用取代的1,2,3,4－四氢化萘和茚满治疗综合征x的制作方法

专利名称：用取代的1,2,3,4－四氢化萘和茚满治疗综合征x的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的1，2，3，4-四氢化萘和茚满衍生物、含有它们的组合物及它们的使用方法。
背景技术：
综合征X(或代谢性综合征)包括抗胰岛素性、脂血异常、高血压、肥胖和禁食期的葡萄糖耐量障碍。
一些与脂肪酸代谢和胰岛素作用有关的基因受过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调控。PPARα属于核受体族成员之一，是一类配体激活转录因子。PPARα受体主要存在于肝脏中。由PPARα调控的基因包括与脂肪酸β-氧化有关的酶、肝脏脂肪酸转运蛋白和脱辅基脂蛋白A1(其为高密度脂蛋白(HDL)的重要组分)。选择性、高亲和性PPARα激动剂增强了肝的脂肪酸氧化，从而也降低了循环甘油三酯和游离脂肪酸。对于抗胰岛素性动物或糖尿病动物，如果用PPARα激动剂治疗，则循环甘油三酯的减少可以调控观测的动物体内抗胰岛素性降低或升高。肥胖通常伴有抗胰岛素性并最终伴有非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。这种动物肥胖模型的治疗与体重减轻有关。众所周知的用于治疗高脂血症的贝特类药物是弱PPARα激动剂。
各种可用于高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的已知PPARα激动剂的实例包括贝特类，例如，非诺贝特(Pournier)、吉非贝齐(Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)、氯贝特(WyethAyerst，Novopharm)，苯扎贝特和环丙贝特以及诸如GW 7647、GW 9578和GW9820(GlaxoSmithKline)的脲贝特。已知的可用作胰岛素敏化剂的PPARα/γ双重激动剂包括ragaglitazar(Novo Nordisk)、tesaglitazar(AstraZeneca)和GW 409544(GlaxoSmithKline/LigandPharmaceuticals)。
发明概述本发明涉及下式(I)化合物或其可药用盐、其C1-6酯或其C1-6酰胺 其中，R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb、(CH2)mOR8、(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8，其中，Ra、R6和R8各自独立地是H或C1-6烷基，或者，R1和R2同与其相连的碳原子一起形成C3-7环烷基；m＝1-6；n＝1或2；X是O或S；其中当n＝1时，X位于5或6位；其中当n＝2时，X位于6或7位；R3是H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10和COOR10；且R3位于X的邻位或间位；R4是H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15是H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7烯基或C3-8炔基，其中，R4的碳原子不超过9个；R4还可以是-(C1-5亚烷基)R15，其中，R15是C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O和S杂原子的5-6元杂环基；Y是NH、NH-CH2或O；R5和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR11R12和具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O和S杂原子的5-6元杂环基；另外，R5和R6或者R6和R7可以一起形成饱和或不饱和二价基团，其选自-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH1-2)pN(CH1-2)q；p＝0-2和q＝1-3，其中(p+q)至少为2；R9和R10各自独立地是C1-6烷基；R11、R12、R13和R14各自独立地是H和C1-6烷基；其中上述各烃基和杂烃基可以被1-3个独立选自F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、羟基、硝基、氰基和甲氧基的取代基取代。
本发明还涉及含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体或赋形剂的组合物。
这些组合物和下述方法还可以包含其它可药用活性剂，例如，降脂药和/或降压药。
本发明另一方面包括按不同方法使用所公开化合物或组合物以预防、治疗或抑制由PPARα介导的疾病进程的方法。由PPARα介导的疾病的实例包括脂血异常和动脉粥样硬化。脂血异常包括高甘油三酯血症、血胆甾醇过多、混合性高脂血症和低HDL-胆甾醇血症。例如，脂血异常可以是一种或多种情况低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
根据下文的详细说明、实施例和权利要求，本发明的其它特征和优点是显而易见的。
发明详述本发明涉及在本发明中和在上文发明概述中公开的式(I)化合物、含有所述化合物的组合物及它们的使用方法。
本发明一方面涉及一种治疗方法，该方法可以同时改善(例如，降低)浮肿或体重增加的范围、时间或程度，其中，浮肿或体重增加通常伴随其它现有疗法(如，PPARγ激动剂)产生。伴随体重减轻或至少对体重无作用的疗法是人们所期望的。使体重增加程度或水肿程度降低，或者实际上使体重减轻，通常能够改善患者的总体健康状况和舒适感。
本发明另一方面涉及一种治疗方法，该方法通过施用一种或多种所公开的化合物，任选与一种或多种其它可药用活性剂一起，可以治疗X综合征，包括血脂异常、肥胖和抗胰岛素性、葡萄糖耐量障碍、高胰岛素血或II型糖尿病(早期、中期或晚期)。糖尿病患者也可能具有某种程度的血脂异常。血脂异常包括高甘油三酯血症、血胆甾醇过多、综合高脂血症和低HDL-胆甾醇血症。例如，脂血异常可以是下列一种或多种低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。本发明的优选化合物是有效的PPARα激动剂，其具有诸如下列作用升高高密度脂蛋白(HDL)的血清浓度、提高中密度脂蛋白(IDL)的浓度和降低甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、致动脉粥样化分子和/或游离脂肪酸(FFA)的血清浓度。这些作用有利于心血管健康，能预防或抑制动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病(CAD)或冠心病进程。因此，理想的是降低甘油三酯和LDL浓度、升高HDL浓度和降低总胆固醇浓度，例如，使这些组分处在通常接受的参数范围内。
本发明的一个目的是通过施用单一PPARα激动剂来治疗、预防或抑制X综合征进程的方法。
本发明的另一个目的是一种PPAR-α选择性激动剂，该激动剂可用于(a)治疗、预防或抑制X综合征的一种或多种症状；(b)改善(例如，降低)血清葡萄糖；(c)改善葡萄糖耐量；(d)改善血清胰岛素浓度；(e)改善胰岛素敏感度；(f)改善(例如，降低)血清甘油三酯浓度；(g)降低LDL浓度；(h)升高HDL浓度；(i)降低总胆固醇浓度；或(j)上述用途的任意组合。
本发明进一步描述如下。
A.术语下列术语定义如下，并在本发明全文中使用。
“烷基”包括至少除去一个氢而形成自由基的任选被取代的直链或支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基。
“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的上述任选被取代的直链或支链烃基。烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基和己-2，4-二烯基等。同时具有双键和三键的烃基，例如，2-戊烯-4-炔基，归入本发明炔基中。烯基包括环烯基。本发明包括顺式和反式或(E)和(Z)构型。
“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的上述任选被取代的直链或支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。同时具有双键和三键的烃基，例如，2-戊烯-4-炔基，归入本发明炔基中。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括具有末端氧的任选被取代的直链或支链烷基，并通过末端氧使烷基与分子其余部分相连。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，分别用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等。
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢化萘基、茚基等，并任选被取代。芳基还包括芳烷基，例如，苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任选被取代的6-元芳香碳环的环系，所述环系可以是二环、桥接和/或稠合的。所述环系可以包括芳香环或包括部分或完全饱和环。所述环系的实例包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。
“杂环基”包括环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S或N)或杂原子基团(SO2、CO、CONH和COO)的任选被取代的芳香和非芳香环。除非另有说明，杂环基可以通过碳原子与分子其余部分进行价键连接(如，3-呋喃基或2-咪唑基)或通过杂原子与分子其余部分进行价键连接(如，N-哌啶基或1-吡唑基)。优选，单环杂环基具有5-7个环原子或5-6个环原子；环中可以具有1-5个杂原子或杂原子基团，优选具有1-3个或1-2个杂原子或杂原子基团。杂环基可以是饱和、不饱和、芳香(例如，杂芳基)、非芳香或稠合的。
杂环基还包括稠合的，例如，二环，例如，那些任选与任选被取代的5或6元芳香碳环或芳香杂环缩合的环。例如，“杂芳基”包括与任选被取代的5或6元芳香碳环或芳香杂环缩合并含有1、2或3个氮原子的任选被取代的6元杂芳环。与所述5或6元芳香环缩合的所述5或6元芳香杂环是6元环时，可以含有1、2或3个氮原子，当其是5元环时，可以含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环或杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基和噻吩基，更优选哌啶基或吗啉基。
举例说明杂芳基的实例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
“酰基”是指与氢原子连接的羰基(即，甲酰基)或与任选被取代的烷基或烯基链或杂环基连接的羰基。
“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯作为具有1个或多个卤原子的烷基上的取代基，例如，三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或二氟甲硫基。
“链烷二基”或“亚烷基”表示任选被取代的直链或支链二价烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
类似地，“亚烯二基”表示任选被取代的直链或支链二价烯基，例如，亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在所述基团中，与氮原子连接的碳原子优选不应为不饱和的。
“芳酰基”是指与任选被取代的芳基或杂芳基连接的羰基基团，其中，芳基或杂芳基定义同上。特别是，苯甲酰基是苯基羰基。
正如本发明中所定义的，两个基团同与其相连的原子一起可形成任选被取代的饱和、不饱和或芳香4-7元、5-7元或5-6元环碳环或杂环。所述环的定义可以如本发明发明概述部分中的定义。所述环的具体实例参见下一部分说明。
“可药用盐、酯和酰胺”包括在合理得益/风险率范围内的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们是药理学有效的并适合与患者组织接触且不会产生不当的毒性、刺激性或变应性反应。这些盐、酯和酰胺可以是，例如，C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、C2-10杂芳基或C2-10非芳香杂环的盐、酯和酰胺。与在式(I)左侧的末端羧化物/羧酸基团上的酰胺相比，更优选盐、游离酸和酯。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。这些盐可以包括碱金属和碱土金属阳离子，如钠、钾、钙和镁，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。例如，参见S.M.Berge et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977，661-19，该文献在本发明中引作参考。本发明的典型可药用酰胺包括那些衍生于氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选含有1-2个其它杂原子的5-或6-元杂环或杂芳环基团。优选衍生于氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的酰胺。本发明的典型可药用酯包括C1-7烷基酯、C5～7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲基酯和乙基酯。
“患者”或“受治疗者”包括需要与相关疾病或病症有关的观察、实验、治疗或预防的哺乳动物，如人类和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠和非人类灵长目动物)。优选，患者或受治疗者是人类。
“组合物”包括含有特定量特定成分的产物以及由特定量特定成分混合得到的任何产物。
“治疗有效量”或“有效量”是指能在研究人元、兽医、医生或其他临床医师探求的组织系统、动物或人类中引起生物学或药用反应(包括减轻所治疗疾病或病症的症状)的活性化合物或药物的量。
关于本说明书和权利要求书中的各基团，有三点一般性说明。第一个说明涉及化合价。正如所有的烃基(饱和的、不饱和的或芳香的，或环状的、直链或支链的)一样，并且还类似于所有的杂环基团，各基团包括被取代的该类基团以及权利要求书中指出的一价、二价和多价基团。上下文中指出，取代基是至少除去了两个氢原子(二价)或多个氢原子(多价)的亚烷基或烃基。与分子两部分相连的二价基团的实例是式(I)中的Y，Y将与被R5、R6和R7取代的苯基与分子其余部分相连。
第二，本发明定义的基团或结构片段被理解为包括被取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的一价基团，如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基(或芳香的或不饱和的)，以及相应的二价(或多价)基团，如亚烷基、亚烯基、亚苯基等。杂烃基包括含有碳、任选含有氢和至少一个杂原子的一价和二价(或多价)基团。一价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟基烷基等。用“烷基”作为例子，“烷基”应理解为包括具有一或多个取代基，如具有1-5个取代基、1-3个取代基或2-4个取代基的被取代烷基。取代基可以相同(二羟基、二甲基)、类似(氯、氟)或不同(氯苄基取代或氨基甲基取代)。取代烷基的实例包括卤代烷基(例如，氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(例如，羟基甲基、羟基乙基和2-羟基丙基)、氨基烷基(例如，氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基除了包括具有两个相同烷基的二烷基氨基(如，二甲基氨基或二乙基氨基)外，还包括独立选择的烷基形成的二烷基氨基，例如，甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基。
第三，只需要稳定的化合物。例如，当存在NR11R12时，R可以是烯基，其双键是从氮上除去至少一个碳原子以免形成烯胺。类似地，如果-(CH2)p-N-(CH2)q-可以不饱和，则正如-(CH2)-NH＝(CH)-(CH2)-或-(CH2)-NH-(CH)＝(CH)-所示，基团中包括或省略适当的氢原子。
下文进一步描述本发明的化合物。
B.化合物本发明涉及含有上文发明概述部分描述的式(I)化合物的组合物和式(I)化合物的使用方法。式(I)化合物的实例包括以下化合物，其中(a)R1和R2之一是甲基或乙基；(b)其中R1和R2均是甲基；(c)R1和R2一起是环丁基或环戊基；(d)R3是H；(e)R4是H或C2-7烷基；(e)R4是H或C2-5烷基；(f)R4是乙基；(g)R4是H；(h)n＝1；
(i)n＝2；(j)Y是NHCH2；(k)Y是NH；(l)X是S；(m)X是O；(n)至少R5或R7之一是H；(o)R6是C1-4烷基、卤代甲氧基或卤代硫代甲氧基；(p)R6是叔丁基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟硫代甲氧基、二氟甲氧基或二甲基氨基；(q)R3是H、R4是C2-7烷基和Y是NH；(r)R4是C2-5烷基；(s)R6是环丙基甲基、异丙基、异丁基、甲基乙基氨基或二乙基氨基；(t)在茚满或1，2，3，4-四氢化萘的C-2位置上的(S)对映体；(u)在茚满或1，2，3，4-四氢化萘的C-2位置上的(R)对映体；(v)其中R15是C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7烯基或C3-8炔基；(w)R6是三氟甲硫基或三氟甲氧基；或(x)上述(a)-(w)的混合物。
其它优选化合物包括 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-1，4-二氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸； 2-{4-氯-6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-1-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
2-{3-乙基-6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸； 3-(1-羧基-1-甲基-乙基硫基)-7-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸乙酯； 2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基苯氧基羰基)-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-[6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-{6-[4-氨基苯基)-1-乙基-脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
最优选的化合物选自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸。
相关化合物本发明提供了所公开的化合物和与所公开化合物紧密相关的可药用形式，如其盐、酯、酰胺、酸、水合物或溶剂化物；其掩蔽或保护形式；及其外消旋混合物或其对映体或旋光纯形式。相关化合物还包括本发明被改性的可检测化合物，例如，用18F进行同位素标记以便在正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)中用作探针。
本发明还包括具有一个或多个用保护基团掩蔽的官能团(例如，羟基、氨基或羧基)的公开化合物。参见，例如，Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rded.，(1999)JohnWiley & Sons，NY。其中某些掩蔽或保护的化合物是可药用化合物；其它化合物则可用作中间体。本发明公开的合成中间体和方法及它们的细微变型也包括在本发明范围内。
羟基保护基羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚取代的甲基醚实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基和叔丁氧基甲基醚。
取代的乙基醚取代的乙基醚实例包括1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基和苄基醚。
取代的苄基醚取代的苄基醚实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基和、对苯基苄基、二苯基甲基醚。
酯除醚之外，还可以酯的形式保护羟基。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
磺酸酯磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯。
氨基保护基氨基的保护包括氨基甲酸酯、酰胺和特定的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、有助于解离的氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲类衍生物和各种氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和乙酯的实例包括甲酯和乙酯、9-芴基甲酯和4-甲氧基苯甲酰甲酯。
取代的氨基甲酸乙酯取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙酯、2-苯基乙酯、叔丁酯、乙烯基酯、烯丙酯、1-异丙基烯丙酯、苄基酯、对甲氧基苄基酯、对硝基苄基酯、对溴苄基酯、对氯苄基酯、2，4-二氯苄基酯和二苯基甲酯。
光解裂解氨基甲酸酯光解裂解氨基甲酸酯的实例包括间硝基苯酯、3，5-二甲氧基苄基酯、邻硝基苄基酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基酯和苯基(邻硝基苯基)甲酯。
酰胺酰胺的实例包括N-甲酰胺、N-乙酰胺、N-三氯乙酰胺、N-三氟乙酰胺、N-苯基乙酰胺、N-3-苯基丙酰胺、N-甲基吡啶酰胺、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰胺、N-对苯基苯甲酰胺和邻苯二甲酰胺。
羰基的保护环状缩醛和缩酮环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噁烷和5-亚甲基-1，3-二噁烷。
羧基的保护酯取代的甲酯取代的甲酯的实例包括9-芴基甲酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、甲氧基乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、苄氧基甲酯、苯甲酰甲酯、对溴苯甲酰甲酯、α-甲基苯甲酰甲酯和对甲氧基苯甲酰甲酯。酯的实例还包括直链或支链烷基酯，如叔丁酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。
取代的苄基酯取代的苄基酯的实例包括三苯基甲酯、二苯基甲酯、9-蒽基甲酯、2，4，6-三甲基苄基酯、对溴苄基酯、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、2，6-二甲氧基苄基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲酯和对P-苄基酯。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基酯、三乙基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、异丙基二甲基甲硅烷基酯、苯基二甲基甲硅烷基酯和二叔丁基甲基甲硅烷基酯。
C.合成方法本发明提供了用传统有机合成法以及复制或组合合成法制备所公开化合物的方法。反应图解1-10描述了所建议的合成路径。使用这些反应图解、下列指导路线和实施例，本领域技术人元可以开发本发明特定化合物的相似或类似的制备方法。
本领域技术人员知道，通过购买本发明公开的任一反应图解中描述的中间体或被保护的中间体化合物，可以合成本发明化合物。本领域技术人元还知道，在本发明化合物的任何制备过程中，可能有必要和/或希望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。使用传统保护基，例如，使用“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基，可以进行敏感或活性基团的保护。这些保护基可以在适宜的阶段采用本领域已知方法除去。
所述合成路径的实例包括合成实施例1-57。根据类似的合成路径，可以制得(并且，在许多情况下，已经制得)与这些实施例的目标化合物相类似的化合物。所公开的化合物可用于基础研究并可用作如下文中所述的药物。
总则反应图解1-5说明了式14化合物的优选合成方法，其中X是S(和R3是H)。
本发明使用的缩写或首字母组合词包括AcOH(冰乙酸)；DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(2-二甲基氨基异丙基氟盐酸化物)；DIEA(二异丙基乙胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；mCPBA(3-氯过苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；和TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺)。
反应图解1 根据反应图解1，将化合物1转化成化合物2，可制得1，2，3，4-四氢化萘。例如，可以用试剂(如，乙酸铵或氨或羟胺)处理甲氧基-2-四氢萘酮，例如，6-甲氧基-2-四氢萘酮。相应的亚胺可以用诸如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠等合适还原剂还原，并且，所得到的肟可以在诸如甲醇、乙醇或乙酸乙酯等极性质子溶剂中，用钯或铂催化还原，以获得外消旋化合物2。本领域技术人员能够容易地制得其盐酸化物。
反应图解2 根据反应图解2，将化合物3转化成化合物5，可制得茚满。例如，在诸如甲醇或醚等极性溶剂中，在诸如盐酸或氢溴酸等催化量酸存在下，用诸如亚硝酸丁酯或亚硝酸异戊酯等酰化剂处理甲氧基二氢茚酮(如，5-甲氧基-1-二氢茚酮)时，得到酮-肟4。在合适温度下，在诸如乙酸-硫酸、THF或甲醇等合适溶剂中，使用诸如氢化铝锂或氢等合适还原剂和诸如钯或铂等催化剂，可以还原化合物4。本领域技术人员容易选择其盐的形成方法。
反应图解3 根据反应图解3，可将化合物2或5转化成化合物12。例如，在诸如DMF或THF等极性非质子溶剂中，用诸如氢化钠或氢化锂等碱处理外消旋胺盐酸化物，随后在升温条件下，与酸酐(如，邻苯二甲酸酐)反应，可以制得环状酰亚胺6。在诸如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷等非极性非质子溶剂中，在冷却或不冷却条件下，使用诸如三溴化硼、三氯化硼、氯化铝或碘化三甲硅烷等路易斯酸，可以将式6的甲基芳基醚裂解成式7化合物。在冷却或不冷却条件下，在诸如二氯甲烷、DMF或THF等非质子溶剂中，使用硫代氨基甲酰氯(如，二甲基氨基硫代氨基甲酰氯或二乙基硫代氨基甲酰氮)和非活性叔胺(如，三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)，可以将式7的酚酰化成式8化合物。在180-350℃下，以净熔化物的形式或使用高沸点溶剂，如DOWTHERMA(联苯和联苯基醚混合物，由例如Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI USA出售)、N，N-二甲基苯胺、二苯基醚或萘烷，可以将式8化合物热重排成式9化合物。在升温下，在诸如乙醇或THF等合适极性溶剂中，用诸如肼、硫化钠或甲胺等合适亲核试剂处理式9化合物，可以制得式10化合物。使用合适的试剂，例如，使用醇溶剂(如，乙醇或甲醇)中的氢氧化钾或使用在THF或乙醚中的氢化铝锂，然后，使用适当取代的烷基卤，如2-溴异丁酸叔丁酯、溴乙酸乙酯或2-溴丁酸乙酯，进行烷基化反应，并使用还原剂，如氢硼化锂或氢硼化钠，可将式10化合物转化成式11化合物。在诸如THF、二氯甲烷或己烷等非质子溶剂中，使用羧酸或酰基氯和适当的还原剂，如硼烷-THF或硼烷-二甲硫醚，可以将式11化合物取代，得到式12化合物。或者，在诸如THF、二氯甲烷或二氯乙烷等合适非质子溶剂中，使用醛和还原剂(例如，氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠)进行该取代反应。
反应图解4 根据反应图解4，使用或不使用催化的DMF，使用纯净的亚硫酰氯或草酰氯，或使用在甲苯或二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯，通过用芳基乙酸酰化仲胺，可由式12化合物制得式13化合物。或者，可以使用标准肽条件，例如，使用二氯甲烷中的EDC、DCC或DIC，进行偶合反应。当Y＝NH或O时，可以在诸如THF、二氯甲烷或己烷等非极性非质子溶剂中，分别使用异氰酸芳基酯或氯甲酸芳基酯制备式13化合物。本领域技术人员能容易地确定选择脱保护方法，以制得式14化合物。
反应图解5 同样，通过酰化反应图解5中描述的伯胺得到式15化合物，从而可以由式11化合物制得式16化合物。本领域技术人元能容易地选择脱保护方法，以获得式16化合物。
反应图解6 如反应图解6所示，由式10化合物可以制得式18化合物。例如，在加热或不加热条件下，用纯甲酸乙酯或甲酸铵处理式10化合物，或在诸如二氯甲烷或二氯乙烷等合适溶剂中，用甲酸乙酯或甲酸铵进行处理，可得到式17化合物。在诸如THF或乙醚等合适溶剂中，使用诸如氢化铝锂的合适试剂，然后，使用适当取代的烷基卤，如2-溴异丁酸叔丁酯、溴乙酸乙酯或2-溴丁酸乙酯，进行烷基化反应，并使用诸如氢硼化锂或氢硼化钠等还原剂，可以将式17化合物转化成式18化合物。
反应图解7
反应图解7描述了式21化合物的优选合成方法，其中X是O(和R3是H)。例如，将式2或5化合物用上述羧酸或酰基氯酰化，可以制得式19化合物。在冷却或不冷却条件下，在诸如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷等非极性非质子溶剂中，使用诸如三溴化硼、三氯化硼、氯化铝或碘化三甲硅烷等路易斯酸，将式19的甲基芳基醚裂解，可制得式20化合物。在诸如DMF或甲醇等合适溶剂中，使用合适的碱(例如，碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钾)和适当取代的烷基卤(例如，2-溴异丁酸叔丁酯、溴乙酸乙酯或2-溴丁酸乙酯)进行处理，可将式20化合物转化成式21化合物。
反应图解8 如反应图解8所示，由式22化合物可制得式24化合物。例如，在冷却或不冷却条件下，使用或不使用TMEDA，在诸如醚或THF等合适溶剂中，使用诸如丁基锂或仲丁基锂等适当碱并使用诸如烷基卤化物、醛或二硫化物等合适亲电试剂处理式22化合物，可制得式23化合物。按类似于反应图解3所述的将化合物8转化成化合物9的方法，可以将式23化合物转化成式24化合物。
反应图解9 反应图解9描述了式32化合物的另一种合成方法。例如，在甲醇存在下，用草酰氯或亚硫酰氯处理式26的4-甲硫基苯基乙酸，得到式27化合物。在诸如乙烯的烯烃存在下，在诸如氯仿或二氯乙烷等氯化溶剂中，用诸如氯化铝的路易斯酸处理式27化合物，制得式28的四氢萘酮。使用反应图解1描述的方法，可制得式29的1，2，3，4-四氢化萘。在上述偶合条件下使用羧酸，或者，在诸如二氯甲烷或二氧乙烷的合适溶剂中，使用酰基氯和诸如二异丙基乙胺或三乙胺等叔胺，将式29化合物取代，可得到式30化合物。可以将式30化合物转化成式31化合物在诸如二氯甲烷的合适溶剂中，使用诸如mCPBA或过氧化氢等氧化剂，随后，使用或不使用溶剂(如，氯仿)，用三氟乙酸酐处理式30化合物，然后，在诸如甲醇的合适溶剂中，用诸如三乙胺或二异丙基乙胺等叔胺进行处理，得到式31化合物。或者，在诸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮或氨等合适溶剂中，使用诸如叔丁基硫化钠、钠或甲硫醇钠等碱，将式30化合物中的硫醚脱保护，得到式31化合物。使用类似于反应图解3描述的将式10化合物转化成式11化合物的方法，可容易地将式31化合物转化成式32化合物。
反应图解10 根据反应图解10，当R3＝OCH3时，可容易地将式22化合物转化成式32a化合物。例如，在冷却和不冷却条件下，使用或不使用TMEDA，在诸如醚或THF等合适溶剂中，使用诸如丁基锂或仲丁基锂等合适碱，并使用合适的二硫化物，例如，二甲二硫或二苄二硫，处理式22化合物，可制得式33化合物。在加热或不加热条件下，在诸如水、甲醇或乙醇等合适溶剂中，使用氢氧化钾或氢氧化钠，从式33化合物除去二甲基氨基硫代氨基甲酸酯，得到式34化合物。使用或不使用碱(如，碳酸铯或碳酸钾)，在诸如DMF、甲醇或二氯甲烷等合适溶剂中，使用甲基碘、硫酸二甲酯或重氮甲烷，可以将式34化合物甲基化，得到式19a化合物。使用类似于反应图解9描述的将式30化合物转化成式32化合物的化学过程，可以从式19a化合物容易地合成式32a化合物。
反应路径1 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基脲基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基-丙酸化合物1.0(实施例1)A.6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸化物反应图解1.向6-甲氧基-2-四氢萘酮(10.0g；56.7mmol)的MeOH(400mL)溶液中加入乙酸铵(65g；0.84mol)，在室温下搅拌反应30分钟。然后向反应中加入氰基氢硼化钠(17.8g；0.28mol)，回流反应1-2小时。将反应冷却，减压除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，加入1N NaOH猝灭反应。分离水相，用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到粗残余物，将该粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用CH2Cl2/MeOH:NH4OH(10％)洗脱，得到5.0g(50％)深色油状6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺。向冷却至0℃的标题化合物的乙醚(100mL)溶液中鼓泡通入HCl(g)，直至溶液饱和。在室温再搅拌该悬浮液30分钟，并减压蒸发溶剂。残余固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并减压干燥，得到4.9g 6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸化物白色固体。
LC/MSC11H15NOm/z 178(M+1)B.2-(6-甲氧基-1，2，3.4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮反应图解3.在0℃，向60％NaH(6g；0.182mmol)的DMF(400mL)搅拌悬浮液中分次加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺(30g；0.140mol)。加热反应混合物至室温，再搅拌1小时。在室温下，一次加入邻苯二甲酸酐(20.7g；0.139mol)，再搅拌1小时，然后在120℃搅拌18小时。冷却反应至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取数次。用水和盐水洗涤合并后的有机萃取液，Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将固体粗产品用MeOH研磨，过滤并真空干燥，得到29.1g(67％)黄白色固体2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，6.96-6.99(d，1H)，6.67-6.72(m，2H)，4.50-4.59(m，1H)，3.78(s，3H)，3.52-3.61(m，1H)，2.95-2.98(m，2H)，2.81-2.88(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)。
LC/MSC19H17NO3m/z 308(M+1)C.2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮反应图解3.向冷却至-60℃的2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮(29g；94.3mmol)的无水CH2Cl2(500mL)溶液中滴加1.0M三溴化硼-CH2Cl2(471mL)溶液，滴加时保持反应温度为-50--60℃。滴加完毕后，使反应混合物升至室温，再搅拌4小时。冷却反应至0℃，用饱和NaHCO3(400mL)猝灭反应，在室温再搅拌0.5小时。滤出沉淀，用H2O充分洗涤，将沉淀悬浮在乙醚中，过滤并真空干燥，得到25.4g(92％)黄白色固体2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(bs，1H)，7.82-7.89(m，4H)，6.84-6.87(d，1H)，6.52-6.56(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，3.45(bs，1H)，3.25-3.34(m，1H)，2.73-2.84(m，3H)，2.37-2.47(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)。
LC/MSC18H15NO3m/z 294(M+1)D.二甲基-硫代氨基甲酸-O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯反应图解3.向2-(6-羟基-1，2，3.4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮(25.4g；86.5mmol)的无水DMF(200mL)溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(48.5g；4.32mol)，然后加入二甲基氨基硫代氨基甲酰氯(53.4g；4.32mol)，室温搅拌该溶液4小时。将反应倾泻至冰水(1L)中并搅拌18小时。滤出沉淀，用H2O洗涤并真空干燥。将该固体粗品用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到30g(91％)白色固体二甲基-硫代氨基甲酸-O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，6.83-6.86(m，2H)，4.54-4.65(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，2.88-3.09(m，3H)，2.64-2.78(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)。
LC/MSC21H20N2O3Sm/z 381(M+1)
E.二甲基硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯反应图解3.向沙浴中预热至330℃并装有回流冷凝器和搅棒的50mL圆底烧瓶中一次加入二甲基-硫代氨基甲酸-O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯(5.32g；13.9mmol)。在330℃搅拌熔化物7-8分钟，然后用N2气流快速冷却至室温。将粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到3.1g(58％)白色固体二甲基-硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.86(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，2.89-3.09(m，9H)，2.61-2.75(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)。
LC/MSC21H20N2O3Sm/z 381(M+1)F.二甲基硫代氨基甲酸S-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)酯反应图解3.在装有回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈烧瓶中加入EtOH(115mL)和二甲基硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯(8.7g；23.5mmol)。在室温一次加入肼(6.6mL；2.11mol)，机械搅拌下回流反应40分钟。冷却反应至室温，滤出凝胶状白色固体，用乙醚充分洗涤。合并乙醚洗液，减压蒸发，将粗残余物进一步用乙醚研磨，过滤并减压蒸发乙醚，得到6.1g(100％)黄色油状二甲基硫代氨基甲酸S-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)酯。
LC/MSC13H18N2OSm/z 251(M+1)G.2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.在室温下，向二甲基硫代氨基甲酸S-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)酯(6.1g；24.4mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入KOH(4.1g；73.2mmol)的MeOH(25mL)溶液。将该溶液搅拌回流5小时，并冷却至室温。向溶液中加入2-溴异丁酸叔丁酯(16.3g；73.2mmol)，并室温搅拌该溶液16小时。加入NaBH4(9.2g；2.44mol)，在室温再搅拌反应48小时。用H2O猝灭反应，减压蒸发溶剂，将粗残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。用CH2Cl3萃取水相，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4.7g(60％)褐色油状2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
LC/MSC181H27NO2Sm/z 266(M+1)H.2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.向2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(4.7g；14.6mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入DIEA(3.3mL；18.9mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。以保持温度为0-5℃的速率滴加乙酰氯(1.25mL；17.5mmol)。使反应升至室温并搅拌6小时。用CH2Cl2稀释反应，用H2O洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发。用快速色谱法(SiO2)提纯油状粗品，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到1.7g(32％)黄褐色固体2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.26(m，2H)，6.99-7.01(d，1H)，5.46-5.48(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，3.08-3.15(dd，1H)，2.82-2.88(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，2.01-2.04(m，1H)，1.98(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.43(s，15H)LC/MSC20H29NO3Sm/z 308(M+1)I.2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.在室温下，向2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1.7g；4.64mmol)的THF(42mL)溶液中滴加1.0M硼烷-THF(42mL)溶液。室温搅拌反应18小时，用MeOH小心猝灭反应，减压蒸发溶剂。残余油状物进一步与MeOH(3x)共沸，得到1.9g(100％)2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯和其硼烷络合物的油状混合物。
LC/MSC20H31NO2S-BH3m/z 308((M+BH3)+1)J.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解4.向2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯和其硼烷络合物(1.9g；5.2mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中加入异氰酸4-三氟甲氧基苯酯(1.6g；7.8mmol)，室温搅拌反应18小时。减压除去溶剂，粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到1.66g(58％)白色泡沫2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
LC/MSC28H35F3N2O4Sm/z 497((M-C4H8)+1)K.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸反应图解4.向2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯(1.66g；3.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(15mL)，并室温搅拌反应1.5小时。减压除去溶剂，用快速色谱法(SiO2)提纯残余物，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到0.643g(43％)白色固体2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.48(m，2H)，7.06-7.24(m，5H)，4.44(m，1H)，3.43-3.45(m，2H)，2.96-3.02(m，4H)，2.00-2.05(m，2H)，1.41-1.46(s，6H)，1.21-1.29(m，3H)LC/MSC24H27F3N2O4Sm/z497(M+1)反应路径2 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.0(实施例2)A.5-甲氧基茚满-1，2-二酮-2-肟反应图解2.在45℃下，用45分钟，向5-甲氧基茚满-1-酮(75.8g；0.467mol)的MeOH(1.4L)溶液中滴加亚硝酸丁酯(81mL；0.693mol)。然后，用20分钟，向该热溶液中加入浓HCl(45mL)，并在45℃再搅拌反应1.5-2小时。冷却反应悬浮液，滤出沉淀，用冷MeOH洗涤数次，真空干燥，得到55.8g(62％)米黄色固体5-甲氧基茚满-1，2-二酮-2-肟。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80-7.83(m，1H)，6.95(bs，2H)，3.92(s，3H)，3.78(s，2H)，3.47(bs，1H)LC/MSC10H9NO3m/z 192(M+1)B.5-甲氧基茚满-2基胺盐酸化物反应图解2.向5-甲氧基茚满-1，2-二酮-2-肟(55.7g；0.291mol)的冰醋酸(0.99L)悬浮液中加入浓H2SO4(67mL)，然后加入10％Pd-C(27g)，在60psi H2下，在帕尔氏装置上混合反应18小时。用N2吹扫反应，用塞力特硅藻土垫过滤，并用AcOH洗涤。减压除去溶剂至总体积的1/5，用H2O(500mL)稀释残余溶剂，冷却至0℃，并用50％NaOH水溶液中和至pH 10。用CHCl3粗萃取数次水相，合并萃取液，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到77.3g(66％)油状粗品。将该油状物用快速色谱法(SiO2)提纯，用40∶2.2∶0.2＝CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到43.8g(37％)深色油状物。将该油状物溶解在乙醚(1L)中，冷却至0℃，并用HCl(g)饱和。减压除去溶剂，用乙醚研磨固体，过滤，用乙醚洗涤，得到43.8g(30％)白色固体5-甲氧基茚满-2基胺盐酸化物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.08-7.11(d，1H)，6.77(s，1H)，6.69-6.72(d，1H)，3.78-3.85(m，1H)，3.77(s，3H)，3.08-3.19(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，1.51(s，2H)LC/MSC10H9NO3m/z 192(M+1)M.P.＝240-241℃C.2-(5-甲氧基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮反应图解3.向60％NaH(8g；0.240mol)的DMF(250mL)悬浮液(冷却至0℃)中加入5-甲氧基茚满-2基胺盐酸化物(40.0g；0.2mol)，室温搅拌悬浮液1小时。一次加入邻苯二甲酸酐(30g；0.2mol)，在室温再搅拌悬浮液1-1.5小时。然后在120℃搅拌96小时。冷却反应，用EtOAc稀释。有机相用H2O洗涤，滤出生成的沉淀，用EtOAc和MeOH洗涤，并真空干燥，得到25.2g(43％)白色固体2-(5-甲氧基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。有机相用H2O洗涤，减压蒸发，用MeOH研磨固体，过滤并干燥，得到另一份19.7g(33％)白色固体2-(5-甲氧基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.83-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.10-7.13(d，1H)，6.73-6.78(m，2H)，5.08-5.21(m，1H)，3.79(s，3H)，3.48-3.65(m，2H)，3.07-3.18(m，2H)LC/MSC18H15NO3m/z 294(M+1)D.2-(5-羟基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮反应图解3.以保持内部温度为-50--60℃的滴加速率，向冷却至-60℃的2-(5-甲氧基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮(19.7g；67mmol)的无水CH2Cl2(350mL)溶液中滴加1.0M三溴化硼-CH2Cl2(340mL)溶液。使反应混合物升至室温，再搅拌5小时。冷却反应至0℃，用饱和NaHCO3(500mL)猝灭反应，在室温再搅拌0.5小时。滤出沉淀，用H2O洗涤并悬浮在乙醚中，过滤并真空干燥，得到14.8g(79％)米黄色固体2-(5-羟基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.82-7.91(m，4H)，6.98-7.01(d，1H)，6.56-6.62(m，2H)，4.91-5.03(m，1H)，3.27-3.43(m，3H)，2.99-3.10(m，2H)LC/MSC17H13NO3m/z 280(M+1)F.二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯反应图解3.向2-(5-羟基茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮(31g；0.11mol)的无水DMF(400mL)溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷(62g；0.55mol)，然后加入二甲基氨基硫代氨基甲酰氯(68g；0.55mol)，室温搅拌溶液16小时。将反应倾泻到冰水(1L)中并搅拌18小时。滤出沉淀，用H2O洗涤并真空干燥，得到41.6g(100％)米黄色固体二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.87(m，2H)，7.69-7.75(m，2H)，7.17-7.24(d，1H)，6.87-6.93(m，2H)，5.13-5.25(m，1H)，3.53-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，3.09-3.23(m，2H)G.二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯反应图解3.向沙浴中预热至330℃的装有回流冷凝器和搅棒的50mL圆底烧瓶中一次加入二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯(6.30g；18.7mmol)。在338℃搅拌该熔化物12分钟，用N2气流快速冷却至室温，粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到3.88g(61％)黄白色固体二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.87(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.22-7.36(m，3H)，5.10-5.22(m，1H)，3.59-3.67(m，2H)，3.06-3.23(m，9H)LC/MSC20H18N2O3Sm/z 367(M+1)H.二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯反应图解3.向装有回流冷凝器和机械搅拌的3-颈烧瓶中加入EtOH(98mL)和二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯(6.9g；20.6mmol)。在室温下一次加入肼(5.8mL；186mmol)，机械搅拌下回流反应30分钟。冷却反应至室温，滤出凝胶状白色固体，用乙醚洗涤数次。合并乙醚洗液，减压蒸发，粗残余物进一步用乙醚研磨，过滤并减压蒸发乙醚，得到4.6g(95％)褐色油状二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.33(m，3H)，3.80-3.88(m，1H)，3.05-3.22(m，8H)，2.64-2.72(m，1H)，2.17(bs，2H)LC/MSC12H16N2OSm/z 237(M+1)I.2-(2-氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.在室温下，向二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯(4.9g；20.9mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入KOH(11.8g；0.210mol)的MeOH(110mL)溶液。搅拌回流反应5小时，并冷却至室温。向溶液中加入2-溴异丁酸叔丁酯(7.0g；31.3mmol)，并室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将粗残余物在H2O和EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4.9g(76％)褐色油状2-(2-氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
LC/MSC17H25NO2Sm/z 308(M+1)J.2-(2-乙酰氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.向2-(2-氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(14.6g；47.4mmol的CH2Cl2(100mL)溶液中加入TEA(8.6mL；61.7mmol)，冷却反应混合物至0℃。以保持温度为0-5℃的滴加速率滴加乙酰氯(4.1mL；57.6mmol)。加热反应至室温，搅拌16小时，用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发。粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到11.7g(71％)米黄色固体2-(2-乙酰氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.35(m，2H)，7.15-7.18(d，1H)，5.73(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，3.25-3.39(dd，2H)，2.74-2.80(d，2H)，1.94(s，3H)，1.43(s，15H)LC/MSC19H27NO3Sm/z 294(M+1)K.2-(2-乙基氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解3.在室温下，向2-(2-乙酰氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(11.7g；33.5mmol)的THF(280mL)溶液中滴加1.0M硼烷-THF(226mL)溶液。室温搅拌反应5小时，并冷却至0℃，用MeOH(100mL)猝灭反应，并减压蒸发。残余油状物进一步与MeOH(3x)共沸，得到11g(100％)2-(2-乙基氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯和其硼烷络合物的油状混合物。
LC/MSC19H29NO2S-BH3m/z 336((M+BH3)+1)L.2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解4.向2-(2-乙基氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯和其硼烷络合物的混合物(11.0g；33mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入异氰酸4-三氟甲氧基苯酯(10.2g；50.2mmol)，室温搅拌反应18小时。减压除去溶剂，粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到11.2g(62％)白色泡沫2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.36(m，4H)，7.10-7.19(m，3H)，6.31(s，1H)，4.97-5.08(m，1H)，3.22-3.39(m，4H)，3.01-3.09(dd，2H)，1.42-1.44(m，15H)，1.23-1.28(t，3H)LC/MSC27H33F3N2O4Sm/z 483((M-C4H8)+1)M.2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸反应图解4.向2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁酯(4.8g；8.91mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(15mL)，室温搅拌反应2小时。减压除去溶剂，残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到3.13g(73％)白色固体2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.35(m，4H)，7.15-7.17(d，1H)，7.08-7.11(d，2H)，6.45(s，1H)，4.94-5.04(m，1H)，3.18-3.36(m，4H)，2.98-3.07(m，2H)，1.48(s，6H)，1.19-1.28(t，3H)LC/MSC23H25F3N2O4Sm/z 483(M+1)M.P.＝73-77℃。
根据反应图解3和4以及反应路径2步骤J、K、L和M制备下述14个化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件(S)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.1(实施例3) 用手性色谱法(Chiralpak AD柱，用己烷/甲醇/乙醇＝92/4/4进行等梯度洗脱)拆分反应路径2的中间体L(11g)，得到(S)-中间体L(4.8g)。通过反应路径2步骤M，制得化合物2.1(3.1g)。
LC/MSC23H25F3N2O4Sm/z 483(M+1)2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸化合物2.2(实施例4) 根据反应路径2，用异氰酸4-三氟硫代甲氧基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.2(0.33g；两步反应收率57％；白色固体)1H NMR(CD3OD)δ1.16-1.20(t，3H)，1.38(s，6H)，3.09-3.23(m，4H)，3.37-3.44(q，2H)，4.95-5.06(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.55(s，4H)LC/MSC23H25F3N2O3S2m/z 499(M+1)2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.3(实施例5) 根据反应路径2和化合物2.2，用戊酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.3(0.22g；两步反应收率32％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ0.844-0.890(t，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.39(s，6H)，1.45-1.58(m，2H)，3.07-3.22(m，6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.50-7.57(m，4H)LC/MSC26H31F3N2O3S2m/z 541(M+1)2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.4(实施例6) 根据反应路径2，用异氰酸4-异丙基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.4(0.18g；两步反应收率34％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ1.16-1.23(m，9H)，1.38(s，6H)，2.82-2.87(m，1H)，3.10-3.21(m，4H)，3.37-3.39(m，2H)，4.99-5.04(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.40(s，1H)LC/MSC25H32N2O3Sm/z 441(M+1)2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.5(实施例7) 根据反应路径2，用异氰酸4-二甲基氯基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.5(0.34g；两步反应收率66％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ1.15-1.20(t，3H)，1.42(s，6H)，2.88(s，1H)，3.05-3.69(m，4H)，3.31-3.69(m，2H)，4.94-5.06(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.29-7.41(m，2H)LC/MSC24H31N3O3Sm/z 442(M+1)2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.6(实施例8) 根据反应路径2，用戊酰氨代替乙酰氯，制得化合物2.6(0.29g；两步反应收率77％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ0.847-0.893(t，3H)，1.20-1.29(m，4H)，1.39(s，6H)，1.58-1.60(m，2H)，3.04-3.29(m，6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.32-7.34(m，1H)，7.40-7.45(m，3H)LC/MSC26H31F3N2O4Sm/z 525(M+1)2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.7(实施例9)
根据反应路径2和化合物2.5，用戊酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.7(0.25g；两步反应收率36％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ0.869-0.915(t，3H)，1.17-1.31(m，4H)，1.44(s，6H)，1.57-1.65(m，2H)，2.91(s，6H)，3.12-3.29(m，6H)，4.94-5.02(m，1H)，6.80-6.83(d，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)LC/MSC27H37N3O3Sm/z 484(M+1)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.8(实施例10) 根据反应路径2和化合物2.4，用戊酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.8(5mg；两步反应收率14％；白色固体)。
LC/MSC28H38N2O3Sm/z 483(M+1)2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.9(实施例11) 根据反应路径2和化合物2.3，用异氰酸4-叔丁基苯酯代替异氰酸4-三氟苯硫基酯，制得化合物2.9(4mg；两步反应收率9％；白色固体)。
LC/MSC29H40N2O3Sm/z 497(M+1)2-[2-(3-(联苯-4-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸化合物2.10(实施例12) 根据反应路径2和化合物2.3，用异氰酸4-联苯酯代替异氰酸4-三氟苯硫基酯，制得化合物2.10(3mg；两步反应收率7％；白色固体)。
LC/MSC31H36N2O3Sm/z 517(M+1)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.11(实施例13) 根据反应路径2和化合物2.4，用己酰氯代替戊酰氯，制得化合物2.11(13mg；两步反应收率44％；油状物)。
LC/MSC29H40N2O3Sm/z 497(M+1)2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.12(实施例14) 根据反应路径2，用己酰氯代替戊酰氯，制得化合物2.12(18mg；两步反应收率54％；白色固体)。
LC/MSC27H33N2O4Sm/z 539(M+1)2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.13(实施例15) 根据反应路径2和化合物2.2，用己酰氯代替戊酰氯，制得化合物2.13(14mg；两步反应收率36％；白色固体)。
LC/MSC27H33F3N2O3S2m/z 555(M+1)2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5基硫基}丙酸化合物2.14(实施例16) 根据反应路径2，用丙酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.14(1.2mg；两步反应收率3％；油状物)。
LC/MSC24H27F3N2O4Sm/z 497(M+1)2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基1丙酸化合物2.15(实施例17) 根据反应路径2和化合物2.2，用丁酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.15(11mg；两步反应收率32％；油状物)。
LC/MSC25H29F3N2O3S2m/z 527(M+1)2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.16(实施例18) 根据反应路径2，用异氰酸4-三氟甲氧基苯酯酰化，制得化合物2.16(11mg；两步反应收率49％；油状物)。
LC/MSC21H21F3N2O4Sm/z 455(M+1)反应路径32-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物3.0(实施例19) 向2-(2-氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.220g；0.72mmol)的DCE(4mL)溶液中加入戊-4-烯醛(0.060mg；0.72mmol)，然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.21g；1.0mmol)，室温搅拌反应18小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状粗产物2-甲基-2-(2-戊-4-烯基氨基茚满-5-基硫基)丙酸叔丁酯。
根据反应路径2和步骤L和M，用异氰酸4-三氟甲氧基苯酯进行酰化，制得化合物3.0(0.149mg；两步反应收率40％；白色固体)。
LC/MSC26H29F3N2O4Sm/z 522(M+1)根据反应图解3和4、反应路径3和反应路径2的步骤L和M，制备下述2个化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物3.1(实施例20) 根据反应路径3，用异丁醛代替戊-4-烯醛，并用异氰酸4-三氟甲氧基苯酯酰化，制得化合物3.1(13mg；三步反应收率29％；白色固体)。
LC/MSC26H31F3N2O4Sm/z 525(M+1)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物3.2(实施例21) 根据反应路径3和化合物3.1，用异氰酸4-异丙基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物3.2(11mg；三步反应收率27％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)δ0.877-0.895(dd，6H)，1.19-1.22(dd，6H)，1.42-1.53(m，9H)，2.80-2.89(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.17-3.48(m，4H)，4.98-5.03(m，1H)，6.26(s，1H)，7.10-7.22(m，5H)，7.32-7.35(m，2H)LC/MSC28H38N2O3Sm/z 483(M+1)
根据反应图解1和3以及反应路径1的步骤J和K制备下述3个化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.1(实施例22) 根据反应路径1，用丁酰氯代替乙酰氯，制得化合物1.1(41mg；二步反应收率68％；白色固体)。
LC/MSC26H31F3N2O4Sm/z 525(M+1)2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]-5，6，7，8四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.2(实施例23) 根据反应路径1和化合物1.1，用丁酰氯代替乙酰氯并用异氰酸4-三氟苯硫基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物1.2(23mg；二步反应收率34％；白色固体)。
LC/MSC26H31F3N2O3S2m/z 541(M+1)2-{6-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基丙酸化合物1.3(实施例24) 根据反应路径1，用己酰氯代替乙酰氯，制得化合物1.3(36mg；二步反应收率57％；白色固体)。
LC/MSC28H35F3N2O4Sm/z 553(M+1)
根据反应图解3和4以及反应路径2的步骤L和M制备下述2个化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件2-{2-[3-(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.17(实施例25) 根据反应路径2，用异氰酸3-溴-4-三氟甲氧基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.17(0.018g；三步反应收率19％；白色固体)。向3-溴-4-三氟甲氧基苯胺(0.214g；0.836mmol)的THF(1mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.255g；1.17mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.102g；0.835mmol)。泡腾停止(30分钟)后，加入2-(2-乙基氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.058g；0.167mmol)的THF(1mL)溶液，室温搅拌反应混合物18小时。
使用反应路径2的步骤K和L，制得标题化合物。
LC/MSC23H24BrF3N2O4Sm/z 563(M+1)2-{2-[1-乙基-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.18(实施例26) 根据实施例2.0，用异氰酸3-三氟甲氧基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.18(13mg；三步反应收率12％；白色固体)。向加热至50℃的羰基二咪唑(0.454g；2.8mmol)的THF(2mL)溶液中滴加3-三氟甲氧基苯胺(0.522g；2.94mmol)。15分钟后，冷却反应，并将其加入到2-(2-乙基氨基茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.077g；0.22mmol)的THF(1mL)溶液中。
LC/MSC23H25F3N2O4Sm/z 483(M+1)2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.19(实施例27) A.二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰氨基-茚满-5-基)酯反应图解6.向二甲基硫代氨基甲酸S-[2-氨基茚满-5-基]酯(2.0g；8.46mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入甲酸乙酯(50mL)，并在55℃加热反应24小时。冷却反应，减压除去溶剂，粗油状物用快速色谱法(SiO2)提纯，用乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，得到0.77g(35％)白色固体二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰氨基-茚满-5-基)酯。
LC/MSC13H16N2O2m/z 264(M+1)B.2-甲基-2-(2-甲基氨基茚满-5-基硫基)-丙酸叔丁酯反应图解6.在N2气氛下，在0℃，向二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰氨基-茚满-5-基)酯(0.772g；2.9mmol)的THF(9mL)溶液中加入1.0M氢化铝锂溶液(9mL)。使反应升至室温，然后搅拌回流24小时。冷却反应至0℃，用H2O猝灭反应，减压除去溶剂。将残余物溶解在MeOH(4mL)中，加入Cs2CO3(0.304g；0.93mmol)、2-溴异丁酸叔丁酯(0.311mL；1.39mmol)和NaBH4(2.0g；52.8mmol)。搅拌反应混合物18小时，减压除去溶剂。将残余物在EtOAc和H2O之间分配。分层，水相用EtOAc萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用CH2Cl2-MeOH梯度洗脱，得到0.186g(20％)油状2-甲基-2-(2-甲基氨基茚满-5-基硫基)-丙酸叔丁酯。
LC/MSC18H27NO2Sm/z 321(M+1)根据反应路径2和步骤L和M，用异氰酸4-二甲基氨基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.19(44mg；二步反应收率65％；白色固体)。
LC/MSC23H29N3O3Sm/z 428(M+1)2-{2-[1-(3-环戊基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.20(实施例28) 根据反应路径2，用3-环戊基丙酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.20(39mg；二步反应收率49％；白色固体)。
LC/MSC29H35F3N2O4Sm/z 565(M+1)2-[2-(3茚满-5-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.21(实施例29) 根据反应路径2和化合物2.3，用戊酰氯代替乙酰氯并用异氰酸茚满基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.21(9.3mg；二步反应收率24％；白色固体)。
LC/MSC28H36N2O3Sm/z 481(M+1)2-甲基-2-{2-[3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.22(实施例30) 根据反应路径2和化合物2.3，用异氰酸4-甲基-3-硝基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.22(5.0mg；二步反应收率12％；白色固体)。
LC/MSC26H33N3O5Sm/z 500(M+1)2-甲基-2-{2-[1-萘-1-基甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]茚满-5-基硫基}-丙酸化合物3.4(实施例31) 根据反应路径3，用1-萘甲醛代替戊-4-烯醛，制得化合物3.4(2.9mg；二步反应收率4％；白色固体)。
LC/MSC32H29F3N2O4Sm/z 595(M+1)2-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1-丙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.23(实施例32) 根据反应路径2和化合物2.14，用异氰酸4-甲氧基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.23(21mg；二步反应收率64％；白色固体)。
LC/MSC24H27F3N2O4Sm/z 443(M+1)2-{2-[3-(3，5-二甲基苯基)-1-丙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.24(实施例33) 根据反应路径2和化合物2.14，用异氰酸3，5-二甲基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.24(19mg；二步反应收率57％；白色固体)。
LC/MSC25H32N2O3Sm/z 441(M+1)
2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基)-2-甲基丙酸化合物2.25(实施例34) 根据反应路径2和化合物2.2，用甲氧基乙酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.25(7.0mg；二步反应收率16％；油状物)。
LC/MSC24H27F3N2O4S2m/z 529(M+1)2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-丙酸化合物2.26(实施例35) 根据反应路径2和化合物2.14，用异氰酸4-三氟甲基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.26(20mg；二步反应收率56％；白色固体)。
LC/MSC24H27F3N2O3S2m/z 481(M+1)2-甲基-2-{2-[1-(4，4，4-三氟丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸化合物2.27(实施例36) 根据反应路径2和化合物2.0，用三氟甲基丁酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.27(10mg；二步反应收率26％；油状物)。
LC/MSC25H26F6N2O4Sm/z 564(M+1)
2-{2-[1-(3-环戊基丙基)-3-苯基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.28(实施例37) 根据反应路径2和化合物2.0，用环戊基丙酰氯代替乙酰氯和用异氰酸苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.28(38mg；二步反应收率56％；油状物)。
LC/MSC28H36N2O3Sm/z 481(M+1)6-[1-[5-(1-羧基-1-甲基乙基硫基)茚满-2-基]-3-(4-异丙基苯基)-脲基]己酸甲酯化合物2.29(实施例38) 根据反应路径2和化合物2.4，用5-氯羰基-戊酸甲酯代替乙酰氯，制得化合物2.29(12mg；二步反应收率38％；白色固体)。
LC/MSC30H40N2O5Sm/z 541(M+1)2-甲基-2-[2-(3-萘-2-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基]丙酸化合物2.30(实施例39) 根据反应路径2和化合物2.3，用异氰酸2-萘酯代替异氰酸4-三氟硫代甲氧基苯酯，制得化合物2.30(15mg；二步反应收率39％；白色固体)。
LC/MSC29H34N2O3Sm/z 491(M+1)2-{2-[1-环己基甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.31(实施例40) 根据反应路径2和化合物2.0，用环己基乙酰氯代替乙酰氯，制得化合物2.31(15mg；二步反应收率25％；白色固体)。
LC/MSC28H33F3N2O4Sm/z 551(M+1)2-{2-[1-异丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物3.5(实施例41) 根据反应路径3和化合物3.0，用2-甲基丙醛代替戊-5-烯醛，制得化合物3.5(10mg；二步反应收率12％；油状物)。
LC/MSC25H29F3N2O4Sm/z 511(M+1)2-{2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-庚基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.32(实施例42) 根据反应路径2和化合物2.0，用庚酰氯代替乙酰氯和用异氰酸3，4-二氯苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.32(6.7mg；二步反应收率12％；油状物)。
LC/MSC27H34Cl2N2O3Sm/z 538(M+1)2-{2-[1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.33(实施例43) 根据反应路径2和化合物2.2，用二甲基氨基乙酰氯代替乙酰氯和用异氰酸4-三氟甲基硫苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.33(1.9mg；二步反应收率4％；油状物)。
LC/MSC25H30F3N3O3S2m/z 542(M+1)2-{2-[3-(3-氯苯基)-1-庚基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸化合物2.34(实施例44) 根据反应路径2和化合物2.32，用异氰酸3-氯苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物2.34(7.4mg；二步反应收率14％；白色固体)。
LC/MSC27H35ClN2O3Sm/z 542(M+1)1-{2-[1-庚基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-环丁烷羧酸化合物2.35(实施例45) 根据反应路径2和化合物2.32，用1-溴环丁烷羧酸乙酯代替2-溴异丁酸叔丁酯，制得化合物2.35(1.0mg；二步反应收率1.3％；白色固体)。
LC/MSC29H35F3N2O4Sm/z 565(M+1)2-甲基-2-{7-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}丙酸化合物1.4(实施例46) 根据反应路径1和化合物1.0，用丙酰氧代替乙酰氯，制得化合物1.4(53mg；二步反应收率25％；油状物)。
LC/MSC25H29F3N2O4Sm/z 511(M+1)根据反应图解10和4以及反应路径1的步骤I、J和K制备下述两个化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.5(实施例47) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.5(9.8mg；油状物)。
LC/MSC25H29F3N2O5Sm/z 527(M+1)
反应路径4 2-{6-[1-乙基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基}-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基}-2-甲基丙酸。化合物4.0(实施例48)A.N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氧化萘-2-基)乙酰胺反应图解7.向6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺(2.54g；14.3mmol)的CH2Cl2(20mL)搅拌悬浮液中加入DIEA(3.4mL)，并冷却反应混合物至0℃。在0℃下，滴加乙酰氯(1.22mL；17.1mmol)，使反应升至室温并搅拌18小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，H2O洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到固体粗品。用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc洗脱，得到1.57g(50％)白色固体N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺。
LC/MSC13H17NO2m/z 220(M+1)B.N-(6-羟基-1.23，4-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺反应图解7.向N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(1.57g；7.2mmol)的CH2Cl2(70mL)悬浮液(冷却至-60℃)中滴加三溴化硼-CH2Cl2(36mL)溶液，滴加速率为保持反应温度在-50--60℃。将凝胶状悬浮液升至室温并搅拌30分钟。冷却反应至0℃，用饱和NaHCO3猝灭反应，并室温搅拌30分钟。混合物用CH2Cl2(2X)萃取，合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到固体粗品，将该固体用快速色谱法(SiO2)提纯，用CH2Cl2-MeOH进行梯度洗脱，得到1.13g(76％)米黄色固体N-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺。
LC/MSC12H15NO2m/z 206(M+1)C.2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯反应图解7.向N-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(0.439g；2.1mmol)的DMF(6mL)悬浮液中加入Cs2CO3(1.7g；5.2mmol)和2-溴异丁酸叔丁酯(2.1mL；9.4mmol)，在100℃搅拌反应混合物18小时。冷却反应至室温，用EtOAc稀释，H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到油状物粗品，将该油状物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc进行梯度洗脱，得到0.51g(69％)油状2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89-6.92(d，1H)，6.58-6.65(m，2H)，5.85-5.88(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，2.99-3.06(dd，1H)，2.76-2.86(m，2H)，2.51-2.59(dd，1H)，2.04(s，2H)，1.98-2.02(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.54(s，6H)，1.46(s，9H)LC/MSC20H29NO4m/z 292(M+1)根据反应图解3和4以及反应路径1的步骤I、J和K制备下述化合物，根据需要替换试剂和调节反应条件根据反应路径1和化合物1.0制备化合物4.0(0.0168g；二步反应收率2％；油状物)。
LC/MSC24H27F3N2O5m/z 481(M+1)2-{6-[3-(4-叔丁基苯基)-1-乙基脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.6(实施例49) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，用异氰酸4-叔丁基苯酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯酯，制得化合物1.6(10mg；油状物)。
LC/MSC28H38N2O4Sm/z 499(M+1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.7(实施例50) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.7(16mg；二步反应收率30％，白色固体)。
LC/MSC25H29F3N2O5Sm/z 515(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.8(实施例51) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.8(15mg；两步反应收率22％；白色固体)。
LC/MSC25H29F3N2O5Sm/z 532(M+1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.9(实施例52) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.9(55mg；两步反应收率43％；白色固体)。
LC/MSC25H29F3N2O5Sm/z 576(M+1)2-(6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸化合物1.10(实施例53) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.10(73mg；两步反应后的收率26％；白色固体)。
LC/MSC25H29F3N2O5Sm/z 511(M+1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.11(实施例54)
根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.11(118mg；两步反应后收率58％；白色固体)。
LC/MSC25H29SF3N2O5Sm/z 580(M+1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸化合物1.12(实施例55) 根据反应路径1的步骤I、J和K以及反应图解4和10，可制得化合物1.12(118mg；两步反应后的收率58％；白色固体)。
LC/MSC25H29SF3N2O5Sm/z 573(M+1)2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸(实施例56) 2-{6-[4-氨基苯基)-1-乙基脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸(实施例57) 反应路径52-[3-氯-6-(乙基-对甲苯氧基羰基-氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯化合物5.0(实施例58) 在0℃，向2-(3-氯-6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁酯与硼烷络合物(80mg；201μmol)混合物的CH2Cl2(2mL)溶液中加入氯甲酸对甲苯酯(35μL；241μmol)。缓慢加热反应至室温，然后室温搅拌6天。减压除去溶剂，将粗残余物用快速色谱法(SiO2)提纯，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到30mg(29％)澄清油状物2-[3-氯-6-(乙基-对甲苯氧基羰基-氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67-7.29(m，6H)，4.28(m，1H)，3.40(m，2H)，2.87-2.97(m，4H)，2.33(s，3H)，1.89-2.06(m，2H)，1.39-1.46(m，15H)，1.21-1.31(m，3H)根据反应路径2步骤M制得化合物5.0(23mg；59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.96-7.34(m，6H)，4.27(m，1H)，3.49(m，2H)，2.91-3.14(m，4H)，2.32(s，3H)，2.10(m，2H)，1.45(m，6H)，1.28(m，3H)LC/MSC24H28ClNO4Sm/z 462(M+1)2-{3-氯-6-[(4-氯-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸化合物5.1(实施例59) 根据反应路径5，用氯甲酸4-氯苯酯代替氯甲酸对甲苯酯，和根据反应路径2的步骤M，制得化合物5.1(34mg；两步反应收率35％；白色固体)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.11-7.39(m，6H)，4.30(m，1H)，3.47(m，2H)，2.91-3.15(m，4H)，2.06(m，2H)，1.45(m，6H)，1.28(m，3H)LC/MSC23H25Cl2NO4Sm/z 482(M+1)2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸化合物5.2(实施例60) 根据反应路径5，用碳酸1-氯-乙酯4-三氟甲氧基苯酯代替氯甲酸对甲苯酯，和根据反应路径2的步骤M，可制得化合物5.2。
或者，可使用下述方法制备化合物5.2A.碳酸1-氯-乙酯4-三氟甲氧基-苯酯反应图解1.将氯甲酸1-氯乙酯(1.03g；7.20mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷却至0℃，加入三氯甲氧基苯酚(1.09g；6.0mmol)和三乙胺，使所得溶液升至室温。搅拌3小时后，用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EtOAc萃取(3次)。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗残余物用快速色谱法提纯，用己烷-EtOAc(10∶1)洗脱，得到1.54g(90％)无色油状碳酸1-氯-乙酯4-三氟甲氧基-苯酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，4H)，6.49(q，1H)，1.91(d，3H)B.乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯反应图解1.向6-甲氧基-2-四氢萘酮(950mg；5.39mmol)、2M乙胺的THF(5.4mL；10.78mmol)溶液和乙酸(648mg；10.78mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液的混合物中加入三乙酰氧基氢硼化钠(2.29g；10.78mmol)。室温搅拌反应混合物3小时，然后加入1N NaOH溶液，并用乙醚萃取(3次)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物加入到碳酸1-氯-乙酯4-三氟甲氧基-苯酯(1.23g；4.31mmol)的甲苯(8mL)溶液中，室温搅拌反应混合物1小时，然后在90℃搅拌1小时。冷却反应至室温，用Et2O稀释，并用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3洗涤。有机萃取液用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残余物用快速色谱法提纯，用己烷-CH2Cl2梯度洗脱，得到1.05g(48％)白色固体乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.30(m，4H)，6.99(d，1H)，6.71(d，1H)，6.64(s，1H)，4.33(m，1H)，3.77(s，3H)，3.41(m，2H)，2.93(m，4H)，2.04(m，2H)，1.31(m，3H)LC/MSC21H23F3NO4m/z 410(M+1)C.乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯反应图解1.将乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯(898.6mg；2.19mmol)的无水CH2Cl2(8mL)溶液冷却至-78℃，缓慢加入1.0M三溴化硼-CH2Cl2(6.57mL，6.57mmol)溶液。加入完毕后，使反应混合物升至室温，用MeOH(10mL)猝灭反应，再搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱法提纯，用己烷-EtOAc(2.5∶1)洗脱，得到649.4mg(75％)白色固体乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.30(m，4H)，6.90(m，1H)，7.41-7.60(m，2H)，5.05(s，1H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.90(m，4H)，1.99(m，2H)，1.31(m，3H)LC/MSC20H21F3NO4m/z 396(M+1)D.乙基-(6-三异丙基甲硅烷基硫基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯反应图解1.将乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯(245.1mg；0.62mmol)在无水CH2Cl2(3mL)和THF(3mL)中的溶液冷却至-30℃，依次加入三乙胺(216μL，1.55mmol)和三氟甲磺酸酐(125μL，0.74mmol)。室温搅拌得到的混合物2小时，然后用水猝灭反应，用Et2O萃取(3次)。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯，用己烷-EtOAc(5∶1)洗脱，得到301.6mg(92％)三氟甲磺酸盐。在室温下，将三氟甲磺酸盐(279.8mg；0.53mmol)和四(三苯基膦)合钯(61.2mg；0.053mmol)加入到由三异丙基甲硅烷硫醇(126μL，0.58mmol)和NaH(13.9mg；0.58mmol)形成的甲苯溶液中。将得到的混合物抽真空两次，回流4小时，减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯，用己烷-EtOAc(10∶1)洗脱，得到261.8mg(87％)浅色油状乙基-(6-三异丙基甲硅烷基硫基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.82-7.29(m，7H)，4.32(m，1H)，3.40(m，2H)，2.81-3.05(m，4H)，2.05(m，2H)，1.12-1.34(m，6H)，1.03-1.10(m，18H)LC/MSC29H41F3NO3SSim/z 568(M+1)E.2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸叔丁酯反应图解1.将乙基-(6-三异丙基甲硅烷基硫基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯酯(260.0mg；0.46mmol)和□-溴异丁酸叔丁酯(130μL，0.69mmol)的无水THF(2mL)溶液冷却至0℃，加入1.0M TBAF(690μL，0.69mmol)，然后加热反应至室温，搅拌1小时，用水稀释和用Et2O萃取(3次)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。粗残余物用快速色谱法提纯，用己烷-EtOAc(7∶1)洗脱，得到229.2mg(90％)浅色油状2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-7.28(m，7H)，4.34(m，1H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)，2.91(m，2H)，3.41(m，2H)，2.06(m，2H)，1.44(s，6H)，1.42(s，9H)，1.28(m，3H)LC/MSC28H34F3NO5SNam/z 576(M+Na)F.2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸反应图解1.将2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸(120.8mg；0.22mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液冷却至-78℃，缓慢加入三氟乙酸(4mL)。使反应混合物升至室温，搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残余物用快速色谱法提纯，用CH2Cl2-MeOH(94∶6)洗脱，得到白色固体2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6.7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7.28(m，7H)，4.30(m，1H)，3.39(m，2H)，2.85-3.10(m，4H)，2.06(m，2H)，1.49(s，6H)，1.28(m，3H)LC/MSC24H27F3NO5Sm/z 498(M+1)D.配制和给药本发明化合物是PPARα激动剂，因此可用于治疗或抑制由PPARα介导的疾病或病征(例如，X综合征，包括肥胖、糖尿病(或胰岛素抗性)和血脂异常)进程。
本发明涉及X综合征或肥胖患者的治疗方法，所述方法包括对患者施用含本发明化合物的治疗有效量的可药用组合物。本发明还提供了X综合征或肥胖患者的糖尿病或葡萄糖耐量障碍进一步进程的治疗或抑制方法，其中该方法包括对患者施用含本发明化合物的治疗有效量的可药用组合物。
为了给药，可以将本发化合物配制成各种药剂形式。为了制备这些药物组合物，将有效量的特定化合物(碱或酸加成盐形式)作为活性组分与可药用载体直接混合。
根据给药所需的各种剂型，可以采用各种形式的载体。理想的是，这些可药用组合物是适用于优选口服或肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在口服剂型组合物的制备中，可以使用任何常规药用介质。对于诸如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液的口服液体制剂，药用介质包括水、乙二醇、油类、醇类等；或者，对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药用介质包括诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。考虑到易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位剂型，在此情况下，通常使用固体可药用载体。对于肠胃外给药组合物，虽然载体可以含有其它组分以便例如增加溶解度，但是，载体通常包含无菌水，且至少大部分是无菌水。例如，可以配制可注射溶液，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液与葡萄糖溶液的混合物。也可以配制可注射悬浮液，其中，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选含有渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，并任选混有少量任何特性的适当添加剂，这些添加剂不会对皮肤产生明显有害的作用。这些添加剂可有利于对皮肤给药和/或可有助于配制所需的组合物。这些组合物可以采用不同的方式给药，例如，以透皮贴剂、spot-on或软膏的形式给药。由于式I化合物酸加成盐的水溶性比相应碱的水溶性增加，因此，式I化合物酸加成盐更适用于配制含水组合物。
以剂量单位剂型配制易于给药且剂量均匀的上述药物组合物是特别有利的。本发明说明书中所用的剂量单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单元，各单元含有适合产生所需治疗效果的预定量活性组分和所需的可药用载体。所述剂量单位剂型的实例包括片剂(包括带刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂小包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、一茶匙剂型、一餐匙剂型等及其析得的的多种剂型。
可药用酸加成盐包括所公开化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐。用适当的酸处理碱形式化合物，可以方便地制得所述的治疗活性无毒酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语加成盐还包括所公开化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物是，例如，水合物、醇化物等。反之，通过用碱处理，可以将盐转化为游离碱形式。
立体异构型明确表示式(I)化合物可能具有的所有可能同分异构体。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构体的混合物，该混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更特别是，立体中心可具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本发明包括立体化学异构体(包括非对映体)以及所公开化合物的任意比例混合物。所公开的化合物还可以互变异构体的形式存在。尽管在上文和下述方案中未详细指明互变异构体，但这些形式的化合物应当包括在本发明范围内。例如，在化合物2.1或实施例3中，在茚满环的C-2上存在手性中心。对于该化合物，(S)异构体的活性高于(R)异构体。
在PPARα介导的疾病或病症的治疗中，根据下文所示试验结果和其它信息，本领域技术人员容易确定有效日剂量。一般，估计治疗有效剂量应为0.001-5mg/kg体重，更优选0.01-0.5mg/kg体重。一天内，将治疗有效剂量分成2、3、4或更多个亚剂量并以适当的时间间隔给药可能是适宜的。可以将所述亚剂量配制成单位剂量形式，例如，每单位剂量剂型含有0.05-250mg或750mg，特别是0.5-50mg活性组分。实施例中包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg剂量形式。本发明化合物还可以配制成定时释放剂型或配制成皮下给药剂型或透皮贴剂。所公开的化合物还可配制成喷雾剂或其它局部用制剂或吸入剂。
正如本领域技术人员所公知的那样，准确给药剂量和频率取决于所使用的特定式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重情况、具体患者的年龄、体重和整个身体状况以及患者可以接受的其它药疗法。此外，显然，根据被治疗患者的反应和/或根据医师对本发明化合物的处方评估，可以降低或增加所述的有效日剂量。因此，本发明提及的有效日剂量仅仅是指导性的。
下文包括与本发明化合物和组合物用途有关的详细信息。
E.用途本发明化合物具有药用活性，例如，用作PPARα激动剂。根据本发明的一个方面，化合物优选是选择性PPARα激动剂，其活性指数为(如，PPARα效能/PPARγ效能)为10或更高，优选15、25、30、50或100或更高。
PPARα激动剂可用于治疗、预防或抑制下列一种或多种疾病或病症的进程X综合征、肥胖、脂血异常、血胆甾醇过多、高甘油三酯血症、升高的LDL浓度、降低的HDL浓度、II型糖尿病、葡萄糖耐量障碍、禁食期葡萄糖耐量障碍、神经病、肾病、视网膜病、胰岛素抗性、高血糖症、高血压和高胰岛素血症。本发明的一些实施方案涉及治疗两种或多种(如，肥胖和脂血异常；或肥胖和糖尿病)、三种或多种(如，肥胖、脂血异常和胰岛素抗性或糖尿病)、或四种或多种(肥胖、高甘油三酯血症或其它脂血异常、胰岛素抗性、高血压和禁食期葡萄糖耐量障碍或它们的组合)上述疾病或病症。
联合疗法本发明化合物可与其它活性药物联用。这些活性药物包括抗糖尿病药，如甲福明、胰岛素和胰岛素增敏剂(如，噻唑烷二酮类)，降压药，降脂药，用于降低体重指数或身体脂肪组织百分数的药物以及Acrp30或诸如Famoxin的脂肪柄蛋白(Adiponectin)调节剂。
对于所公开的药物组合物或所公开的联合药物(不管是否配制在同一组合物中)，确定治疗和预防有效剂量的方法在本领域是已知的。对治疗来说，本发明中使用的术语“联合有效剂量”是指在研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生探求的组织系统、动物或人类中，单独或联合使用的各活性化合物或药物引起生物学或医学反应时的量，所述的生物学或医学反应包括减轻所治疗疾病或障碍的症状。对预防(即，抑制疾病的发作或进程)来说，术语“联合有效剂量”是指在研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生的探求中，单独或联合使用的各活性化合物或药物能够治疗或抑制患者疾病发作或进程所需的量。
因此，本发明提供了两种或多种药物的联合用药，其中，例如，(a)每个药物是以独立治疗或预防有效量给药；(b)在该药物联合中，至少一种药物在其单独给药时是以亚-治疗或亚-预防有效量给药，但当其与本发明的第二种或其它药物联合给药时，是以治疗或预防有效量给药；或(c)如果单独给药，则两种药物均以亚-治疗或亚-预防有效量给药，但当一起给药时，则均以治疗或预防有效量给药。
抗糖尿病药包括葡萄糖钠转运抑制剂(T-1095和T-1095A)、噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，其通过增强胰岛素对靶器官和组织的作用而降低了外周胰岛素抗性。
已知，下列一些药剂结合并激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)，这增强了特定胰岛素-应答基因的转录。PPARγ激动剂的实例是噻唑烷二酮类，例如(1)罗格列酮(5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；也称为BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、罗格列酮马来酸盐)；(2)吡格列酮((+-)5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮一盐酸化物或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；还称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、吡格列酮盐酸化物(USAN))；(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；还称为Cl 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；(4)伊沙列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，又称MCC-555或奈托列酮neoglitazone)；和(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素增敏剂的非-噻唑烷二酮类包括，但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU1827164-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-异噁唑烷-3，5-二酮)；(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和(3)Farglitazar(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它药剂也已显示出具有PPAR调节剂活性，例如，具有PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。实例如下(1)AD 5075；(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸化物或Cl 1037或CS 011)；(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-羧酸，PPARδ/γ激动剂)；(5)Tularik(PPARγ激动剂)；(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；(8)GW-409890(PPAR激动剂)；(9)GW-7845(PPAR激动剂)；(10)L-764406(PPAR激动剂)；(11)LG-101280(PPAR激动剂)；(12)LM-4156(PPAR激动剂)；(13)Risarestat(CT-112)；(14)YM 440(PPAR激动剂)；(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR-H039242(AZ-242)；(21)GW 9820(贝特)；(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、PPARα/γ激动剂)；(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，(αS)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯丙酸，PPARα/γ激动剂)；(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；(25)非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα激动剂)；(26)GW-9578(PPARα激动剂)；(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；(31)NID525-209(NID-525)；(32)VDO-52(VDO-52)；(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；(35)bexarotene(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；又称LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其它胰岛素增敏剂包括，但不限于(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；(2)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；(4)β3肾上腺素受体激动剂，如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，又称ICI D 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制剂；(6)果糖-1，6-双磷酸酯酶抑制剂；(7)吡啶甲酸铬、硫酸氧钒；(8)KP 102(有机钒化合物)；(9)聚烟酸铬；(10)钾通道激动剂NN 414；(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；(12)TS 971；(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；(14)SDZ PGU 693((+)-反-2-(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对氯苯基)月桂酸)；(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF-NPCC；(36)CLX0100、CLX0101、CLX 0900或CLX0901；(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制剂；(38)丝分裂素-激活蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38 MAPK刺激素；(39)磷脂酰肌醇三磷酸盐；(40)胰岛素循环受体抑制剂；(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂；(42)TNF-α拮抗剂；(43)血浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；(44)脂细胞脂质-结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；(45)磷酸聚糖；(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰岛细胞成熟因子；(49)胰岛素增效因子(IPF或胰岛素增效因子-1)；(50)与结合蛋白偶联的生长素介质C(又称IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，由Biotech HoldingsLtd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制剂；(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和(55)谷酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)减少肝脏葡萄糖生成并增加葡萄糖吸收的双胍类。其实例包括甲福明，例如(1)1，1-二甲基双胍(例如，甲福明-DepoMed、甲福明-BiovailCorporation或甲福明GR(甲福明胃滞留聚合物))；和(2)甲福明盐酸化物(N，N-二甲基亚氨基二甲亚胺二酰胺单盐酸化物，又称LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR)。
(D)抑制α-葡糖苷酶的α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延缓了碳水化合物的消化。随后，未消化的碳水化合物在肠中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。实例包括，但不限于(1)阿卡波糖(O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-葡萄糖，又称AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)米格列醇(1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-(2R(2α，3β，4α，5β))-3，4，5-哌啶三醇或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，又称BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CXD-711(O-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又称BAY o 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(2-(羟基甲基)-1-甲基-(2R-(2α，3β，4α，5β))-3，4，5-哌啶三醇，也称作N-甲基脱氧野尻霉素或N-甲基-1-野尻霉素)；和(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇，又称A 71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括普通胰岛素或短效、中效和长效胰岛素，非注射胰岛素或吸入胰岛素，组织选择性胰岛素，葡萄糖磷酸激肽(D-手性肌醇)，胰岛素类似物，如天然氨基酸序列存在细微差别的胰岛素分子和胰岛素小分子模拟物(胰岛素模拟物)，和内体调节剂。其实例包括，但不限于(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷二硫代羧酸根-S，S′)合钒；(4)胰岛素天冬氨酸(人类胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，又称胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)胰岛素detemir(人类29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；(6)胰岛素lispro(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人类胰岛素或Lys(B28)、Pro(B29)人类胰岛素类似物，又称lys-pro胰岛素、LY275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX 50/50)；(7)胰岛素glargine(人类(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，又称LANTUS、OPTISULIN)；(8)胰岛素锌混悬液，增容(Ultralente)，又称HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰岛素锌混悬液(Lente)，70％结晶和30％无定形胰岛素混悬液，又称LENTEILETIN II，HUMULIN L或NOVOLIN L；(10)HUMULIN 50/50(50％鱼精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射剂)；(11)HUMULIN 70/30(70％鱼精蛋白锌胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，又称NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN70/30 Prefilled；(12)胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素混悬液，如NPH ILETIN II、NOVOLINN、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；(13)普通胰岛素注射剂，如普通ILETIN II、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULINR或普通U-500(浓缩的)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L-783281；和(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，例如(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；(2)葡萄糖-促胰岛肽(GIP)及其模拟物；(3)exendin及其模拟物；(4)二肽蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，例如，(4a)DPP-728或LAF 237(1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基-2-吡咯烷甲腈)，又称NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；(4d)缬氨酸吡咯烷(valpyr)；(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-甲酸盐及其类似物；(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰1)吡咯烷)；(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；(4h)二肽腈(2-氰基pyrrolodides)；(4i)CD26抑制剂；和(4j)SDZ 274-444；(5)胰高血糖素拮抗剂，如AY-279955；和(6)糊精激动剂，其包括，但不限于，普兰林肽pramlintide(AC-137、Symlin、tripro-糊精或普兰林肽乙酸盐)。
本发明化合物还可以增强胰岛素敏感度，与使用现有的PPARγ激动剂相比，体重增加较少。口服抗糖尿病药可以包括胰岛素、磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、AGI′s、PPARα激动剂和PPARγ激动剂以及双重PPARα/γ激动剂。
PPARα激动剂可用于治疗、预防或抑制一种或多种下列疾病或病症进程I期高脂血症、出现症状之前的潜伏期高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病(CAD)和高甘油三酯血症。本发明的优选化合物可用于降低低密度脂蛋白(LDL)、IDL和/或低密度LDL及其它致动脉粥样化分子或导致动脉粥样硬化或脂血异常并发症的分子的血清浓度，从而减少了心血管并发症。优选化合物还可用于升高高密度脂蛋白(HDL)浓度、降低甘油三酯、LDL和/或游离脂肪酸的浓度。预期还可降低FPG/HbA1c。
作为PPARα激动剂，与已知的贝特类相比，本发明化合物能够更有效地降低甘油三酯。本发明化合物还可以增强脂肪和/或脂质代谢，从而提供了一种减轻体重、减轻脂肪重量、降低体重指数、减少脂质(如，减少甘油三酯)的方法，或提供了一种治疗肥胖或超重的方法。降脂药的实例包括胆汁酸螯合剂、贝特酸衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类，例如，LIPITORTM、ZOCORTM、PRAVACHOLTM、LESCOLTM和MEVACORTM，匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)和其延缓释放剂型，如ADX-159(延缓释放洛伐他汀)以及盐酸考来替泊、Locholest、消胆胺、氯贝丁酯、吉非贝齐和Tricor。
降血压剂的实例包括抗高血压剂，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(喹那普利、雷米普利、卡托普利、多噻嗪、Mavik、福辛普利、赖诺普利prinivil、Univasc、马来酸依那普利和赖诺普利Zestril)、肾上腺素能阻断剂(如，卡度雷、苯苄胺、Hylorel、盐酸特拉唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸哌唑嗪-多噻嗪)、α/β肾上腺素能阻断剂(如，Coreg、盐酸拉贝洛尔Normodyne和盐酸拉贝洛尔Trandate)、钙通道阻断剂(如，硝苯吡啶、盐酸维拉帕米、卡地尼、盐酸地尔硫Cardizem、Covera-HS、盐酸地尔硫Dilacor、伊拉地平、戊脉安、尼莫地平、苯磺氨氯地平(Norvace)、非洛地平、海葱次甙甲、海葱次甙甲XL、Sula、Tiazac、伐斯可和Verelan)、利尿剂、血管紧缩素II受体拮抗剂(如，Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、β肾上腺素能阻断剂(如，盐酸索他洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸卡替洛尔、萘心安、克尔隆、Lavatol、甲氧乙心安、盐酸醋丁洛尔、氨酰心安、Toprol-XL和Zeβ)、血管扩张剂(如，Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、单硝酸异山梨酯、硝界梨醇、硝界梨醇Titradose、Monoket、Nitro-Bid、硝酸甘油Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、硝酸甘油Nitrostat和硝异梨醇)及其混合物(如，Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、赖诺普利-氢氯噻嗪Prinzide、Uniretic、马来酸依那普利-氢氯噻嗪、赖诺普利-氢氯噻嗪Zestoretic)。
F.实施例下述化学和生物学实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例1 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.023μM实施例2 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.027μM实施例3 (S)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.0002μM
实施例4 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.037μM实施例5 2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.053μM实施例6 2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.056μM
实施例7 2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.075μM实施例8 2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.073μM实施例9 2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.131μM
实施例10 2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.165μM实施例11 2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.173μM实施例12 2-[2-(3-(联苯-4-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基)-2甲基丙酸EC50＝0.183μM
实施例13 2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.184μM实施例14 2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.213μM实施例15 2-甲基-2-{2-[1-已基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.123μM
实施例16 2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.158μM实施例17 2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.160μM实施例18 2-甲基-2{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.135μM实施例19 2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]
茚满-5-基硫基}丙酸EC50＝0.125μM实施例20 2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.106μM实施例21 2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.106μM实施例22 2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.219μM
实施例23 2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.244μM实施例24 2-{6-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.235μM实施例47 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.045μM实施例49 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸
EC50＝0.309μM实施例50 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.010μM实施例51 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.027μM实施例52 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.017μM实施例53 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.042μM实施例54 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.131μM实施例55 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸EC50＝0.545μM实施例56 2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸实施例57 2-{6-[4-氨基苯基)-1-乙基-脲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸实施例58 2-{3-氯-6-[(4-甲基-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸EC50＝0.340μM实施例59 2-{3-氯-6-[(4-氯-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸EC50＝0.390μM实施例60 2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸EC50＝0.002μM生物学实施例1HD bDNA试验由ATCC获得H411E大鼠肝癌细胞谱系。将细胞在175cm2组织培养瓶中培养或接种到含培养基(高血清浓度，10％胎牛血清和10％牛血清)的96孔板中，试验中保持在37℃并处于5％CO2中。在手工初始接种96孔板(大约100,000/孔)24小时后，开始HD基因诱导试验。除去介质并用100μl含载体(DMSO)或试验化合物或标准低血清培养基(5％活性炭/葡聚糖处理的牛血清)替代。将细胞放回培养箱中培养24小时。在试验终止时，将含有HD基因特异性CE、LE、BL探针的50μ1溶胞缓冲液直接加入各孔中，开始bDNA HD mRNA试验。根据制造商议定书(Bayer Diagnostics；Emeryville.CA.)进行分支DNA试验。在试验结束时，在Dynex MLX微量滴定板发光计中定量发光。使用S拟合采用的Graphpad Prism，通过非线性回归法确定EC50′s。
生物学实施例2针对PPAR8受体的转染试验使HEK293细胞在增补了10％FBS和谷氨酰胺(GIBCOBRL)的DMEM/F-12培养基中生长。利用DMRIE-C试剂，将细胞用对PPAR-Gal4受体和Gal4-荧光素酶报道子的DNA共转染。第二天，用经活性炭处理的5％FBS生长介质替代含DNA介质。6小时后，将细胞接种在96孔板中，在37℃的CO2培养箱中培养过夜。用试验化合物对细胞进行试验，并在37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。使用Promega的Steady-Glo荧光素酶试验试剂盒检测荧光素酶活性。DMRIE-C试剂购自GIBCO Cat.No.10459-014。OPTI-MEM I下降的血清介质购自GIBCOCat.No.31985。Steady-Glo荧光素酶试验试剂盒购自Promega Part#E254B。
体外数据
*1针对PPAR6标准的fold诱导FI＝36.1*2针对PPARγ标准的fold诱导FI＝70.3生物学实施例3针对PPARγ激动剂的aP2试验在Burris et al.，Molecular Endocrinology，1999，13410中详细描述了试验方法，该文献在本发明中全文引作参考，并且，激动剂内在活性aP2试验结果可以表示为在诱导aP2mRNA生成中基于介质的增加倍数。
手工初始接种96孔板(大约20,000/孔)24小时后，可以开始分化试验。可以除去介质并用150μl含载体(DMSO)或试验化合物的分化介质替代。可以将细胞放回培养箱中培养24小时。在试验终止时，可以除去介质，并可以加入100μl溶胞缓冲液，开始bDNA aP2 mRNA试验。可以根据制造商议定书(Bayer Diagnostics；Emeryville.CA.)进行分支DNA试验。结果可以表示为基于载体对照，激活的aP2mRNA生成的增加倍数。可以使用S拟合曲线，通过非线性回归法确定EC50′s和Emax。
在预脂肪细胞试验后，可以将细胞用含有aP2低聚核苷酸的溶胞缓冲液(Bayer Diagnostics)溶胞。在53℃下培养15分钟或在37℃培养箱中培养30分钟后，可以将各孔中的70μl溶胞缓冲液加入相应的捕捉孔(用70μl阻滞缓冲液(Bayer Diagnostics)预培养)中。可以将捕捉板在53℃平板培养箱(Bayer Diagnostics)中培养过夜。培养后，根据制造商的指导，可将bDNA和标记探针退火。用发光碱性磷酸酶底物，dioxitane，培养30分钟后，在Dynex MLX微量滴定板发光计中定量发光。设计成用来退火连接aP2 mRNA并在bDNA mRNA检测系统中起作用的低聚核苷酸探针设计成能做ProbeDesigner软件(Bayer Diagnostics)。该软件包使用一系列算法分析所研究的靶序列，以便确定能够作为捕捉、标记或间隔探针退火位置的序列区。低聚核苷酸序列如下
SEQ ID NO.1 CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGTSEQ ID NO.2 ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGTSEQ ID NO.3 CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGTSEQ ID NO.4 GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGAAAGAAAGTSEQ ID NO.5 CCAGGTACCTACAAAAGCATCACATTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.6 GCCCACTCCTACTTCTTTCATATAATCATTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.7 AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.8 CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.9 GTACCAGGACACCCCCATCTAAGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.10 GGTTGATTTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.11 GCATTCCACCACCAGTTTATCATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.12 GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.13 TCCCACAGAATGTTGTAGAGTTCAATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCTCTSEQ ID NO.14 AAAACACAATATCTTTTTGAACAATATATTTAGGCATAGGACCCGTGTCTSEQ ID NO.15 TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTTSEQ ID NO.16 AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCASEQ ID NO.17 CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTTSEQ ID NO.18 TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTCSEQ ID NO.19 ATGGTGCTCTGACTTTCCTGTCASEQ ID NO.20 AAGTGACGCCTTTCATGAC生物学实施例4对6-7周大小的雌性db/db小鼠施用实施例3剂量给药11天将6-7周大小的雌性db/db小鼠(C57 BLKS/J-m+/+Leprdb，JacksonLabs，Bar Harbor，ME)关进笼底牢固的鞋盒笼，每笼4只小鼠。室温保持在68-72°F且湿度为50-65％。笼内照明周期为12-小时照明/12-小时黑暗。用消毒的NIH大鼠和小鼠/Auto 6F低脂肪饮食#5K52(PMINutrition Int′I，St.Louis，MO，via W.F.Fisher and Son，Inc.，Bound Brook，NJ)喂养小鼠。随意提供食物和水。
将化合物配制成0.5％羟丙基-甲基纤维素(Dow Chemical，Midland，MI)悬浮液。剂量体积为10mL/kg体重。使用0.5％甲基纤维素(介质为dH2O)或PPAR激动剂，按0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg/天，对雌性db/db糖尿病小鼠(8/组)强制口服给药11天，每天一次。在第一天早上给药前和在第十二天出血前称体重。各组末次给药18-24小时后，用CO2/O2(70∶30)麻醉小鼠，并通过眶后窦穿刺含clog激活剂的微管放血，然后放入冰中。通过离心制得血清试样。使用COBASMira Plus血化学分析仪(Roche Diagnostics，NJ)测定血清葡萄糖和甘油三酯。使用ALPCO胰岛素ELISA试剂盒测定胰岛素。
用Prism程序(Graphpad，Monrovia，CA)进行统计分析，并采用Dunnett多组对照试验进行单向ANOVA。
体内数据
1服药的db/db小鼠@1.0mpk。数据表示为与载体处理动物相比的变化百分数；NC＝无变化210天口服给药311天口服给药45天口服给药生物学实施例5对7周左右的雌性ob/ob小鼠施用实施例剂量11天将7周左右的雌性ob/ob小鼠(C57BL/6J-Lepob，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)关进笼底牢固的鞋盒笼，每笼2只小鼠。室温保持在68-72°F且湿度为50-65％。笼内照明周期为12-小时照明/12-小时黑暗。将消毒的NIH大鼠和小鼠饮食#5K50(PMI Nutrition Int′I，St.Louis，MO，via W.F.Fisher and Son，Inc.，Bound Brook，NJ)喂养小鼠。随意提供食物和水。
将化合物配制成0.5％羟丙基-甲基纤维素(Dow Chemical，Midland，MI)悬浮液。剂量体积为10mL/kg体重。使用0.5％甲基纤维素(介质为dH2O)或PPAR激动剂，按0.003、0.01、0.30、0.1、0.3、1mg/kg/天，对雌性ob/ob糖尿病小鼠(8/组)强制口服给药11天，每天一次。在第一天早上给药前和在第十二天出血前称体重。各组末次给药18-24小时后，用CO2/O2(70∶30)麻醉小鼠，并通过眶后窦穿刺含clog激活剂的微管放血，然后放入冰中。通过离心制得血清试样。使用COBAS Mira Plus血化学分析仪(Roche Diagnostics，NJ)测定血清葡萄糖和甘油三酯。使用ALPCO胰岛素ELISA试剂盒和WakoNEFA试剂盒测定血清胰岛素和游离脂肪酸。
用Prism程序(Graphpad，Monrovia，CA)进行统计分析，并采用Dunnett多组对照试验进行单向ANOVA。
体内数据
1服药的ob/ob小鼠@1.0mpk。数据表示为与载体处理动物相比的变化百分数。
F.其它实施方案在本发明的详细描述、实施例和权利要求书中阐明了本发明的特征和本质。对本领域技术人员而言，本发明的各种修正和修饰是显而易见的，并且，这些其它实施方案也包括在本发明范围内。本发明引证的公开文献全文收入供参考。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其可药用盐、其C1-6酯或其C1-6酰胺 其中，R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb、(CH2)mOR8、(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8，其中，Ra、Rb和R8各自独立地是H或C1-6烷基，或者，R1和R2同与其相连的碳原子一起形成C3-7环烷基；m＝1-6；n＝1或2；X是O或S；其中当n＝1时，X位于5或6位；其中当n＝2时，X位于6或7位；R3是H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10和COOR10；且R3位于X的邻位或间位；R4是H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15是H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-5亚烷基)、(C1-3烷氧酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7烯基或C3-8炔基，其中，R4的碳原子不超过9个；R4还可以是-(C1-5亚烷基)R15，其中，R15是C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；Y是NH、NH-CH2和O；R5和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR11R12和具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；另外，R5和R6或者R6和R7可以一起形成饱和或不饱和二价基团，其选自-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH1-2)pN(CH1-2)q；p＝0-2和q＝1-3，其中(p+q)至少为2；R9和R10各自独立地是C1-6烷基；R11、R12、R13和R14各自独立地是H和C1-6烷基；其中上述备烃基和杂烃基可以被1-3个独立选自F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、羟基、硝基、氰基和甲氧基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是甲基或乙基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2均为甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成环丁基或环戊基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3是H。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3是C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10或COOR10。
7.根据权利要求1的化合物，其中R4是H或C2-7烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R4是H或C2-5烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R4是乙基。
10.根据权利要求8的化合物，其中R4是H。
11.根据权利要求1的化合物，其中n是1。
12.根据权利要求1的化合物，其中n是2。
13.根据权利要求1的化合物，其中Y是NH-CH2。
14.根据权利要求1的化合物，其中Y是NH。
15.根据权利要求1的化合物，其中X是S。
16.根据权利要求1的化合物，其中X是O。
17.根据权利要求1的化合物，其中R5和R7中至少之一为H。
18.根据权利要求17的化合物，其中R6是C1-4烷基、卤代甲氧基、卤代甲基硫或二(C1-3烷基)氨基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R6是三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲硫基、叔丁基、异丙基或二甲基氨基。
20.根据权利要求3的化合物，其中R3是H、R4是C2-7烷基和Y是NH。
21.根据权利要求20的化合物，其中X是S。
22.根据权利要求20的化合物，其中n是1。
23.根据权利要求20的化合物，其中n是2。
24.根据权利要求20的化合物，其中R4是C2-5烷基。
25.根据权利要求24的化合物4，其中R4是乙基。
26.根据权利要求20的化合物，其中R6是三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲硫基、叔丁基、异丙基或二甲基氨基。
27.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb或(CH2)mOR8，其中Ra、Rb和R8各自为H或C1-6烷基；m是1-6；n是1或2；X是O或S；其中当n是1时，X在5或6位；并且，n是2时，X在6或7位；R3是H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤素、C1-6烷基或NR9R10，并且R3位于X的邻位或间位；R4是H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15是H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧酰基}(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基或C3-7烯基，其中，R4的碳原子不超过9个；R4还可以是-(C1-5亚烷基)R15，其中，R15是C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；Y是NH或NH-CH2；R5和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、卤素、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基和NR11R12；R6选自C1-6烷基、卤素、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基；R9和R10各自独立地是C1-6烷基；R11、R12、R13和R14各自独立地是H和C1-6烷基；其中上述各烃基和杂烃基可以被1-3个独立选自F、Cl、氨基、甲基、乙基、羟基、和甲氧基的取代基取代。
28.根据权利要求1的化合物，选自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-1，4-二氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2 甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
29.根据权利要求1的化合物，选自2-甲基-2-{2-(1-己基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-{2-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-[2-(3-(联苯-4-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基]-2-甲基丙酸；2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；2-{6-(1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸。
30.根据权利要求1的化合物，选自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸。
31.根据权利要求1的化合物，选自2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；和2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
32.一种药物组合物，含有权利要求1、20、27、28、30或31的化合物。
33.一种治疗或或预防X综合征进程的方法，所述方法包括对需要治疗的患者施用含有权利要求1、20、27、28或31化合物的药用有效量组合物。
34.根据权利要求33的方法，其中所述X综合征是下列(a)-(d)的联合(a)选自葡萄糖耐量障碍、高胰岛素血症、高血糖症、胰岛素抗性和早期、中期或晚期II型糖尿病(NIDDM)、禁食期葡萄糖耐量障碍及其并发症的一种或多种病症；(b)血脂异常；(c)肥胖或超重；和(d)高血压。
35.根据权利要求33的方法，其中所述X综合征是选自(a)的两种或多种病症的联合。
36.根据权利要求33的方法，其中所述化合物是第一药用活性剂，并且其中所述方法还包括对患者施用联合有效量的第二药用活性剂，第二药用活性剂为抗糖尿病药、降脂药或降血压药。
37.根据权利要求36的方法，其中第二药用活性剂选自胰岛素和PPARα或PPARγ调节剂。
38.根据权利要求36的方法，还包括施用联合有效量的第三药用活性剂。
39.根据权利要求39的方法，其中所述第三药用活性剂选自抗糖尿病药、降脂药和降血压药。
40.一种治疗肥胖或超重的方法，包括对患者施用含式(I)化合物的药用有效量组合物。
41.根据权利要求40的方法，其中所述方法是用于治疗血脂异常和肥胖或超重的方法。
42.根据权利要求40的方法，其中所述方法是肥胖和一种疾病的治疗方法，其中所述的一种疾病选自II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖耐量障碍和高胰岛素血症。
全文摘要
本发明涉及式I的1，2，3，4－四氢化萘和茚满化合物，含有所述化合物的组合物以及使用所述化合物作为PPARα调节剂以治疗或抑制，例如，糖尿病进程的方法。
文档编号A61P9/00GK1726188SQ200380106371
公开日2006年1月25日 申请日期2003年10月17日 优先权日2002年10月21日
发明者X·陈, K·T·德马雷斯特, J·李, J·M·马修斯, P·赖布琴斯基 申请人:詹森药业有限公司