地耐受。这些对ExTek的Tie-2抑制性反应可能是配体多元结合和/或与全长Tie-2生成无效杂二聚物的结果。
最近，已在人的关节炎性关节的血管滑液血管翳内发现Tie-2表达的明显上调，与在不适当的新血管生成中的作用一致。此发现表明Tie-2在类风湿性关节炎的进展中起一定的作用。已确定产生组成性活化形式的Tie-2的点突变与人静脉畸形疾病有关。因此Tie-2抑制剂可用于治疗这些疾病和不适宜的新血管生成的其它情形。因此，期望鉴定通过调整受体和非受体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性以调节和调整异常或不适宜的细胞增殖、分化或代谢而特异性抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物。能够结合或调节Tie-2受体的活性剂，例如本发明的化合物可以用于治疗与血管发生或血管生成有关的疾病，例如糖尿病，糖尿病性视网膜病，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
已知生长因子如神经营养因子家族活化受体酪氨酸激酶如trks。神经营养因子家族的生长因子包括神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、，神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。这些碱性蛋白长度大约为120个氨基酸，共享大约50％序列同源性，并在哺乳动物物种中高度保守(Issackson等人，FEBSLett.285260-64，1991)。NGF是所发现的第一个生长因子，并仍是得到最好表征的神经营养因子。NGF是感觉和交感神经元正常发育形成和这些细胞在成人生命中的正常功能所需要的(Levi-Montalcini，Annu.Rev.Neurosci.5341-362，1982；Yankner等人，Annu.Rev.Biochem 51845-868，1982)。
神经营养因子结合和激活一系列高亲合力受体(trks)是必要的并足以介导神经营养因子的大部分生物学作用。trks是包含细胞外配体结合域、跨膜序列和细胞质酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。trks包含对个别神经营养因子具有优先结合特异性的一族结构相关的蛋白。TrkA，有时称为trk，是NGF的高亲合力受体，但它还可以介导特定情况下对NT-3的生物反应(Kaplan等人，Science 252554-558，1991；Klein等人，Cell 65，189-197，1991；Cordon-Cardo等人，Cell 66173-183，1991)。TrkB结合BDNF、NT-3和NT4/5并介导其功能(Klein等人，Cell 66395-403，1991；Squinto等人，Cell 65885-893，1991；Klein等人，Neuron 8947-956，1992)。TrkC对NT-3具有相对特异性(Lamballe等人，Cell 66967-979，1991)。
Trk家族的受体酪氨酸激酶常在肺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中表达。参见Endocrinol.141118，2000；Cancer Res.，592395，1999；Clin.Cancer Res.52205，1999；和Oncogene 193032，2000。据信Trk的酪氨酸激酶活性促进细胞增殖机制的非调节活化。近来的临床前数据表明Trk抑制剂抑制乳腺、胰腺和前列腺肿瘤异种移植物的生长。而且，据信Trk抑制可在癌症患者中被耐受。本领域技术人员还认为TrkA或TrkB激酶的抑制剂具有抗某些最常见癌症，例如脑癌、黑素瘤、鳞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌、食管癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾(renal)癌、肾(kidney)癌、卵巢癌、妇科癌症和甲状腺癌的用途。进一步据信Trk抑制剂的另外的治疗用途包括疼痛、神经病(neurapthay)和肥胖。
发明概述本发明涉及式1的化合物
或其可药用盐、前药、溶剂化物或水合物，其中Q选自CO、CR11R12、NR11和S(O)n，其中n为0-2的整数；A为键、C6-C10芳基、5-13元杂芳香环、C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述A基团任选被1-5个R5基团取代；L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-CH2O-；-CH2S-；-CH2N(R)-；-C(NR)-；-CH2N(C(O)R))-；-CH2N(C(O)OR)-；-CH2N(SO2R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；-CH(NHSO2R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；-CH(OC(O)NHR)-；-CH＝CH-；-C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；-N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；-N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-；-N(R)P(ORX)O-；-N(R)P(ORX)-；-N(R)P(O)(ORX)O-；-N(R)P(O)(ORX)-；-N(C(O)R)P(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-；-N(C(O)R)P(O)(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-、-CH(R)S(O)-；-CH(R)S(O)2；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(C(O)R)-；-CH(R)N(SO2R)；-CH(R)O-；-CH(R)S-；-CH(R)N(R)-；-CH(R)N(C(O)R))-；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(SO2R)-；-CH(R)C(＝NOR)-；-CH(R)C(O)-；-CH(R)CH(OR)-；-CH(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)-；CH(R)N(R)S(O)2；-CH(R)OC(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)O-；-CH(R)S(O)N(R)-；-CH(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)2-；-CH(R)N(R)S(O)N(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)N(R)C(O)-；-CH(R)S(O)N(R)C(O)-；CH(R)S(O)2N(R)C(O)-；-CH(R)OS(O)N(R)-；-CH(R)OS(O)2N(R)-；CH(R)N(R)S(O)O-；-CH(R)N(R)S(O)2O-；-CH(R)N(R)S(O)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)2C(O)-；-CH(R)SON(C(O)R)-；-CH(R)S(O)2N(C(O)R)-；-CH(R)N(R)SON(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)O-；-CH(R)N(R)P(OR′)O-；-CH(R)N(R)P(ORX)-；-CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-；-CH(R)N(R)P(O)(ORx)-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-；-CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O-或-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-，其中各个R和RX独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，其中各个前述的R和RX基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的二环烷基、5-8元环烯基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基和杂二环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R10基团取代；R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳香基团、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代；各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)t(5-10元杂环)，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数，而q为2-6的整数；各个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，而前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，条件是如果R6和R7都连接到相同的氮上，则R6和R7不都直接通过氧结合到氮上；各个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-6的整数；各个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；和R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起形成3-7元烷基或杂烷基环。
式1的化合物的特定实施方案包括Q选自CO、CR11R12和NR11的化合物。
式1的化合物的其它特定实施方案包括Q选自CO和CR11R12的化合物。
式1的化合物一个优选的实施方案包括Q为CO的化合物。
式1的化合物的一个优选的实施方案包括Q为CR11R12的化合物。
式1的化合物的一个优选的实施方案包括Q为NR11的化合物。
式1的化合物的一个优选的实施方案包括Q为S(O)n的化合物。
式1的化合物的其它特定实施方案包括这样的化合物，其中A为C6-C10芳基、5-13元杂芳香环，C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它特定实施方案包括这样的化合物，其中A为C6-C10芳基或5-13元杂芳香环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，式1的化合物包括这样的化合物，其中A为C6-C10芳基，其中该芳环任选被1-5个R5基团取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式1的化合物包括这样的化合物，其中A为5-13元杂芳香环，其中该环任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8，-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
式1的化合物的其它特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9，而前述R5基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数，而q为2-6的整数；而各个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基，而前述R6和R7基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基。
式1的化合物其它特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C6烷基和-(CH2)tOR9，而前述R5基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
在一个优选的特定实施方案中，式1的化合物包括这样的化合物，其中L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-O-；-S-；-S(O)2；-N(R)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)2-；-N(R)C(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)2；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)2NR-；-N(R)S(O)2O-；N(R)S(O)2C(O)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-N(SO2R)-或-N(R)C(O)N(R)-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-N(R)C(O)N(R)-，且其中各个R独立地选自H或C1-C6烷基。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-N(SO2R)-，且其中各个R独立地选自H或C1-C6烷基。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中取代基Q连接到吡咯并嘧啶环的5位。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和3-8元杂环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基，且各个前述R1基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基，且各个前述R1基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它最优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1为C3-C8环烷基，且该C3-C8环烷基任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9，而前述R5基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数；且各个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基，而前述R6和R7基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-C6烷基和-(CH2)tOR9，而前述R5基团的烷基部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数；式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R2为H、卤素和C1-C6烷基，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；式1的化合物的其它最优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R2取代基连接到吡咯并嘧啶环的6位。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中，R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基和-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它最优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R3为-(CH2)tC6-C10芳基和-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中Q选自CO、CR11R12和NR11；且A为C6-C10芳基、5-13元杂芳香环、C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基，C3-C8环烷基和3-8元杂环烷基，且各个前述R1基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，且前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中Q选自CO、CR11R12和NR11；A为C6-C10芳基或5-13元杂芳香环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代；L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中A为C6-C10芳基，其中该芳环任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中A为C6-C8芳基，其中该芳环任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它最优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中A为C6-芳基，其中该芳环任选被1-5个R5基团取代；式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中A为5-13元杂芳香环，其中该环任选被1-5个R5基团取代；式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和3-8元杂环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述的R2基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它最优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述的R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基，-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数、t为0-6的整数、q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中Q选自CO和CR11R12；A为C6-C10芳基或5-13元杂芳香环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代；L为-N(SO2R)-或-N(R)C(O)N(R)-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；R1选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基，而各个前述的R1基团任选被1-5个R5基团取代；R2为H、卤素和C1-C6烷基，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；而R3为C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳基和-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)，且各个前述的R3基团任选被1-5个R5基团取代。
式1的化合物的其它优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中L为-N(R)C(O)N(R)-，且其中各个R独立地选自H或C1-C6烷基。
式1的化合物的其它更优选的特定实施方案包括这样的化合物，其中取代基Q连接到吡咯并嘧啶环的5位。
式1的化合物的其它特定实施方案包括选自以下的化合物1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2、6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-3-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲；4-{3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-异丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；2-苯基-乙烯磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-间甲苯基-脲；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-环己基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苄基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-C-(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰胺；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；
1-(4-乙酰基-苯基)-3-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；和上述化合物的可药用盐、前药、水合物或溶剂化物。
66.根据权利要求65的化合物，其中该化合物选自1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-3-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲；4-{3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-异丙基-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-环己基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苄基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；和上述化合物的可药用盐、前药、水合物或溶剂化物。
式1的化合物其它特定实施方案包括选自以下的化合物N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；和上述化合物的可药用盐、前药、水合物或溶剂化物。
式1的化合物其它特定实施方案包括选自以下的化合物1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；和上述化合物的可药用盐、前药、水合物或溶剂化物。
本发明还涉及一种制备式1A的化合物或其可药用盐，前药，溶剂化物或水合物的方法， 其中1A的取代基具有与以上式1的化合物相同的定义，所述方法包括用式H3N的化合物处理式8的化合物，其中Z为卤素
本发明还涉及一种制备式1B的化合物或其可药用盐，前药，溶剂化物或水合物的方法， 其中1B的取代基具有与以上式1的化合物相同的定义，所述方法包括用式H3N的化合物处理式9的化合物，其中Z为卤素 在本发明方法的一个优选的实施方案中，Z为Cl。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式1的化合物或其可药用盐、前药或水合物和可药用的载体。在一个实施方案中，该药物组合物用于治疗癌症，其中该癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、皮肤癌、头颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、妇科癌症、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌症、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、鳞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑癌、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。
在一个优选的实施方案中，所述癌症选自脑癌、鳞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌、食管癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾(renal)癌、肾(kidney)癌、卵巢癌、妇科癌症和甲状腺癌。
在一个更优选的实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌。
在另一个更优选的实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌和肺癌。
在一个最优选的实施方案中，所述乳腺癌为转移性乳腺癌。
在一个最优选的实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
在另一个实施方案中，该药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾病)的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物中防止胚细胞植入的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗与血管发生或血管生成有关的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自以下的疾病肿瘤血管生成、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、皮肤病如牛皮癣、湿疹(excema)和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法涉及癌症的治疗，例如脑癌、鳞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌、食管癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾(renal)癌、肾(kidney)癌、卵巢癌、妇科癌症或甲状腺癌。在另一个实施方案中，该方法涉及非癌性过度增殖性疾病的治疗，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、前药或水合物，与抗肿瘤剂组合，所述抗肿瘤剂选自但不限于有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂和抗雄激素。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物。
本发明还涉及在哺乳动物中防止胚细胞植入的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗与血管发生或血管生成有关的疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病肿瘤血管生成、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
根据本发明的方法，可用式1的化合物以及该化合物的可药用盐、前药和水合物治疗的患者包括，例如，已被诊断为患有牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部的癌症、皮肤或眼内的黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌症)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾孟癌)或中枢神经系统肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊椎(spinalaxis)肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)的患者。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的式1化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，与一定量的化疗剂组合，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药以及化疗剂的量在一起有效抑制异常细胞生长。本领域目前已知许多化疗剂。在一个实施方案中，化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药，例如抗雄激素。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的式1的化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，并与放射治疗组合，其中该化合物、盐、溶剂化物或前药的量与放射治疗组合有效抑制哺乳动物异常细胞生长。用于施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，且这些技术可以用于本文所述的联合治疗。可以如本文所述确定在此联合治疗中本发明化合物的施用。
据信，式1的化合物可以使异常细胞对目的在于杀死和/或抑制这些细胞生长的放射治疗更加敏感。因此，本发明还涉及一种用于使哺乳动物异常细胞对放射治疗敏感的方法，所述的方法包括给该哺乳动物施用一定量的式1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，所述量有效使异常细胞对放射治疗敏感。此方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文所述的确定这种化合物的有效量的方法来确定。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物，包括人的异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包含有效抑制法呢基蛋白转移酶的量的以上定义的式1的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物和可药用载体。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包含有效抑制异常细胞生长的量的式1的化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药和可药用载体。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长的方法和药物组合物，所述组合物包含一定量的式1的化合物、其可药用盐或溶剂化物、其前药或其同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物，包括人的异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包含有效抑制法呢基蛋白转移酶的量的以上定义的式1的化合物或其可药用盐或溶剂化物和可药用载体。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长的方法和药物组合物，所述组合物包含一定量的式1的化合物、其可药用盐或溶剂化物、其前药或同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。
抗血管生成剂，例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与本文所述的式1的化合物和药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。在以下文献中描述了有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有这些文献全文引入本文以供参考。优选的MMP抑制剂是不表现关节痛的那些MMP。更优选相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
用于本发明的MMP抑制剂的某些特定的实例为AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830和在以下清单中所述的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外型-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外型-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内型-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的可药用盐和溶剂化物。
式1的化合物还可以与以下活性剂一起使用信号转导抑制剂，例如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，例如EGFR抗体、EGF抗体和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，例如VEGF受体和可以抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，例如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。
在以下文献中公开了EGFR抑制剂例如WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利5,747,498(1998年5月5日授权)，这些物质可以用于在此所述的本发明。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of NewYork，New York，USA)、ABX-EGF(Abgenix/Cell Genesys)、EMD-7200(Merck KgaA)、EMD-5590(Merck KgaA)、MDX-447/H-477(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA和Merck KgaA)，以及化合物ZD-1834、ZD-1838和ZD-1839(AstraZeneca)、PKI-166(Novartis)、PKI-166/CGP-75166(Novartis)、PTK 787(Novartis)、CP701(Cephalon)、来氟米特(Pharmacia/Sugen)、CI-1033(WarnerLambert Parke Davis)、CI-1033/PD 183,805(Warner Lambert ParkeDavis)、CL-387,785(Wyeth-Ayerst)、BBR-1611(Boehringer MannheimGmbH/Roche)、Naamidine A(Bristol Myers Squibb)、RC-3940-II(Pharmacia)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)、EGF融合毒素(Seragen Inc.ofHopkinton，Massachusettes)、DAB-389(Seragen/Lilgand)、ZM-252808(imperial Cancer Research Fund)、RG-50864(INSERM)、LFM-A12(Parker Hughes Cancer Center)、WHI-P97(Parker HughesCancer Center)、GW-282974(Glaxo)、KT-8391(Kyowa Hakko)和EGFR疫苗(York Medical/Centro de Immunologia Molecular(CIM))。这些和其它EGFR抑制剂可以用于本发明。
VEGF抑制剂，例如CP-547,632和AG-13736(PfizerInc.)、SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California，USA)、SH-268(Schering)和NX-1838(NeXstar)也可以与本发明的化合物组合。以下文献公开了VEGF抑制剂例如WO 99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)，所有这些文献全文引入本文以供参考。可用于本发明的某些特定的VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；Genentech，Inc.of South San Francisco，California的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme，一种购自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。这些和其它VEGF抑制剂可以用于本文所述的本发明。
ErbB2受体抑制剂，例如CP-724,714(Pfizer，Inc.)、GW-2016和GW-282974(Glaxo Welcome pic)以及单克隆抗体AR-209(AronexPharmaceutical Inc.of The Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可以进一步与本发明的化合物组合，例如以下文献公开的化合物WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)，这些文献均全文引入本文以供参考。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂也在以下文献中作了描述1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,346，所述文献均全文引入本文以供参考。上述PCT申请、美国专利和美国临时申请中所述的erbB2受体抑制剂化合物和物质，以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质可以按照本发明与本发明的化合物一起使用。
本发明的化合物还可以与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它活性剂一起使用，所述活性剂包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的活性剂，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和其它能够阻断CTLA4的活性剂；和抗增殖剂，例如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂等。可以用于本发明的特异性CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交)中所述的抗体，所述文献全文引入本文以供参考，但是其它CTLA4抗体也可以用于本发明。
其它抗血管生成剂，包括但不限于CI-1040、CI-1030和CI-994(所有前述均为Prizer，Inc.)，其它COX-II抑制剂、其它MMP抑制剂、其它抗-VEGF抗体或其它血管形成效应物的抑制剂也可以用于本发明。
本发明还包括同位素标记的化合物，所述化合物与式1所述的化合物相同，除了一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P，32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药和该化合物或其前药的可药用盐在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组合物分布测定。氚化，即3H和C14，即14C同位素特别优选，因其易于制备和检测。而且，用较重的同位素如氘，即2H取代可以提供由较大代谢稳定性导致的某些治疗益处，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，因此可能在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的式1的化合物及其前药一般可以通过实施以下方案和/或实施例中所述的方法，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
式1的化合物和它们的可药用盐和溶剂化物还可以分别独立地进一步用于治标的新-辅助/辅助治疗，以缓解与本文所述疾病相关的症状和与异常细胞生长相关的症状。这种治疗可以是单一治疗或可以与化学治疗和/或免疫治疗联合。
术语“异常细胞生长”和“过度增殖性疾病”在本申请中可互换使用。
本文所用的“异常细胞生长”指不依赖正常调节机理的细胞生长(例如丧失接触抑制)，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。这包括但不限于以下细胞的异常生长(1)肿瘤细胞(肿瘤)，良性和恶性，表达激活的Ras癌基因；(2)肿瘤细胞，良性和恶性，其中Ras蛋白由于另一基因的致癌性突变而激活；(3)其它增殖性疾病的良性和恶性细胞，其中发生异常Ras激活。这种良性增殖性疾病的实例为牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头瘤病毒(HPV)和restinosis。“异常细胞生长”还指代和包括良性和恶性的细胞异常生长，这是由酶法呢基蛋白转移酶的活性导致的。
除非另外指出，本文所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制此术语适用的疾病或病症或者一种或多种这种疾病或病症的症状的进展，或者防止该疾病或病症或症状。本文所用的术语“治疗(treatment)”指治疗的行为，而“治疗(treating)”正如前面定义。
若无另外说明，本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素基因是氟、氯和溴。
若无另外说明，本文所用术语“烷基”意指带有直链、环状或支链部分的饱和单价烃基。该“烷基”可以包括任选的碳-碳双键或三键，此时该烷基包含至少两个碳原子。应当理解，对于环状部分，在所述烷基中至少需要3个碳原子。
若无另外说明，本文所用术语“链烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烷基部分。链烯基的非限制性实例包括1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
若无另外说明，本文所用术语“炔基”意指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烷基部分。炔基的非限制性实例包括1-丙炔基、1-和2-丁炔基等。
若无另外说明，本文所用术语“烷氧基”表示O-烷基基因，其中“烷基”如上所定义。
若无另外说明，本文所用术语“芳基”或“芳香”表示从芳香烃通过除去一个氢得到的有机基团，例如苯基或萘基。
若无另外说明，本文所用术语“环烷基”意指全碳单环。环烷基的非限制性实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“芳基烷基”意指被芳环取代的以上定义的烷基部分。
本文所用的术语“酰基”意指包含碳-氧双键的种类。
本文所用的术语“杂芳香”或“杂芳基”指包含氧、氮或硫原子作为芳香系统部分的芳香部分。
本文所用的术语“杂烷基指包含氮、氧或硫原子并具有直链、环状或支链部分的饱和的一价烃基团。该“烷基”基团可包括任选的碳-碳双键或三键，此时该烷基包含至少二个碳原子。
若无另外说明，本文所用术语“5-10元杂环”或“5-13元杂环”意指包含1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳香和非芳香杂环基团，其中各个杂环基在其环系统中具有5-10或5-13个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系统和被一个或二个氧代(＝O)部分取代的环系统，例如吡咯烷-2-酮。5元杂环基的实例为噻唑基，10元杂环基的实例为喹啉基，而13元杂环基的实例为咔唑基。
非芳香杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌啶基、噁庚环基、噻庚环基、噁吖庚因基、二吖庚因基、噻吖庚因基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫烷基、二硫茂烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环基团的实例为咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团，由上述的化合物衍生，在可能的情况下可以是C-连接或N-连接。例如，由吡咯衍生的基因可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。
若无另外说明，本文所用术语“可药用盐”包括可以在式1的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。碱性的式1化合物能够与不同的无机和有机酸形成许多盐。可以用于制备这种碱性式1的化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即所述的盐包含药理学可接受的阴离子，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
酸性的式1的化合物能够与不同的药理学可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。
本发明的化合物具有不对称中心，从而以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明还涉及本发明化合物的所有的光学异构体和立体异构体及其混合物的用途，以及可能使用或包含它们的所有药物组合物和治疗方法。式1化合物还可以作为互变异构体存在。本发明还涉及所有这类互变异构体及其混合物的用途。
本发明还包括包含式1的化合物的前药的药物组合物和通过施用该前药治疗增殖性疾病或异常细胞生长的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1的化合物可以转化成前药。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基，或者2个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到式1的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上。所述的氨基酸残基包括但不限于20种通常由三个字母符号指代的天然存在的氨基酸，并还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其它类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基的基团衍生，如Advanced DrugDelivery Reviews，1996，19，115所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为上述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10中。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
发明详述本发明的化合物(1)很容易通过本领域技术人员熟知的合成方法制备。路线1说明了用于制备本发明化合物的总体合成顺序，其中Q为羰基(C＝O)，而R2为氢原子(H)。
路线1化合物2(X＝H、Br或I)可以根据文献方法制备，例如Townsend等人J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-1992或Ugarkar等人J.Med.Chem.2000，43(15)，2883所述。化合物3中的基团R1可以是H、烷基、环烷基、杂烷基、杂环、含有或不含有选自一个或多个以下实体的另外的取代基的芳香或杂芳香部分羟基、烷氧基、氨基、取代的氨基、烷基、环烷基或杂环部分。化合物3通常通过简单地烷基化2，例如在烷基卤存在下使用NaH/DMF，或者通过Mitsunobu反应来获得。可以使用例如Townsend等人J.Med.Chem.1990，33(7)，1984-1992所述的文献方法在2或3上引入卤原子。例如可以用在质子惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中的正丁基锂，在大约-78℃的温度下对3处理0.5-1小时，然后用酰氯(BCOCl)或Wenreib酰胺处理而将化合物3(X＝Br)转化成4(Q为C＝O)。优选的酰氯或Wenreib酰胺通常具有直接连接到芳香部分(A＝Ar)的酰基。而且，可以将硝基或受保护的氨基直接连接到芳基部分的不同位置，或者通过C1-C3饱和或不饱和碳链间接地连接在不同的位置。酰氯的芳基部分通常为未取代，或在环的不同位置被卤素、烷氧基或小烷基取代的五或六元芳香环。
化合物4的氯原子可以通过用氢氧化铵在高温和高压下处理化合物而被氨基替代。然后用本领域技术人员熟知的方法将硝基还原成氨基以得到5。
可以通过以下方法获得本发明的化合物用酰基氯、磺酰氯、异氰酸酯处理5，或者用醛或酮使5经受还原烷基化条件或用羧酸使其经受偶合条件。所有这些化学处理/转化的方案已很好确立，并对本领域技术人员来说是熟知的。在这些方法中所用的试剂的反应性官能团可以与芳基部分直接相连或者通过C1-C3饱和或不饱和碳链间接相连，或者可以与非芳香部分连接。在芳香部分是这些试剂的一部分的情况下，该芳香部分可以是5或6元环，具有一个或多个取代基卤素、低级烷基、低级烷氧基、附加取代或未被取代的芳基。此芳香部分还可以与其它芳环结构稠合。在这些试剂不能容易地商购得到的情况下，可以用本领域已建立的方案制备所述试剂，或者本发明的化合物可以用本领域技术人员熟知的可替代选择的方法来特别合成，例如通过将5转化成为它的苯基氨基甲酸酯，然后将该氨基甲酸酯转化成脲。
作为可替代的选择，步骤1中所用的酰氯或Wenreib酰胺可以用磺或溴取代基在芳基的不同位置官能化。在这种情况下，可以通过使用芳基和杂芳基硼酸进行Suzuki偶合，或者使用取代的末端炔进行Castro-Stevens偶合而获得本发明的化合物。可以将硼酸和炔连接到适宜的官能团，例如酰胺、磺酰胺、脲或胺。
可以通过用本领域技术人员已知的方案，例如Wolff-Kishner条件或它的改版-Huang Minlon条件，还原对应的羰基化合物(Q＝CO)而制备Q为亚甲基(Q＝CH2)的本发明的化合物。
可以通过使用不同的芳香硫醇进行改进的对2的thio-Ullman偶合而制备Q为硫连接基(Q＝S)的本发明的化合物。所用的芳香硫醇可以在芳香部分的不同位置用硝基官能化，然后通过类似于方案1所列的合成流程处理硝基得到本发明的化合物；或者可以用已在位的适宜部分将该芳香硫醇官能化，从而使thio-Ullman偶合直接提供本发明的化合物。
可以通过例如使用“臭氧”氧化对应的硫连接基化合物(Q＝S)而制备Q为亚砜(Q＝SO)或砜(Q＝SO2)的本发明的化合物。
作为可替代的选择，本发明的化合物可以通过路线2制备，其中化合物可以用n-BuLi锂化，并用取代的苯甲醛终止反应以得到醇6。然后可用本领域技术人员熟知的方法将醇氧化成7，对应的酮。可以用类似于方案1所列的将4转化成5的方案将如此得到的酮7转化成双氨基化合物8。可以用类似于5至1的转化中所用的方案将双氨基化合物8的苯环上的氨基选择性官能化，从而得到一系列R1为氢的类似物。这组类似物8还可以用Mitsunobu条件在N7上进行选择性烷基化，以得到本发明的化合物1。
路线2本发明的化合物可以具有不对称碳原子。这些非对映体混合物可以根据它们的物理化学差别通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法而分成它们单独的非对映体。可以通过与适宜的光学活性化合物(例如醇)反应而将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成对应的纯对映体来分离对映体。考虑所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯对映体是本发明的组成部分。
碱性的式1的化合物能够与不同的无机和有机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐对于动物给药而言必须是可药用的，实际上通常需要先从反应混合物中分离式1的化合物为不可药用的盐，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱化合物，然后将后者游离碱转化成可药用的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐容易地通过用基本上等量的所选择的无机或有机酸在水性溶剂介质或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理碱化合物来制备。经小心地蒸发溶剂，容易获得期望的固体盐。期望的酸盐还可以从在有机溶剂中的游离碱的溶液，通过往溶液中加入适宜的无机或有机酸而沉淀出来。
酸性的式1化合物能够与不同的药理学可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐均通过常规技术制备。用作制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱是与酸性的式1的化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由这些药理学可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐可以容易地通过用包含期望的药理学可接受阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后优选在减压下蒸发所得的溶液至干来制备。作为可替代的选择，它们还可以通过以下方法制备将酸性化合物的低级链烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，然后以与前面相同的方式将所得的溶液蒸发至干。在任一情况下，优选使用化学计算量的试剂以确保反应完全和期望的最终产物的产量最大化。
本发明的化合物是许多酶/受体的抑制剂/拮抗剂。它们具有抗在血管生成/血管发生、致癌基因和原癌基因信号转导以及细胞周期调节中涉及的多种激酶靶体的活性。由此，本发明的化合物可用于预防和治疗多种人类过度增殖性疾病，例如肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺的恶性和良性肿瘤；肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、头颈部癌以及其它增生性疾病如前列腺良性增生(例如BPH)。此外，预期本发明的化合物可以具有抗一系列的白血病和淋巴系统恶性肿瘤的活性。
本发明的化合物还可以用于治疗其它涉及与不同的蛋白激酶有关的异常配体/受体表达、相互作用、活化或信号事件的疾病。这些疾病可以包括神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑和其它腺体巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔性质的疾病，其中涉及蛋白激酶的异常功能、表达、活化或信号。此外，本发明的化合物可能在涉及受到本发明的化合物抑制的已鉴定和尚未鉴定的激酶的炎性、血管生成和免疫病症中有治疗效用。
本发明的化合物还可以用于治疗其它涉及与不同的蛋白酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或活化或信号事件的其它病症。这些病症可以包括神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑和其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔性质的病症，其中涉及酪氨酸激酶的异常功能、表达、活化或信号。此外，本发明的化合物可以用于治疗涉及由本发明的化合物抑制的已鉴定和仍未鉴定的酪氨酸激酶的炎性、血管生成和免疫病症。
已发现本发明的化合物是酪氨酸激酶、Tie-2、TrkA和相关家族成员TrkB的选择性抑制剂。本发明的化合物对酪氨酸激酶的效力可以用以下试验确定。
可以通过以下方法测定式1的化合物抑制Tie-2受体的体外活性。
在96孔包被poly-Glu-Tyr(PGT 4∶1，Sigma)的Maxisorp平板(Nunc)中，通过加入100μL/孔的25μg/mL在PBS中的PGT的溶液来测定对Tie-2酪氨酸激酶活性的抑制作用。将平板于37℃下温育过夜，并转移至4℃直至使用。在化合物试验前，在96孔聚丙烯平板中制备适宜的化合物的稀释液。将化合物在DMSO中稀释至期望的最终浓度的60倍，然后在磷酸化缓冲液-DTT(PB-DTT)-一种包含50mM HEPES，pH7.4，125mM NaCl，24mM MgCl2和2mM新鲜加入的二硫苏糖醇(DTT；Sigma)的缓冲液中稀释至期望的最终浓度的4倍。将PGT包被的平板从4℃中移出，用TBST-一种包含由含有0.1％聚氧乙烯脱水山梨醇一月桂酸酯(Tween-20，Sigma)的粉末(Sigma)制备的1×Tris-缓冲盐水的洗涤缓冲液洗涤5次。将25μL的各种化合物稀释液/孔加到洗过的PGT包被的平板。然后使平板接受50μL/孔的200mM ATP(Sigma)的溶液，该溶液从冷冻的50mM储备液在PB-DTT中新鲜稀释。对照孔接受缺少ATP的50μL/孔PB-DTT。通过加入25μL在PB-DTT中的纯化的GST-Tie2融合蛋白来引发反应。GST-Tie2先前从用GST-Tie2杆状病毒感染的昆虫细胞中分离，并以确定在存在ATP和缺少化学抑制剂的情况下提供大约1.0的OD450信号的浓度使用。使反应在室温和振荡下进行15分钟，并通过用TBST洗涤5次来终止。为检测磷酸酪氨酸，除去洗涤缓冲液，并使每孔接收75μL缀合辣根过氧化物酶的针对磷酸酪氨酸的单克隆抗体(HRP-PY20；Signal Transduction Labs)，用封闭缓冲液稀释1∶2000，该封闭缓冲液由洗涤缓冲液和5％牛血清白蛋白(BSA∶Sigma)组成。将平板于振荡和室温下温育30分钟，并用洗涤缓冲液洗涤5次。通过加入70μL/孔TMB微孔底物(KPL)来检测结合的HRP-PY20抗体，并通过加入等体积的0.9M H2SO4来终止颜色形成。从所有ATP刺激的孔中扣除缺少ATP的孔的背景信号，并计算IC50值。
细胞试验使用表达由人EGFR的胞外域和人Tie-2的胞内域组成的嵌合受体的NIH/3T3成纤维细胞。为测定细胞活性，将15000个细胞接种到96-孔U底平板(Falcon)，所述细胞处在包含2mM L-谷氨酰胺、0.1U/mL青霉素、0.1μg/mL链霉素和10％胎牛血清(FCS；所有补充物均来自Gibco)的Dulbecco′s Modified Essential Medium(DMEM)中。使细胞在37℃、5％CO2下贴壁6小时，此时用190μL/孔饥饿培养基(含有0.1％FCS的新鲜培养基)更换培养基。将细胞平板送回恒温箱直至第2天。在化合物测试之前，在96孔聚丙烯平板中制备化合物的适宜稀释液。最初的稀释系列起始于将15μL在DMSO中的4mM化合物储备液加到45μL DMSO；将所得的1mM浓度以连续的1∶4方式在DMSO中稀释得到以下浓度1000、250、62.5、15.63、3.91、0.98、0.25和0μM。然后在单独的96孔平板中，将20μL各化合物稀释液加到80μL饥饿培养基以得到以下在最终浓度为20％的DMSO中的化合物浓度200、50、12.5、3.13、0.78、0.20、0.049和0μM。为对细胞给药，将10μL的不同的化合物稀释液加到含有细胞的平板，得到以下在1％DMSO中的最终化合物的浓度10、2.5、0.63、0.16、0.039、0.01、0.002和0μM。将细胞平板与化合物一起在37℃、5％CO2下培养60分钟。为激活嵌合受体，将重组EGF(Sigma)加至最终浓度为200ng/mL，并将平板在37℃、5％CO2下再培养10分钟。然后取出培养基，并在冰上用100μL/孔的含有200μM NaVO4的冷甲醇将细胞固定5分钟。移出固定剂，并使平板在室温下干燥。在时间分辨免疫测定中用购自Perkin ElmerTM的DELFIA Eu-N1-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(PT66)测定磷酸酪氨酸水平。在DELFIA测定缓冲液(Perkin ElmerTM)中将抗体稀释至最终浓度为0.5μg/mL，并加入100μL/孔在室温和振荡下持续60分钟。移出抗体溶液，并用300μL/孔DELFIA洗涤缓冲液(PerkinElmerTM)将平板洗涤6次。在最后的洗涤之后，将100μL/孔的DELFIA增强溶液(Perkin ElmerTM)加到每孔。DELFIA增强溶液(Perkin ElmerTM)用于解离形成高度荧光的螯合物的铕离子。在室温下振荡培养5分钟之后，在Victor 2Multilabel HTS计数器(Perkin ElmerTM)上读取平板。从EGF-刺激的孔中扣除模拟-刺激孔的背景信号，并计算IC50值。
可以通过以下方法测定式1的化合物抑制TrkA受体的体外活性。
可以在测定化合物抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，Sigma，4∶1)的磷酸化的能力的试验中，使用重组酶测定本发明的化合物抑制TrkA的酪氨酸激酶活性的能力。使用杆状病毒表达系统在Sf9昆虫细胞中表达人NGF/TrkA受体的激酶域作为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白。用谷胱甘肽琼脂糖亲合柱从这些细胞的溶胞产物中纯化该蛋白。在包被PGT底物(1.0μg PGT/孔)的96孔平板上进行酶试验。平板中ATP的最终浓度为40μM。首先在二甲亚砜(DMSO)中稀释试验化合物，然后在96孔平板中进行连续稀释。当加到PGT平板时，试验中的DMSO的最终浓度为0.06％。在磷酸化缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，0.14MNaCl，2.2mM MgCl2，2.5mM MnCl2，0.1mM DTT，0.2mM Na3VO4)中稀释重组酶。通过将重组酶加到ATP和受试化合物而引发反应。在室温和振荡下培养30分钟后，用0.5M EDTA，pH8.0终止反应，然后吸出。用洗涤缓冲液(1×咪唑洗涤缓冲液)洗涤该平板。通过以下方法对磷酸化PGT进行定量与HRP-缀合的(HRP为辣根过氧化物酶)PY-54抗体(Transduction Labs)进行培养，用ABTS底物显色，并在WallacVictor2平板读数器上于405nm下对反应进行定量。将受试化合物导致的激酶活性抑制作用检测为吸光度减小，而将信号抑制50％所需的化合物的浓度报道为受试化合物的IC50值。
为测定化合物抑制在细胞环境下存在的全长蛋白的TrkA酪氨酸激酶活性的能力，可以使用用人TrkA转染的猪主动脉内皮(PAE)细胞。接种细胞，并使其在含有10％FBS(胎牛血清)的相同培养基(Ham′s F12)中贴壁于96孔平皿。将溶于DMSO的受试化合物在含有不含血清的培养基的96孔测定板中进行连续稀释，所述培养基包含0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)。然后洗涤细胞，再供给含有和不含有受试化合物的不含血清的培养基，并培养2小时。在2小时培养结束时，将NGF(150ng/ml终浓度)加到培养基以进行10分钟的培养。在Tris-溶解缓冲液(50mM Tris，pH7.4，150mM NaCl，1％NP-40，10％甘油，2mM Na3VO4，0.5mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒片剂)中洗涤并溶解细胞。TBS用作混合细胞溶解产物的稀释溶液。使用ELISA试验测定TrkA的磷酸化程度。用山羊-抗-兔抗体(Pierce)定制包被黑色Maxisorb 96孔平板。将0.4μg/孔的Trk(C-14)sc-11抗体(Santa Cruz)在处在TBS中的SuperBlock封闭缓冲液中与平板结合2小时。从平板中洗出任何未结合的抗体，然后加入细胞溶解产物。与Trk(C-14)sc-11抗体培养溶解产物2小时后，通过用HRP-缀合的PY54抗体和SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce)显色来对TrkA相关的磷酸酪氨酸进行定量。将相对于NGF-刺激的对照，化合物抑制NGF-刺激的自磷酸化反应达50％的能力报道为受试化合物的IC50值。
可以通过以下方法测定式1的化合物抑制TrkB受体的体外活性。
可以在测定化合物抑制外源性底物polyGluTyr(PGT，SigmaTM，4∶1)的磷酸化的能力的试验中，使用重组酶测定本发明的化合物抑制TrkB的酪氨酸激酶活性的能力。使用杆状病毒表达系统在Sf9昆虫细胞中表达人BDNF/TrkB受体的激酶域作为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白。用谷胱甘肽琼脂糖亲合柱从这些细胞的溶解产物中纯化该蛋白。在包被PGT底物(1.0μg PGT/孔)的96孔平板上进行酶试验。在磷酸化缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，0.14M NaCl，0.56mM MnCl2，0.1mMDTT，0.2mM Na3VO4)中稀释ATP。平板中ATP的最终浓度为300μM。首先在二甲亚砜(DMSO)中稀释试验化合物，然后在96孔平板中进行连续稀释。当加到PGT平板时，试验中的DMSO的最终浓度为0.06％。在不含MnCl2的磷酸化缓冲液中稀释重组酶。通过将重组酶加到ATP和受试化合物而引发反应。在30℃和振荡下培养2.5小时后，用0.5M EDTA，pH8.0终止反应，然后吸出。用洗涤缓冲液(1×咪唑洗涤缓冲液)洗涤该平板。通过以下方法对磷酸化PGT定量与HRP-缀合的抗磷酸酪氨酸抗体一起温育，用ABTS底物显色，并在Wallac Victor2平板读数器上于405nm下定量反应。将受试化合物导致的激酶活性抑制作用检测为吸光度的减小，而将信号抑制50％所需的化合物的浓度报道为受试化合物的IC50值。
为测定化合物抑制在细胞环境下存在的全长蛋白的TrkB酪氨酸激酶活性的能力，可以使用用人TrkB转染的猪主动脉内皮(PAE)细胞。接种细胞，并使其在含有10％FBS(胎牛血清)的相同培养基(Ham′s F12)中贴壁96孔平皿。将溶于DMSO的受试化合物在含有不含血清的培养基的96孔试验平板中进行连续稀释，所述培养基包含0.1％不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)。然后洗涤细胞，再供给含有和不含有受试化合物的不含血清的培养基，并培养2小时。在2小时培养结束时，将BDNF(100ng/ml终浓度)加到培养基以进行10分钟的培养。在Tris-溶解缓冲液(50mM Tris，pH7.4，150mM NaCl，1％NP-40，10％甘油，2mM Na3VO4，0.5mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒片剂)中洗涤并溶解细胞。TBS用作混合细胞溶解产物的稀释溶液。使用ELISA试验测定TrkB的磷酸化程度。用山羊-抗-兔抗体(Pierce)定制包被黑色Maxisorb 96孔平板。将0.4μg/孔的α-Trk(C-14)sc-11抗体(Santa Cruz)在处在TBS中的SuperBlock封闭缓冲液(Pierce)中与平板结合2小时。从平板中洗出任何未结合的抗体，然后加入细胞溶解产物。用Trk(C-14)sc-11抗体培养溶解产物2小时后，通过用HRP-缀合的抗磷酸酪氨酸抗体和SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce)显色来对TrkB相关的磷酸酪氨酸进行定量。将化合物相对于BDNF-刺激的对照而言抑制BDNF-刺激的自磷酸化反应达50％的能力报道为受试化合物的IC50值。
本发明化合物(下文“活性化合物”)的给药可以通过任何能够将化合物递送到作用部位的方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药和直肠给药等。
活性化合物的给药量取决于所治疗的对象、疾病或病情的严重程度、给药速率和处方医师的判断。然而，有效的剂量在大约0.001至大约100mg/kg体重/天的范围内，优选大约1至大约35mg/kg/天，以单剂量或分开的剂量给药。对于70kg的人，有效剂量总计为大约0.05至大约7g/天，优选大约0.2至大约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围之下限的剂量水平可能足够适宜，而在另一些情况下，可以采用更大的剂量而不会造成任何有害的副作用，只要将所述大剂量首先分成数个小剂量在一整天内给药即可。
所述活性化合物可单独用于治疗，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤物质一起使用，例如所述抗肿瘤物质选自例如有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲或者例如欧洲专利申请239362中公开的优选的抗代谢物之一，例如N-(5-(N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素药，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)或例如抗雄激素如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-三氟甲基)丙酰苯胺)。这种联合治疗可以通过同时、顺序或分别给药治疗的各成分来完成。
药物组合物可以是例如适于口服给药的形式，为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂和混悬液；用于胃肠外注射的形式，为无菌溶液、混悬液或乳液；用于局部给药的形式，为软膏或霜剂；或用于直肠给药的形式，为栓剂。药物组合物可以是适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可以含有常规的药物载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明化合物。此外，还可以含有其它药物或药剂、载体、助剂等。
胃肠外给药形式的例子包括活性化合物在无菌水溶液如丙二醇或葡萄糖水溶液中的溶液或混悬液。如需要，该剂量形式可进行适当的缓冲。
适宜的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如需要，药物组合物可以含有其它成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂还可以含有各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些络合硅酸盐以及粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于制备片剂。相似类型的固体组合物还可以用于软和硬的填充明胶胶囊。因此优选的材料包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要以含水混悬液或酏剂进行口服给药时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，如需要，还可加入乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法是已知的或对本领域技术人员是显而易见的。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，PA.，15th版(1975)。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例示本发明化合物和这种化合物的制备方法。应该理解，本发明的保护范围不以任何方式受以下的实施例和制备的范围限制。
在以下的制备和实施例中指出的详细的分析和制备HPLC色谱法如以下列出。
分析HPLC方法1、2和3配备二极管阵列检测器和MetaChemPolaris 5μm C18-A 20×2.0mm柱的Gilson HPLC；通常在总强度色谱图和210nm波长报道峰值检测；溶剂A含有2％乙腈和0.01％甲酸的水，溶剂B含有0.05％甲酸的乙腈；流速1mL/分。
方法1梯度1分钟内5％-20％溶剂B，在2.25分时斜升至100％溶剂B，保持100％B直至2.5分钟，并在3.75分钟时退回至5％B。
方法2梯度1.25分钟内5％-20％溶剂B，在2.5分时斜升至50％，在3.25分钟时升至100％B，保持100％B直至4.25分钟，并在4.5分钟时退回至5％B。
方法3梯度保持0％溶剂B直至1.0分钟，在2.0分钟时斜升至20％，在3.5分钟时上升至100％B，在3.75分钟时退回至0％B。
分析HPLC方法4配备二极管阵列检测器和150×4mm HewlettPackard ODS Hypersil柱的Hewlett Packard-1050；在254和300nm波长处报道峰值检测；溶剂A含乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)的水，溶剂B乙腈；流速为3mL/分。
方法4梯度在10分钟内0％-100％B，保持100％B1.5分钟。
制备HPLC方法配备二极管阵列检测器和Waters Symmetry或Extera C8柱，19×50mm或30×50mm的Shimadzu HPLC；通常在210nm波长处报道峰值检测；溶剂A含2％乙腈和0.1％甲酸的水；溶剂B含0.1％甲酸的乙腈；流速为18-40mL/分。
一般制备HPLC梯度方法通常是经10-25分钟线性0至5％B至100％B。对于某些化合物使用具有较窄梯度窗的特殊梯度方法，使用本领域技术人员熟悉的方法定制。
实施例11A.4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶0℃下将NaH(3.8g，95.3mmol)加到在DMF(50mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10g，63.5mmol)的溶液。将所得的混合物于0℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。此时加入环戊基溴(18.9g，127mmol)，并将反应物加热至60℃。4小时后将反应物冷却至0℃，并用水终止反应。用EtOAc(3×)萃取水层，用水(1×)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化得到标题化合物，为一种澄清的油(10.6g，75％)。MS222.1/224.1(MH+)；HPLC Rf5.77分钟(HPLC方法4)。
还使用类似的烷基化方法，使用Cs2CO3或K2CO3作为碱或使用Mitsunobu条件。
1B.5-溴-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将N-溴代琥珀酰亚胺(15.4g，86.8mmol)加到在CH2Cl2(100mL)中的4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15.4g，69.5mmol)的溶液。12小时后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)终止反应。进行分层并用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(12.8g，61％)。MS300.1/302.0/304.1(MH+)；HPLC Rf6.68分钟(HPLC方法4)。
1C.(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮-78℃下将n-BuLi(22mL，2.5M，在己烷中，55.0mmol)滴加到在THF(200mL)中的5-溴-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15.0g，50.0mmol)的溶液。1小时后在-78℃下通过套管将所得的溶液加到在THF(100mL)中的3-硝基苯甲酰氯的溶液。30分钟后用饱和NH4Cl水溶液终止反应并加热至室温。进行分层，并用EtOAc(1×200mL)萃取水层。在减压下浓缩掉THF，并用EtOAc稀释所得的有机层。用1N NaOH(2×)和水(1×)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。用EtOAc再结晶得到标题化合物，为一种白色固体(12.1g，65％)。MS371.2/373.1(MH+)；HPLC Rf6.59分钟(HPLC方法4)。
1D.(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮在压力反应器中将在1，4-二噁烷(300mL)中的(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮(11.3g，30.5mmol)和NH4OH(200mL)的溶液加热至50℃。2小时后减压浓缩反应物。将残余物溶于CH2Cl2并用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，并浓缩得到标题化合物，为一种黄色固体(10.37g，97％)。MS352.1(MH+)；HPLCRf5.56分钟(HPLC方法4)。
1E.(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮将Fe(8.24g，147.55mmol)加到在1，4-二噁烷(200mL)、EtOH(150mL)和水(100mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮(10.37g，29.51mmo l)和NH4Cl(6.31g，118.0mmol)的溶液。将所得的悬浮液加热回流2小时，此时将反应物冷却至室温，然后用C盐过滤，用EtOAc洗脱。用MgSO4干燥滤液，并浓缩得到标题化合物，为一种黄色固体(9.48g，100％)。MS322.3(MH+)；HPLC Rf4.55分钟(HPLC方法4)。
实施例2(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-(2-氨基-苯基)-甲酮通过类似于关于(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮的制备所述的方法由2-硝基苯甲酰氯和5-溴-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备标题化合物。MS322.3(MH+)；HPLC Rf5.52分钟(HPLC方法4)。
实施例3(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4-氨基-苯基)-甲酮通过类似于关于(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮的制备所述的方法由4-硝基苯甲酰氯和5-溴-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备标题化合物。MS322.3(MH+)；HPLC Rf4.45分钟(HPLC方法4)。
实施例4N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺将2-氯-4-氟苯磺酰氯(85.7mg，37mmol)加到在吡啶(3mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮(80mg，0.25mmol)的溶液。将所得的溶液加热至120℃，持续3小时。用水终止反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc，并用1NNaOH(1×)和水(1×)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)进行纯化得到标题化合物，为一种白色固体(32mg，25％)。MS514.1/516.1(MH+)；HPLC Rf6.12分钟(HPLC方法4)。
实施例5-24使用类似于实施例4中所述的方法制备在下表中列出的实施例5-24。
实施例251-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲将2，6-二氟苯基异氰酸酯(36.1mg，0.233mmol)加到在吡啶(3mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮(50mg，0.15mmol)的溶液。将所得的溶液加热至90℃，持续3小时。用水终止反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化得到标题化合物，为一种黄色固体(21mg，28％)。MS477.2/322.2(MH+)；HPLC Rf5.66分钟(HPLC方法4)。
实施例26-38使用类似于实施例25中所述的方法制备在下表中列出的实施例26-38
实施例39N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺将2，6-二氟苯甲酰氯(82.1mg，0.47mmol)加到在吡啶(3mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮(100mg，0.31mmol)的溶液。将所得的溶液加热至120℃，持续1小时，此时用水终止反应，并浓缩。将残余物溶于EtOAc，并用1N NaOH和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并浓缩。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH97∶3)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(105mg，73％)。MS462.2(MH+)；HPLC Rf5.70分。(HPLC方法4)。
实施例40-47使用类似于实施例39中所述的方法制备在下表中列出的实施例40-47
实施例48(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[3-(2，5-二氟-苄基氨基)-苯基]-甲酮将2，5-二氟苯甲醛(88.1mg，0.62mmol)加到在MeOH(10mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮(100mg，0.31mmol)和AcOH(18.6mg，0.31mmol)的溶液。5分钟后加入NaCNBH3。3小时后用1N NaOH终止反应。用EtOAc(2×)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(80mg，58％)。MS448.1(MH+)；HPLC Rf6.59分钟(HPLC方法4)。
实施例49-56使用类似于实施例48中所述的方法制备在下表中列出的实施例49-56
实施例57N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-苯磺酰胺往0.062mmol的底物和400μL吡啶的混合物中加入0.093-0.186mmol的磺酰氯。将所得的混合物在100℃下振荡2-14小时。在真空下除去吡啶，将残余物溶于2mL DMSO，并用反相制备HPLC进行纯化以得到标题化合物，为一种米色固体(18mg，59％)。MS496.2(MH+)；HPLC Rf1.9分钟(HPLC方法2)。
实施例58-132使用类似于实施例57中所述的方法制备在下表中列出的实施例58-132
实施例1331-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2.4-二氯-苄基)-脲往0.062mmol的底物和500μL吡啶的混合物中加入0.075mmol异氰酸酯。将所得的混合物于80℃下振荡2-3小时。在真空下除去吡啶，将残余物溶于2mL DMSO，并用反相制备HPLC纯化以得到标题化合物，为一种米色固体(21mg，65％)。MS498(MH+)；HPLC Rf2.4分钟(HPLC方法2)。
实施例134-226使用类似于实施例133中所述的方法制备在下表中列出的实施例134-226
实施例227[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-氨基甲酸苯基酯将NaH(0.21g，5.1mmol)加到在THF(35mL)中的(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮(1.5g，4.7mmol)的溶液。室温下搅拌1小时后，加入氯甲酸苯基酯(0.82g，5.4mmol)。将所得的反应混合物再搅拌3.5小时，用水(15mL)终止反应，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。研磨(CH2Cl2)粗反应混合物，并过滤得到标题化合物，为一种白色固体(1.78g，87％)。MS442.3(MH+)；HPLC Rf2.5分钟(HPLC方法2)。
实施例2281-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环丙基-脲将环丙基胺(130mg，2.3mmol)加到在THF(3mL)中的[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-氨基甲酸苯基酯(50mg，0.11mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化硅，4∶96→15∶85MeOH∶CH2Cl2)纯化得到标题化合物，为一种灰黄色固体(44mg，95％)。MS405.2(MH+)；HPLC Rf4.73分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
实施例229-238使用类似于实施例228所述的方法制备在下表中列出的实施例229-238。
实施例239239A.3-碘-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺将在CH2Cl2(100mL)中的3-碘-苯甲酸(5.0g，20.15mmol)、亚硫酰氯(3.6g，30.2mmol)和DMF(10mL)的溶液加热回流3小时。然后在减压下浓缩反应物，并将残余物溶于CH2Cl2(100mL)。加入O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(2.16g，22.2mmol)，并将溶液冷却至0℃。滴加N，N-二异丙基乙基胺(2.6g，20.2mmol)。将反应物加热至室温。4小时后用水终止反应，进行分层并用CH2Cl2(1×)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层。用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯6∶4)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(3.69g，63％)。MS291.8(MH+)；HPLC Rf4.87分钟(HPLC方法4)。
239B.(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-5-基)-(3-碘-苯基)-甲酮-78℃下将n-BuLi(3.65mL，2.5M，在己烷中，9.14mmol)滴加到在THF(50mL)中的5-溴-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.5g，8.31mmol)的溶液。30分钟后加入在THF(10mL)中的3-碘-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.29g，7.8mmol)的溶液。30分钟后用水终止反应，并使之热至室温。进行分层，并用EtOAc(2x)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。用MeOH重结晶得到标题化合物，为一种白色固体(1.74g，49％)。MS451.9/453.9(MH+)；HPLC Rf7.44分钟(HPLC方法4)。
239C.丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯将炔丙基胺(9.6g，174.4mmol)滴加到在THF(70mL)中的二碳酸二叔丁酯(46.1g，211.0mmol)的溶液。12小时后浓缩反应物，将残余物溶于二乙醚，并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩得到标题化合物，为一种黄色油(26g，97％)。
239D.{3-[3-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯将在THF(25mL)中的(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-碘-苯基)-甲酮(500mg，1.1mmol)、丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(341mg，2.2mmol)、碘化铜(21mg，0.11mmol)、PdCl2(PPh3)2(77mg，0.11mmol)和二异丙基胺(111mg，1.1mmol)的溶液于室温和N2下搅拌。24小时后用饱和NH4Cl水溶液终止反应，并用EtOAc(3×)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化得到标题化合物，为一种黄色固体(452mg，86％)。MS479.2/481.2(MH+)；HPLC Rf7.26分钟(HPLC方法4)。
239E.{3-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯通过类似于关于(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-硝基-苯基)-甲酮所述的方法由{3-[3-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(452mg，0.94mmol)制备标题化合物。MS460.3/360.3(MH+)；HPLC Rf6.45分钟。(HPLC方法4)。
239F.(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[3-(3-氨基-丙-1-炔基)-苯基]-甲酮将HCl(g)引入在MeOH(50mL)中的{3-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(421mg，0.92mmol)的溶液。5分钟后浓缩反应物得到标题化合物，为一种褐色固体(376mg，100％)。MS360.2(MH+)；HPLC Rf4.05分钟(HPLC方法4)。
实施例240240A.(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-甲酮将在1，4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-碘-苯基)-甲酮(100mg，0.22mmol)、4-(二甲基氨基)苯基硼酸(42.9mg，0.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.7mg，0.011mmol)和K2CO3(45.6mg，0.33mmol)的溶液加热至90℃。24小时后，用EtOAc稀释反应物，并过滤通过C盐。用水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，并浓缩。用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯8∶2)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(46mg，47％)。MS445.1/447.1(MH+)；HPLCRf8.05分钟(HPLC方法4)。
240B.(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-甲酮在密封管中将在1，4-二噁烷(2mL)中的(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-甲酮((40mg，0.089mmol)和NH4OH(2mL)的溶液加热至50℃。12小时后在减压下将反应物浓缩，并用快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化得到标题化合物，为一种黄色固体(28mg，74％)。MS426.0(MH+)；HPLC Rf7.38分钟(HPLC方法4)。
实施例241-246使用类似于实施例240所述的方法制备下表所列的实施例241-246。
实施例247247A.7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺往含有二噁烷(5mL)的压力管中加入4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，然后加入氢氧化铵(5mL)。将压力管密封，并在120℃下加热过夜。经减压除去所有溶剂，并通过快速柱(二氯甲烷/甲醇97/3)纯化残余物。得到产物，为一种白色固体(300mg，92％)。MS329.1(MH+)；HPLC Rf5.018分钟；HPLC纯度99％。
247B.(3-巯基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯往含丙酮(8mL)的圆底烧瓶加入3-氨基-苯硫醇(501mg，4mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.75克，8mmol)和3mL饱和碳酸氢钠。将所得的溶液于室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(150mL)和1N HCl(100mL)萃取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用快速柱(EtOAc/己烷1/3)纯化得到产物，为一种澄清的无色油(730mg，81％)。MS226.1(MH+)；HPLC Rf6.152分钟；HPLC纯度99％。
247C.[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基硫烷基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯往含有DMF(5mL)的圆底烧瓶加入7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、CuI、N-甲基吗啉和(3-巯基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。将反应物在110℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(80mL)和饱和碳酸氢钠溶液(60ml)萃取反应混合物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用快速柱纯化得到产物，为一种浅黄色固体(108mg，85％)。MS426.1(MH+)；HPLC Rf6.332分钟；HPLC纯度96％。
247D.5-(3-氨基-苯基硫烷基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺往在MeOH和二氯甲烷(4mL/2mL)的混合物中的[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基硫烷基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.25mmole)的溶液冒泡通过HCl气，持续20分钟。将所得的溶液在室温下搅拌20分钟。然后用EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。得到标题化合物，为一种黄色固体(79mg，96％)。MS326.2(MH+)；HPLC Rf5.332分钟；HPLC纯度90％。
247E.1-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基硫烷基)-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲往含有吡啶(3mL)的圆底烧瓶加入5-(3-氨基-苯基硫烷基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(16.3mg，0.05mmole)和1，3-二氟-2-异氰酸根络苯(15.5mg，0.1mmole)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，并用EtOAc(40mL)和水(40mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱(二氯甲烷/甲醇96/4)进行纯化得到标题化合物，为一种浅黄色固体(9.8mg，41％)。MS481.1(MH+)；HPLC Rf7.559分钟；HPLC纯度96％。
实施例248-252
使用类似于实施例247所述的方法制备下表所列的实施例248-252。
实施例253-256使用类似于实施例4所述的方法，以实施例247E作为原料制备下表所列的实施例253-256。
实施例257257A.4-氯-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将(溴甲基)环丙烷(7.6mL，78mmol)加到在DMF(100mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g，65mmol)和碳酸铯(25.4g，78mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌12小时，过滤，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化硅，1∶9→2∶8EtOAc己烷)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(12.9g，95％)。MS208.5(MH+)；HPLC Rf5.21分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
257B.(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮用类似于制备(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮所述的方法由4-氯-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备标题化合物。MS308.4(MH+)；HPLC Rf4.17分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
实施例258-260用类似于实施例4所述的方法，以实施例257B作为原料制备下表所列的实施例258-260。
实施例261-268用类似于实施例25所述的方法，以实施例257B作为原料制备下表所列的实施例261-268。
实施例269N-[3-(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-苯甲酰胺通过类似于制备N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺所述的方法由(4-氨基-7-环丙基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮制备标题化合物。MS447(MH+)；HPLC Rf5.56分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
实施例270270A.4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将碘甲烷(12.2mL，195mmol)加到在DMF(200mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15.0g，97.7mmol)和碳酸铯(47.7g，146.5mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用H2O(500mL)终止反应，并用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化砖硅，2∶8→3∶7EtOAc己烷)纯化得到标题化合物，为-种米色固体(15.4g，94％)。MS168.5(MH+)；HPLC Rf3.45分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度96％。
270B.(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮用类似于制备(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮所述的方法由4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶制备标题化合物。MS268.1(MH+)；HPLC Rf3.17分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度92％。
实施例271-272用类似于实施例4所述的方法，用实施例270B作为原料制备下表所列的实施例271-272。
实施例273-274用类似于实施例25所述的方法，用实施例270B作为原料制备下表所列的实施例273-274。
实施例275275A.N-甲氧基-2，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺0℃下将羰基二咪唑(9.8g，60.7mmol)加到在CH2Cl2(200mL)中的2-甲基-3-硝基苯甲酸(10g，55mmol)的溶液，并搅拌30分钟。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，并冷却至0℃。0℃下将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐加到反应混合物，搅拌30分钟，并加热至45℃1小时。将反应混合物冷却至室温，搅拌12小时，并用K2CO3水溶液(10％，200mL)终止反应。用CH2Cl2(3×200mL)萃取反应混合物，并干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化硅，6∶4己烷EtOAc)纯化得到标题化合物，一种白色固体(2.6g，21％)。MS225(MH+)；HPLC Rf3.96分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度98％。
275B.(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮将正丁基锂(2.5M，在己烷中，14.3mmol)滴加到5-溴-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.7g，13.6mmol)和乙醚(75mL)的悬浮液，冷却至-78℃，并搅拌1小时。将N-甲氧基-2，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺(4.0g，17.7mmol)加到反应混合物，搅拌2小时，用NH4Cl水溶液(100mL)终止反应，并用EtOAc(3×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化硅，3∶7EtOAc己烷)纯化得到标题化合物，为一种黄色固体(1.84g，38％)。MS357.5(MH-)；HPLC Rf2.0分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
275C.(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲酮用类似于关于制备(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮所述的方法由(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(2-甲基-3-硝基-苯基)-甲酮制备标题化合物。MS310.1(MH+)；HPLC Rf1.3分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
实施例276-281用类似于实施例4所述的方法，用实施例275C作为原料制备下表所列的实施例276-281。
实施例282-286用类似于实施例25所述的方法，用实施例275C作为原料制备下表所列的实施例282-286。
实施例287(3-氨基-2-氯-苯基)-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮通过类似于关于制备(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-2-甲基-苯基)-甲酮所述的方法由5-溴-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和2-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺制备标题化合物。MS330.3(MH+)；HPLC Rf1.6分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度99％。
实施例288-293使用类似于实施例4所述的方法，并以实施例287作为原料制备下表所列的实施例288-293。
实施例294-299使用类似于实施例25所述的方法，并以实施例287作为原料制备下表所列的实施例294-299。
实施例300300A.4-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在1小时内(放热)将偶氮二羧酸二乙酯(14.4g，82.7mmol)滴加到在THF(500mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.4g，41.4mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0g，124mmol)和三苯基膦(21.7g，82.7mmol)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并真空浓缩。用EtOAc洗涤粗反应混合物，过滤，并真空浓缩。用快速柱色谱法(二氧化硅，5∶95→15∶85EtOAc己烷)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(6.5g，93％)。MS338(MH+)；HPLC Rf6.21分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度91％。
300B.4-[4-氨基-5-(3-氨基-苯甲酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯通过类似于关于制备(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-(3-氨基-苯基)-甲酮所述的方法由4-(4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS437.5(MH+)；HPLC Rf5.18分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
300C.4-(4-氨基-5-{3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯将3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.26g，1.37mmol)加到在吡啶(13mL)中的4-[4-氨基-5-(3-氨基-苯甲酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.15mmol)的溶液。在密封管内将反应混合物于75℃下搅拌4.5小时，并在室温下搅拌12小时，用H2O(13mL)终止反应，并用EtOAc(4×15mL)萃取。用CuSO4(3×15mL)、H2O(20mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，并干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。在CH2Cl2中研磨粗反应混合物并过滤得到标题化合物，为一种白色固体(0.45g，63％)。MS625.5(MH+)；HPLC Rf7.48分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
300D.1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲0℃下将TFA/CH2Cl2(0.49mL/3.5mL)的溶液加到在CH2Cl2(1mL)中的4-(4-氨基-5-{3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.32mmol)的溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌12小时，并真空浓缩。用H2O(5mL)和Na2CO3(5mL)终止粗反应混合物反应，并用CH2Cl2(4×5mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，并真空浓缩得到标题化合物，为一种黄色固体(0.16g，93％)。MS525.5(MH+)；HPLC Rf5.35分(HPLC方法4)；HPLC纯度84％。
300E.1-{3-[4-氨基-7-(1-乙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(3，5-二氯-苯基)-脲将在DMF/THF(20％，10mL)中的1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(100mg，0.19mmol)和乙醛(8.4mg，0.19mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。将三乙酸基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)加到反应混合物，搅拌3.5小时，并真空浓缩。用反相制备HPLC(HPLC方法2)进行纯化得到标题化合物，为一种白色固体(11mg，10％)。MS553.5(MH+)；HPLC Rf1.7分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
实施例301-309使用类似于实施例300C-E所述的方法，并以实施例300B作为原料制备下表所列的实施例301-309。
实施例3101-{3-[4-氨基-7-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(3，5-二氯-苯基)-脲将在DMF(5mL)中的1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(100mg，0.19mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)和苯甲酸(24mg，0.19mmol)的溶液于室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。用反相制备HPLC(HPLC方法2)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(17mg，14％)。MS629.5(MH+)；HPLC Rf2.5分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
实施例311-315使用类似于实施例300C-D&310所述的方法，并以实施例300B作为原料制备下表所列的实施例311-315。
实施例3164-(4-氨基-5-{3-[3-(3，5-二氯-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基-酰胺在密封管中将在吡啶(2mL)中的1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(50mg，0.091mmol)和异氰酸叔丁酯(9mg，0.091mmol)的溶液于40℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。用反相制备HPLC(HPLC方法2)纯化得到标题化合物，为-种白色固体(18mg，31％)。MS624.5(MH+)；HPLCRf2.6分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
实施例3174-(4-氨基-5-{3-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基-酰胺用类似于实施例300C-D&316所述的方法，并以实施例300B作为原料制备4-(4-氨基-5-{3-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯甲酰基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基-酰胺。
实施例3181-{3-[4-氨基-7-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(3，5-二氯-苯基)-脲在密封管内将在DMF/CH2Cl2(2/3，5mL)中的1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲(100mg，0.19mmol)和甲磺酰氯(22mg，0.19mmol)的溶液于室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩。用反相制备HPLC(HPLC方法2)纯化得到标题化合物，为一种白色固体(21.8mg，19％)。MS603.5(MH+)；HPLC Rf2.3分钟(HPLC方法2)；HPLC纯度100％。
实施例3191-{3-[4-氨基-7-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲用类似于实施例300C-D & 318所述的方法，以实施例300B作为原料制备1-{3-[4-氨基-7-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲。
实施例320320A.4-{4-氨基-5-[3-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯将3，5-二氯苯基磺酰氯(2.8g，11.5mmol)加到在吡啶(55mL)中的4-[4-氨基-5-(3-氨基-苯甲酰基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.7mmol)的溶液。在密封管内将反应混合物于40℃下搅拌12小时，用H2O(45mL)终止反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用CuSO4(3×150mL)、H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗反应混合物过滤得到标题化合物，为一种米色固体(1.5g，41％)。MS646.5(MH+)；HPLCRf6.95分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
320B.N-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺用类似于关于制备1-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲所述的方法由4-{4-氨基-5-[3-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS546.5(MH+)；HPLC Rf4.91分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度100％。
实施例321-324使用类似于实施例300E所述的方法，并以实施例320B为原料制备下表所列的实施例321-324。
实施例325-328使用类似于实施例310所述的方法，并以实施例320B为原料制备下表所列的实施例325-328。
实施例3294-{4-氨基-5-[3-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基-酰胺使用类似于实施例316所述的方法，并以实施例320B为原料制备4-{4-氨基-5-[3-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基-酰胺。
使用本申请中所述的方法还制备了以下化合物7-环戊基-5-(1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；5-[1-(2-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(2，3-二氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；7-环戊基-5-[1-(甲苯-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；
N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；5-(3-氨基-苄基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-C-(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-环己基-脲；
N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰基氨基]-丁酰基氨基}-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸乙酯；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氯-苄基)-脲；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；1-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；噻吩-2-磺酸{3-[4-氨基-7-(2-羟基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-酰胺；1-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(2-氯-苯基)-脲；1-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；N-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(2-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-间甲苯基-脲；1-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-(3-乙基-苯基)-脲；N-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-3-氟-4-氟-苯磺酰胺；1-(3-{4-氨基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基}-苯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-(3-{4-氨基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基}-苯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氯-苄基)-脲；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-仲丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-丁基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-3-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苄基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基-3-(2-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯甲酰基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苄基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲；4-{3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-异丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；乙磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺；2-苯基-乙烯磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；4-乙酰基-N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-异丙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；喹啉-8-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺；5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚-1-基)-甲磺酰胺；
联苯-4-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲磺酰基-苯磺酰胺；2-萘-1-基-乙磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-异丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苄基-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二氯-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-甲磺酰胺；丙烷-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-苯磺酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-(4-氟-苯基)-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺。
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-(吡啶-4-基氧)-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-(吡啶-3-基氧)-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-异丙基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-丙基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-苄基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基(3-氰基-苯基)-脲；
1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-甲基-苄基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-甲磺酰胺；丙烷-2-磺酸[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-苯磺酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；
N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-C-(4-氟-苯基)-甲磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-4-氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-C-(3，4-二氯-苯基)-乙磺酰胺；噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，6-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-(吡啶-3-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-苯氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-(吡啶-4-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(4-甲氧基-苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-{3-[4-氨基-7-(2，4-二氟-苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺；
N-{3-[4-氨基-7-(4-氟-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-苯磺酰胺；噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-C-苯基-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-C-(4-氟-苯基)-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-(吡啶-4-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-4-(吡啶-3-基氧)-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-苄基-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-2-氯-苯基]-3-(2-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-甲基-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-异丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；
1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4.-甲基-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(2-氯-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(5-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-苄基-脲；和1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-甲基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲。
权利要求
1.式1的化合物 或其可药用盐、前药、溶剂化物或水合物，其中Q选自CO、CR11R12、NR11和S(O)n，其中n为0-2的整数；A为键、C6-C10芳基、5-13元杂芳香环、C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述A基团任选被1-5个R5基团取代；L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-CH2O-；-CH2S-；-CH2N(R)-；-C(NR)-；-CH2N(C(O)R))-；-CH2N(C(O)OR)-；-CH2N(SO2R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；-CH(NHSO2R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；-CH(OC(O)NHR)-；-CH＝CH-；-C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；-N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；-N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-；-N(R)P(ORX)O-；-N(R)P(ORX)-；-N(R)P(O)(ORX)O-；-N(R)P(O)(ORX)-；-N(C(O)R)P(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-；-N(C(O)R)P(O)(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-、-CH(R)S(O)-；-CH(R)S(O)2；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(C(O)R)-；-CH(R)N(SO2R)；-CH(R)O-；-CH(R)S-；-CH(R)N(R)-；-CH(R)N(C(O)R))-；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(SO2R)-；-CH(R)C(＝NOR)-；-CH(R)C(O)-；-CH(R)CH(OR)-；-CH(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)-；CH(R)N(R)S(O)2；-CH(R)OC(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)O-；-CH(R)S(O)N(R)-；-CH(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)2-；-CH(R)N(R)S(O)N(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)N(R)C(O)-；-CH(R)S(O)N(R)C(O)-；CH(R)S(O)2N(R)C(O)-；-CH(R)OS(O)N(R)-；-CH(R)OS(O)2N(R)-；CH(R)N(R)S(O)O-；-CH(R)N(R)S(O)2O-；-CH(R)N(R)S(O)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)2C(O)-；-CH(R)SON(C(O)R)-；-CH(R)S(O)2N(C(O)R)-；-CH(R)N(R)SON(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)O-；-CH(R)N(R)P(OR′)O-；-CH(R)N(R)P(ORX)-；-CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-；-CH(R)N(R)P(O)(ORX)-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-；-CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O-或-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-，其中各个R和RX独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，其中各个前述的R和RX基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的二环烷基、5-8元环烯基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基和杂二环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R10基团取代；R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳香基团、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代；各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)t(5-10元杂环)，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数，而q为2-6的整数；各个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，而前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，条件是如果R6和R7都连接到相同的氮上，则R6和R7不都直接通过氧结合到氮上；各个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-6的整数；各个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；和R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起形成3-7元烷基或杂烷基环。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q选自CO、CR11R12和NR11。
3.根据权利要求2的化合物，其中Q选自CO和CR11R12。
4.根据权利要求3的化合物，其中Q为CO。
5.根据权利要求1的化合物，其中A为C6-C10芳基、5-13元杂芳香环，C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述的A基团任选被1-5个R5基团取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8，-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、-(CH2)tOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)tR6，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数。
7.根据权利要求1的化合物，其中L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中L为-N(SO2R)-或-N(R)C(O)N(R)-，且其中各个R独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，且其中各个前述的R基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和3-8元杂环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R5基团取代。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-乙基-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，5-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，3-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-2-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-噻吩-3-基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-环己基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲；4-{3-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-脲基}-苯甲酸甲酯；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-苄基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-5-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(5-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-异丙基-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-苯基-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺；2-苯基-乙烯磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；萘-2-磺酸[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丁氧基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3，4-二氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-环己基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苄基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氟-苯基]-C-(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-(吡啶-2-基氧)-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-氟-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-氯-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-4-氯-苯基]-3-间甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-对甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-邻甲苯基-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-乙酰基-苯基)-3-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；N-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲氧基-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-脲；1-[5-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2-甲基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；和上述化合物的可药用盐、前药、水合物或溶剂化物。
11.一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述异常细胞生长为癌症。
13.一种用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物或可药用盐、前药或水合物与选自以下的抗肿瘤剂组合有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、血管生成抑制剂和抗雄激素。
14.一种用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包含有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物和可药用载体。
15.一种制备式1A的化合物或其可药用盐、前药、溶剂化物或水合物的方法， 其中Q选自CO、CR11R12、NR11和S(O)n，其中n为0-2的整数；A为键、C6-C10芳基、5-13元杂芳香环、C3-C8烷基和3-8元杂烷基环，且各个前述A基团任选被1-5个R5基团取代；L为-(CH2)p-，其中p为0-5的整数；-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2；-N(R)-；N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；-CH2O-；-CH2S-；-CH2N(R)-；-C(NR)-；-CH2N(C(O)R))-；-CH2N(C(O)OR)-；-CH2N(SO2R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；-CH(NHSO2R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；-CH(OC(O)NHR)-；-CH＝CH-；-C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；-N(C(O)R)S(O)-；-N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；-N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-；-N(R)P(ORX)O-；-N(R)P(ORX)-；-N(R)P(O)(ORX)O-；-N(R)P(O)(ORX)-；-N(C(O)R)P(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-；-N(C(O)R)P(O)(ORX)O-；-N(C(O)R)P(ORX)-、-CH(R)S(O)-；-CH(R)S(O)2；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(C(O)R)-；-CH(R)N(SO2R)；-CH(R)O-；-CH(R)S-；-CH(R)N(R)-；-CH(R)N(C(O)R))-；-CH(R)N(C(O)OR)-；-CH(R)N(SO2R)-；-CH(R)C(＝NOR)-；-CH(R)C(O)-；-CH(R)CH(OR)-；-CH(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)-；CH(R)N(R)S(O)2；-CH(R)OC(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)N(R)-；-CH(R)N(R)C(O)O-；-CH(R)S(O)N(R)-；-CH(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)-；-CH(R)N(C(O)R)S(O)2-；-CH(R)N(R)S(O)N(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)N(R)C(O)-；-CH(R)S(O)N(R)C(O)-；CH(R)S(O)2N(R)C(O)-；-CH(R)OS(O)N(R)-；-CH(R)OS(O)2N(R)-；CH(R)N(R)S(O)O-；-CH(R)N(R)S(O)2O-；-CH(R)N(R)S(O)C(O)-；-CH(R)N(R)S(O)2C(O)-；-CH(R)SON(C(O)R)-；-CH(R)S(O)2N(C(O)R)-；-CH(R)N(R)SON(R)-；-CH(R)N(R)S(O)2N(R)-；-CH(R)C(O)O-；-CH(R)N(R)P(OR′)O-；-CH(R)N(R)P(ORX)-；-CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-；-CH(R)N(R)P(O)(ORX)-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-；-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-；-CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O-或-CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-，其中各个R和RX独立地选自H、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C6-芳香基团和5或6元杂芳香基团，其中各个前述的R和RX基团独立地任选被1-3个卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代；R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的二环烷基、5-8元环烯基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基和杂二环烷基，且各个前述的R1基团任选被1-5个R10基团取代；R2为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳香基团、5-13元杂芳香基团、3-8元杂环烷基、-(CH2)0-3NR6R7和-(CH2)0-3C(O)NR6R7，且各个前述R2基团任选被1-5个R5基团取代；R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)tC6-C10芳香基团、-(CH2)t(5-13元杂芳香基团)和3-8元杂环烷基，且各个前述R3基团任选被1-5个R5基团取代；各个R5独立地选自卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、-SO2R6、-NR6SO2R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)t(5-10元杂环)，其中j为0-2的整数，t为0-6的整数，q为2-6的整数，前述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中t为2-6的整数，而前述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、-SO2R6、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数，而q为2-6的整数；各个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，而前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9和-(CH2)tOR9，其中t为0-6的整数而q为2-6的整数，条件是如果R6和R7都连接到相同的氮上，则R6和R7不都直接通过氧结合到氮上；各个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(5-10元杂环)，其中t为0-6的整数；各个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；和R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起形成3-7元烷基或杂烷基环，所述方法包括用式H3N的化合物处理式8的化合物， 其中Z为卤素。
全文摘要
本发明涉及式1的化合物或其可药用盐、前药或水合物，其中Q、A、L、R
文档编号A61P35/00GK1726218SQ200380106451
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月8日 优先权日2002年12月19日
发明者J·T·阿卡里, 陈金山, S·拉格里卡, M·A·马克斯, M·D·韦塞尔 申请人:辉瑞产品公司