L－多巴、其衍生物和含有该化合物的药物用于预防精神疾病的用途的制作方法

专利名称：L－多巴、其衍生物和含有该化合物的药物用于预防精神疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(L-多巴)和其衍生物用于制备药物的用途，以及它们用于预防精神疾病和用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的用途。
目前，通常借助于精神安定药如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利及其化学类似物来治疗精神分裂症疾病的症状。因为使用精神安定药的治疗不能治愈基础疾病，所以中断治疗通常会导致患者的复发。
不同的精神疾病均与去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的代谢障碍有关。
L-多巴和其衍生物特别是酯迄今尤其用于治疗帕金森病和下肢不宁综合征。L-多巴影响着脑神经细胞中的多巴胺水平。与多巴胺本身不同，L-多巴可以通过血脑屏障，并在脑中转变成多巴胺。
L-多巴在通常具有活性添加剂的药物中给予。特别是可以使用L-多巴与外周脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的抑制剂、单胺氧化酶(MAO)的抑制剂和多巴胺-β-羟化酶的抑制剂的组合。
与此相关使用的脱羧酶抑制剂例如为D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羟基-a-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼。由L-多巴和脱羧酶抑制剂组成的组合制剂的实例尤其是Madopar(L-多巴和盐酸苄丝肼)以及Nacom(L-多巴和卡比多巴)。
COMT抑制剂的实例为恩他卡朋(Comtan)和卡麦角林和常用的MAO抑制剂为盐酸司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺。
作为多巴胺-β-羟化酶的抑制剂，描述有5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙(DE-A 2 049 115)。
根据本发明优选用于预防精神疾病的复发的用途，特别是指精神分裂症疾病的复发。
令人惊奇地发现，可以将L-多巴用于预防精神疾病。若已知在施用高剂量的L-多巴时会产生精神障碍的副作用时，这就更令人惊异了。
在此，优选的是联合使用L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐与一种或多种用于预防精神疾病以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的酶抑制剂。
如果酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂，那么这是有利的。
如果脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羟基-a-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼以及其生理相容性盐，那么这是特别有利的。
此外，如果儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理相容性盐，那么这是特别有利的。
如果单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理相容性盐，那么这也是特别有利的。
如果β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙以及其生理相容性盐，那么这是进一步特别有利的。
本发明的另一个目标为L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐用于制备药物的用途，该药物用于预防精神疾病以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病。
本发明的另外一个目标为一种药物组合物，其除了含有药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的L-多巴、其衍生物以及它们的生理相容性盐。
在此特别优选的是这样的药物组合物，其除了含有药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的L-多巴、其衍生物以及它们的生理相容性盐，和一种或多种酶抑制剂。
这样的药物组合物是特别优选的，即其中酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
这样的药物组合物是进-步优选的，即其中脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羟基-a-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼以及其生理相容性盐。
这样的药物组合物是特别有利的，即其中儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林以及其生理相容性盐。
这样的药物组合物是进一步有利的，即其中单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺以及其生理相容性盐。
此外，这样的药物组合物是优选的，即其中β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙以及其生理相容性盐。
L-多巴和其衍生物如烷基酯的制备是本身已知的。
为了制备L-多巴和其衍生物的生理相容性盐，可以使用常见的生理相容性无机和有机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其他可以使用的酸例如描述于“药物研究进展(Fortschritte derArzneimittelforschung)”，笫10卷，第224-225页，Birkhuser出版社，Basel和Stuttgart(1966)，和“药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)”，第66卷，笫1-5页(1977)。
L-多巴和其衍生物的酸加成盐通常以已知的方式通过将游离的碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合而获得，该有机溶剂例如为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或者低级酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，或者醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了获得更好的晶体析出，还可以使用所述溶剂的混合物。此外，还可以在含水的酸溶液中制备根据本发明所使用的化合物的酸加成盐的生理相容性水溶液。
L-多巴和其衍生物的酸加成盐可以以已知的方式，例如使用碱或离子交换剂而转变成游离的碱。从游离的碱开始，通过与无机或有机酸，特别是适合形成治疗上可使用的盐的酸反应可以获得其他的盐。该新型化合物的这种或其他盐如苦味酸盐也可以用于纯化游离的碱，这是通过将游离的碱转变成盐，分离出该盐，并再次从该盐中释放出碱而完成的。
本发明的目标还为用于口服、口腔、舌下、鼻部、直肠、皮下、静脉内或肌内施用，以及用于吸入的药物，这些药物除了含有常见的载体和稀释剂之外，还含有L-多巴、衍生物或它们的酸加成盐作为活性物质。
采用已知的方式，以合适的剂量用常见的固体或液体载体物质或稀释剂和通常使用的与所需施用类型相应的制药技术助剂来制备本发明的药物。优选的制剂以适合于口服施用的给药形式存在。这样的给药形式例如为片剂、吮吸片剂、膜衣片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、粉剂、溶液、气雾剂或悬浮液或者长效形式。
不言而喻，也可以考虑肠胃外制剂如注射溶液。此外，例如还将栓剂称为制剂。
相应的片剂例如可以通过将活性物质与已知的助剂混合而获得，已知的助剂例如为惰性的稀释剂如葡萄糖、糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘结剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或用于获得长效效果的试剂如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可以多层构成。
相应地，糖衣药丸(也包括用于受控或延迟释放的制剂形式的糖衣药丸)可以通过下列方法来制备，即将类似于片剂制得的核用通常在糖衣药丸涂层中使用的试剂如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖进行涂覆。在此，糖衣药丸外壳也可以由多层构成，其中可以使用上面对于片剂所描述的助剂。
具有根据本发明所使用的活性物质的溶液或悬浮液另外还可以含有味觉改善剂如糖精、环磺酸盐或糖，以及例如芳香物质如香草醛或橙提取物。此外，它们还可以含有悬浮助剂如羧甲基纤维素钠，或防腐剂如对羟基苯甲酸。含有活性物质的胶囊例如可以如此制备，即将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，然后装入明胶胶囊中。
合适的栓剂例如可以通过与适用于栓剂的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或者其衍生物混合来制备。
本发明的药物制剂的制备是本身已知的，并在专业技术人员已知的手册中进行了描述，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等人，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.出版社1985；Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
下面的实施例解释了本发明实施例10位患有急性精神分裂症的患者在患病之后于一年的时间内接受了使用氟奋乃静的维持治疗并在临床上保持稳定，随后中止治疗。根据临床经验(参见Gitlin M.，Nuechterlein K.，Subotnik K.L.等人，Am.J.Psychiatry(2001)158(11)，1835-42页)，预期在10位患者中的大约8位会在随后的12个月内出现一次复发。我们的患者在停止维持治疗之前2个月和在整个维持治疗中止阶段期间用L-多巴或含有L-多巴的联合制剂进行治疗。在这些患者中，只在10个病例中的2个出现了复发。
权利要求
1.L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐用于预防精神病特别是精神分裂症以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的用途。
2.L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐用于制备药物的用途，该药物用于预防精神病特别是精神分裂症以及用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病。
3.根据权利要求1或2的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其联合至少一种酶抑制剂。
4.根据权利要求3的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其特征在于，该酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
5.根据权利要求4的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其特征在于，脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羟基-a-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
6.根据权利要求4的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其特征在于，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
7.根据权利要求4的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
8.根据权利要求4的L-多巴、其衍生物和它们的生理相容性盐的用途，其特征在于，β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙以及其生理相容性盐。
全文摘要
本发明涉及L－多巴、其衍生物或它们的生理相容性盐用于预防精神疾病和用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的用途。除此之外，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物除了含有药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病的L－多巴、其衍生物或它们的生理相容性盐。此外，本发明还涉及L－多巴、其衍生物或它们的生理相容性盐与酶抑制剂的组合，这种组合用于预防精神疾病和用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病，以及涉及相应的用于预防精神疾病和用于治疗由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的药物组合物。
文档编号A61P25/18GK1756542SQ200380106614
公开日2006年4月5日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月19日
发明者R-G·阿尔肯 申请人:Bdd贝罗琳纳药品发展有限公司