专利名称：舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的局部给药的药用组合物，特别是一种舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物，具体涉及一种用于治疗男性早泄的舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物。
背景技术：
男性早泄是常见的性功能障碍疾病，据估计北美约30％到40％的男性患有这样的症状。局部麻醉药和海绵体内注射药物是目前主要的治疗方法，然而，麻醉药是通过减低组织敏感性而达到治疗的作用的，但这同时也导致了性快感的丧失，此外局麻药也会直接地转移至性伙伴，从而使她们的敏感性与快感也大大下降。海绵体内注射会导致疼痛与不适感，患者通常不能接受。一些特殊的装置也曾试用于临床，然而这些装置过于复杂，使用不便，因而无法为病人所接受。
一些中枢神经药物具有抑制射精的副作用。三环类抗忧郁药和选择性五羟色胺再摄取抑制剂对早泄的治疗作用已有一些研究(默克医疗手册，家庭版，421-422页，1977；美国专利4507323、4940731、5151448；PCT公告WO95/13072、WO01/17521)。同时也有报道指磷酸二酯酶抑制剂也有治疗早泄的作用(美国专利6403597)。
现有技术中，对五羟色胺再摄取抑制剂治疗早泄的研究，主要采用长期口服的方式。下面是一些相关的报道美国专利5672612公开了使用无晶型哌咯西汀盐酸盐用于治疗早泄。相关资料也报道了使用这类抗忧郁剂造成的性功能方面的副作用，包括延缓射精及彻底消除射精，参见忧郁2233-240，1994/1995；临床精神病杂志54209-212，1993，临床精神药理学杂志376-79，1983，然而选择性五羟色胺再摄取抑制剂可以安全地使用于早泄的治疗。
美国专利5151448公开了慢性口服氟咯西汀，每天5毫克到80毫克可治疗早泄。然而治疗作用在服药3到6月后才生效。
美国专利5276042公开了慢性口服哌咯西汀，每天3至30毫克治疗早泄。类似于氟咯西汀，治疗作用在服药后3到6个月后才生效。
美国专利5597826公开了合并使用斯却灵和一个五羟色胺-1受体抑制剂或激动剂治疗或预防早泄。药物需每天服用，每日一至四次。McMahon报道了一个临床实验(泌尿道杂志159(6)1935-1938，1998)。37位患有早泄的病人口服50毫克斯却灵和安慰剂，采用了随机半盲对照交叉实验设计。McMahon发现斯却灵可在服药药物后1至2周生效。Waldinger等也报道了一个双盲随机安慰剂对照的临床试验，比较氟咯西汀，氟福沙明，哌咯西汀和斯却灵的抗早泄的作用(临床精神药理学杂志18(4)274-281，1998)。结果表明慢性服用这些药物才能达到抗早泄的作用。
目前，一般早泄的治疗均为口服五羟色胺再摄取抑制剂慢性疗法，其缺点是起效慢和疗效不明显；同时，长期服用会导致其它不良反应。
这可能与其作用机理相关。这类药物主要通过增加体内五羟色胺的量而发挥作用。它们共同特点是吸收较慢从而达到体内最高血效浓度的时间，平均在6小时以上。这导致患者无法掌握起效的确切时间。因而药物研究人员正积极寻找起效快的药物。
发明内容
本发明目的是提供一种新的药用组合物，使病人在用药后迅速达到最高血药浓度，从而提高体内五羟色胺的浓度，并迅速达到抗早泄的治疗作用。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物，含有五羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐，和适用于舌下、颊或鼻腔给药组合物的可药用辅助剂。
上述技术方案中，所述的五羟色胺再摄取抑制剂包括氟福沙明
哌咯西汀 氟咯西汀 斯却灵 达扑西汀
西他咯潘 它们可以是游离弱碱或酸盐的形式。
上述技术方案中，根据可药用辅助剂的不同，可以形成口腔粘膜给药制剂和鼻腔粘膜用制剂，其中，口腔内经粘膜给药包括用于舌下给药的剂型以及用于面颊给药的剂型。
舌下给药为本发明的优选类型。市场上已有一些药用舌下给药的剂型。选择舌下给药的不同剂型，部分原因在于病人，以下给出部分舌下用药剂型及给药的方法。
首先，五羟色胺再摄取抑制剂或其盐的舌下制剂包括舌下片剂、霜剂、软膏及糊剂。这些制剂组成含有活性药物以及一个以上的非毒性的辅料。本发明的舌下给药制剂使用常规的生产方法。
上述技术方案中，所述组合物可以为舌下片剂，其中的可药用辅助剂包括，(1)稀释剂，选自于糖醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉之一或者其中任意两种或两种以上的混合物；(2)药用增味剂；(3)崩解剂；(4)药用润滑剂；(5)有机酸。
其中，稀释剂中的糖醇是甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇中的一种或其中任意两种或两种以上的混合物；增味剂可以是甜味剂如糖精、天冬酰胺，也可以是苦味味剂如薄菏、巧克力香味剂、樱桃香味剂、谷氨酸钠，等等；优选的润滑剂是硬脂酸类，聚乙醇等等；有机酸可以选自柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、谷氨酸、富马酸、马束酸或琥珀酸；崩解剂可包括淀粉、高分子聚合物如交联吡咯酮、羟基乙酸淀粉钠、卡麦纤维素钠(sodium carmellose)等等。对于一个熟练的药剂技术人员，显然其他成分也可加入舌下给药制剂中。
由此获得的舌下片剂，其崩解迅速，崩解时间一般在10秒至30分钟，最好小于5分钟。
进一步的技术方案，也可以采用舌下控释制剂，所述舌下控释制剂中进-步加入了亲水性可控制或减慢药物释放速率的高分子化合物，所述高分子化合物选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、瓜耳树胶、黄芪胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、非离子型嵌段共聚物、卡波末类(carbomers)、聚卡波非尔类(polycarbophils)、或水溶性淀粉。
舌下给药的制剂也可以是液体，混悬液，乳剂或脂质体的形式，药物可以溶解或悬浮在水性介质中。
上述技术方案中，所述组合物为舌下液体制剂，其中的可药用辅助剂包括，(1)增稠剂；(2)药用增味剂；(3)增溶剂，所述增溶剂为醇或表面活性剂。
其中，所述增稠剂选自甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素，羟甲基纤维素、卡波末、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或几种；所述药用增味剂可包括柠檬酸，薄荷醇，糖精等；所述增溶剂选自乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、以及表面活性剂如月桂酰硫酸钠、胆汁盐、吐温(Tween)、司盘(span)、聚氧40硬脂酸(polyoxyl 40 stearate)、聚氧乙烯50硬脂酸(polyoxy ethylene 50 stearate)、丙三醇油酸单脂(glycerolmonooleate)、聚醚，或环糊精类。还可以包括助悬剂，如甘油，山梨醇，树胶类，硬脂酸铝等等。
上述技术方案中，还可以是生物粘性双层片，可以用于舌下给药，也可以用于颊面药物释放。生物粘性双层片由药物活性物质层和生物粘性物质层构成，所述药物活性物质层包括五羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐、增味剂；所述生物粘性物质层包括稀释剂和生物粘性物，所述稀释剂为糖醇类、乳糖或微晶纤维素类，所述生物粘性物包括羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、阿拉伯树胶、瓜耳树胶、藻酸钠、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、卡波末、聚卡波非尔、聚乙烯醇、聚乙二醇、烷氧嵌段共聚物、甲基纤维素、聚丁烯二醇，这些高分子聚合物可单一或多组份使用在生物粘性物质层中。生物粘性物质层中也可混入其他组份，例如崩解剂，颜色，增味剂，润滑剂等已知片剂辅料。
上述技术方案中，所述生物粘性物的重量为总片重的5％-60％。
颊面片剂可为单层片或双层片，所设计的片剂使用后在需要的时间内慢慢溶蚀。一般所用的时间在0.5小时至24小时之间。本发明所用的生物粘性物质已在上面叙述，单层片的制备，生物粘性物与药物及其他辅料混合均匀或干法、湿法制粒后压制成片。双层片则分为生物粘性层和药物层。两层组份分别混匀或干法、湿法制粒后，经双层压片机压制成双层片。两层组份中可分别加入已知的药用片剂辅料，包括崩解剂，稀释剂，高分子多聚物，粘合剂，增味剂，颜色，润滑剂等。
上述技术方案中，鼻腔粘膜用制剂可以包括鼻腔喷雾剂、滴鼻液或混悬剂、鼻用胶、鼻用软膏、霜或粉末。
其中的鼻用液体制剂，可药用辅助剂包括增稠剂、增溶剂和温度敏感性成胶物。鼻用喷雾剂或滴鼻液采用常规方法制备，将药物溶于水中，加入适当的增溶剂，如聚乙二醇、乙醇、吐温80、司盘类、月桂醇硫酸钠等，缓冲物质，如醋酸盐，防腐剂如氯化苯钾烃胺，增稠剂，甲基纤维素等。液体可通过喷雾装置而雾化喷入鼻腔内，也可用滴管定量滴入鼻腔内。采用一类特殊辅料，如普罗兰尼克F127(pluronic F127)，羟丙基甲基纤维素，可制成温度敏感的胶液，它们在室温时呈液体状，而在30℃以上成稠状胶液，这样的制剂可延长药物在鼻粘膜上的驻留时间，从而改造吸收的程度，普罗兰尼克F127或羟丙基甲基纤维素的量可在5-25％之间。
鼻用粉末的可药用辅助剂包括药物载体和吸收增强剂，所述药物载体是微粉化或非微粉化的糖醇、乳糖、葡聚糖，所述吸收增强剂是环糊精。鼻用粉末使用鼻内吹入器给药，粉末可灌入胶中，然后将胶装入鼻用吹入器中备用。使用时，金属针刺穿胶囊，借助于空气，粉末吹入鼻腔内。粉末制剂也能用隋性气体喷射器或悬浮于有机液体中给入鼻腔内。一般来说，药物活性物质需微粉化，平均颗粒大小应小于10微米，也即2-10微米，药物与载体的比可为1∶100至9∶1，混合物灌于胶囊中，每颗胶囊含混合物10-50毫克。
上述技术方案中，所述五羟色胺再摄取抑制剂选自氟福沙明、哌咯西汀、氟咯西汀或者它们的药用盐。其形态为无晶形或晶形粉末，其平均粒径小于50微米。
本发明同时保护五羟色胺再摄取抑制剂用于制备治疗早泄的舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点1.由于本发明将五羟色胺再摄取抑制剂制成新的药用组合物，通过舌下、颊或鼻腔给药制剂，可以实现全身性快速吸收，大大缩短达到体内最高血药浓度的时间，患有男性早泄的病人可在性生活前2-4小时使用，达到治疗早泄的效果。
2.由于本发明的药物不需要长期服用即可起效，可以减少药物的副作用，并方便使用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述实施例1药物活性成份的微粉化原料药氟福沙明游离碱或其酸盐，为结晶粉末，颗粒大小经激光衍射仪测定为90％颗粒小于等于300微米，50％颗粒小于等于150微米。使用气体撞击磨对该药进行微粉化，使用的气体为压缩氮气，工作条件为研磨压缩气压为15公斤/平方厘米，粉碎后测定其颗粉大小为90％颗粒小于等于50微米，50％颗粒小于等于20微米，平均粒度小于20微米。类似地，氟咯西汀盐酸盐及哌咯西汀盐酸盐可用同样方法微粉化。
表1 原料药微粉化后颗粒大小
实施例2直接压片法制备舌下片所需组份均为干燥粉状，经混合均匀后，直接压制成舌下片。处方组份列于下列表格中。组份A相当于每片25毫克哌咯西汀游离碱，组份B相当于25毫克氟福沙明游离碱。
首先按表2中所列的重量分别称重，并过筛(30目标准筛)。氟福沙明马来酸盐或哌咯西汀盐酸盐，柠檬酸，天冬酰胺，薄荷醇被加入一个合适的混合器中，混合10分钟；加入微晶纤维素，混合5分钟，再加入甘露糖醇混合10分种；最后加入硬脂酸镁混合3分钟。混合结束后，混合粉转移到合适的压片机中，用适合大小的冲头压片。
表2直接压片的舌下片组份
实施例3湿法制粒法制备舌下片湿法制粒而制备的舌下片组份列于下述表格表3中，这些片剂具有一定的控制释放的作用，每个组份中均含有一个水溶性的多聚物。
按表中所列称重，将氟福沙明马来酸盐、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、柠檬酸和羟丙基纤维素加入高速制粒机中，慢速混匀；加入水，并高速搅拌至形成合适的颗粒；湿颗粒过8目标准筛，在50℃烤箱中烘干至含水量小于3％。干燥的颗粒经锥形磨用适当的孔筛整粒；将整粒后的颗粒、适当的多聚物、薄荷增味剂及交联吡咯酮加入V-型混合器中，混合5分钟，然后加入硬脂酸镁，再混合5分钟。最后的混合物转移至合适的压片机中压制成片。为得到50毫克氟福沙明马来酸盐片，可压成9毫米圆形片，片重为200毫克，硬度3-6Kp。为得到25毫克氟福沙明马来酸盐片，可压成6毫米圆形片，片重100毫克，硬度3-6Kp。片剂溶出速率使用美国药典第二型溶出速率仪测定。测定搅拌率为每分钟30转，测定液为900毫升磷酸盐缓冲液(pH6.0)，测定温度37℃，用高效液相方法测定药物浓度，并计算相应的溶出速率。从表4可见，片剂D，E，F，G的溶出速率要比片剂C稍慢。从而起到了缓释的效果。
表3 湿法制粒的氟福沙明马来酸盐舌下片组份
表4 50毫克氟福沙明马来酸盐片溶出速率溶出速率(％)
实施例4生物粘性双层片按表5中所列成份称重，将氟福沙明马来酸盐，乳糖，柠檬酸，及羟丙基纤维素加入高速制机中，混匀；加水，并高速搅拌至形成合适的颗粒；湿颗料过8目标准筛，于50℃烤箱中烘至含水量小于3％。干燥的颗粒经锥形磨用适当的孔筛整粒。整粒后，加入薄荷增味剂阿斯巴甜和交联吡咯酮，在V-型混合器中混合5分钟，然后加入硬脂酸镁再混合5分钟，最终混合物称组分A。将聚氧WSR1105(H)或聚氧WSR205(I)分别与湖黄10号、甘露糖醇和硬脂酸镁在V-型混合器中混合5分钟，该组分称B。最后将组份A和B转移至压片机中，压成双层片。片重200毫克，9毫米圆形。
表5 舌下或颊面使用的25毫克氟福沙明马来酸盐双层片组份
实施例5舌下给药的液体制剂组成表6中的液体组份可用于舌下给药表6
该组份每毫升含40毫克药物活性物制质。可灌于瓶中使用定量移液或定量喷雾装置，转移所需药量至舌下。
实施例6鼻用液体制剂的组份表7
根据表中所列称重将氟福沙明马来酸盐或氟咯西汀盐酸盐、羟丙基甲基纤维素、氯化苯钾烃胺、聚乙二醇8000溶于约70毫升水中，将所得到的溶液冷却至10℃，慢慢加入普罗兰尼克F127，搅拌，加水至100毫升。将些溶液贮存在4℃过夜。此胶性制剂每毫升含10毫克氟福沙明马来酸盐或氟咯西汀盐酸盐。
实施例7鼻用液体喷雾剂组份表8
将表中所列成份称重，溶解于适量水中，用冰醋酸调pH至3。将液体制剂灌装至附有定量喷雾装置的15毫升瓶中，充入氮气。每毫升制剂含10毫克氟福沙明马来酸盐、氟咯西汀盐酸盐或哌咯西汀盐酸盐。
实施例8鼻用粉末喷射制剂(10毫克/单位剂量)表9
将微粉化的氟福沙明马来酸盐或哌咯西汀盐酸盐与其他组份混均，混均的粉末灌入明胶硬胶囊中。使用橡皮球或合适的粉末雾化装置将粉末喷入鼻腔内。
实施例9舌下给药体内药物动力学试验制剂A和B用于此实验，8条约10公斤的狗，分四组进行随机实验设计。每组间隔一周，实验设计如下表10
舌下给药前，狗被轻度麻醉，将药片放入舌下，并加0.5毫克水于药片上。
口服用药的狗不必麻醉。药片制剂A与B在清醒的条件下直接灌入胃中。
约1毫升血液于给药前，和给药后0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1，2，4，8，12，24，48小时分别采取。血液采自于前臂静脉，装入肝素化的试管中。制得血浆用于血药浓度测定(液质联用方法)。药动学参数总结于下述表中。
表11 舌下给药的药物动力学数据
结果表明舌下服药氟福沙明以及哌咯西汀比口服同等量的制剂大大缩短了达到最大体内主药浓度的时间，并提高了最高血药浓度。
实施例10鼻腔内给药的药物动力学实验制剂组份，L，P用于此实验中。8条约10公斤的狗，分四组进行随机实验设计。每次实验的间隔为1周。0.25毫升制剂L或M分别滴入鼻腔内，此含药物氟福沙明或氟咯西汀2.5毫克。为防止反射性打喷嚏，给药前狗均被轻度麻醉，另二组将0.25毫升制剂L或M用水分别稀释至10毫升，经口灌入胃中。给药剂量也是2.5毫克氟福沙明或氟咯西汀。
正如实施例9所述，给药后采血并测定血液浓度。所得药动学参数列于表12中。
表12 鼻腔内给药的药物动力学数据
实验结果证明，经鼻给药，与口服给药相比，其达到体内最大血药浓度的时间性大大缩短，并且它们的最大主药浓度也有提高。此给论与舌下给药相一致。
权利要求
1.一种舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物，其特征在于该组合物含有五羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐，和适用于舌下、颊或鼻腔给药组合物的可药用辅助剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为舌下片剂，其中的可药用辅助剂包括，(1)稀释剂，选自于糖醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉之一或者其中任意两种或两种以上的混合物；(2)药用增味剂；(3)崩解剂；(4)药用润滑剂；(5)有机酸。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述可药用辅助剂还包括一种亲水性可控制或减慢药物释放速率的高分子化合物，该高分子化合物选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、瓜耳树胶、黄芪胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、非离子型嵌段共聚物、卡波末类、聚卡波非尔类、或水溶性淀粉。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为舌下液体制剂，其中的可药用辅助剂包括，(1)增稠剂；(2)药用增味剂；(3)增溶剂，所述增溶剂为醇或表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述增稠剂选自甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素，羟甲基纤维素、卡波末、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯树胶、壳聚糖、聚乙二醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为生物粘性片剂，由药物活性物质层和生物粘性物质层构成，所述药物活性物质层包括五羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐、增味剂；所述生物粘性物质层包括稀释剂和生物粘性物，所述稀释剂为糖醇类、乳糖或微晶纤维素类。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述生物粘性物的重量为总片重的5％-60％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为鼻用液体制剂，其中的可药用辅助剂包括增稠剂、增溶剂和温度敏感性成胶物。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为鼻用粉末，其中的可药用辅助剂包括药物载体和吸收增强剂，所述药物载体是微粉化或非微粉化的糖醇，乳糖，葡聚糖，所述吸收增强剂是环糊精。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述五羟色胺再摄取抑制剂选自氟福沙明、哌咯西汀、氟咯西汀或者它们的药用盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述五羟色胺再摄取抑制剂为无晶形或晶形粉末，其平均粒径小于50微米。
12.五羟色胺再摄取抑制剂用于制备治疗早泄的舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物的应用。
全文摘要
本发明公开了一种舌下、颊或鼻腔给药的药物组合物，其特征在于该组合物含有五羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐，和适用于舌下、颊或鼻腔给药组合物的可药用辅助剂。本发明可以实现全身性快速吸收，大大缩短达到体内最高血药浓度的时间，患有男性早泄的病人可在性生活前2－4小时使用，达到治疗早泄的效果。
文档编号A61K31/135GK1723882SQ20041004146
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月20日 优先权日2004年7月20日
发明者袁国庆 申请人:袁国庆