专利名称：如意金黄凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药外用凝胶制剂及其制备方法，具体的说是一种如意金黄凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
明.陈实功《外科正宗》中记载的效方如意金黄散，由大黄、黄柏、姜黄等中药组成，具有消肿止痛之功效，临床上主要用于疮疡肿痛，丹毒流注，跌扑损伤。现代医学认为该药物能治疗体表软组织炎症及化肿性感染，常用于治疗下列病症1、蜂窝织炎、丹毒、接触性皮炎、褥疮、带状泡疹等；2、急性软组织损伤；3、肌肉注射及术后所致感染；4、长期静脉输液所致静脉炎及血栓。
但是，由于该传统方剂剂型为散剂，久置易受潮，透皮效果差，使用不便。如何发挥传统组方的疗效，需要进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供传统方剂如意金黄散的改进剂型，将传统方剂如意金黄散制成外用凝胶剂，提高了疗效，起效快，使用方便。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
如意金黄凝胶，由大黄、黄柏、姜黄、苍术、厚朴、陈皮、甘草、生天南星、白芷、天花粉所提取的浸膏及辅料组成。
辅料是丙二醇、卡波姆、卡必醇、EDTA-2Na、尼泊金乙酯、氮酮、乙醇。
如意金黄凝胶，其各组分重量配比为原料药物提取浸膏250-470丙二醇50-100 卡波姆10-55卡必醇0-60 EDTA-2Na 0-0.2 尼泊金乙酯1-3氮酮0-25 乙醇100-500余为适量水各组分总计为1000重量份。
如意金黄凝胶，其各组分重量配比为
原料药物提取浸膏280-350丙二醇60-90 卡波姆35-45卡必醇40-60EDTA-2Na 0.1-0.2 尼泊金乙酯1-2氮酮20-25 乙醇300-400 余为适量水各组分总计为1000重量份。
如意金黄凝胶，各组分重量配比为原料药物提取浸膏310丙二醇80卡波姆40卡必醇50 EDTA-2Na 0.1尼泊金乙酯2氮酮20 乙醇300-400 余为适量水各组分总计为1000重量份。
原料药物提取浸膏是乙醇提取浸膏。
于取十味原料药，用80％-90％乙醇作为溶剂，照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，减压浓缩得浸膏；取EDTA-2Na加水使溶解后，加入卡波姆，搅匀，制成卡波姆凝胶；另取乙醇，丙二醇，卡必醇，混匀，依次加入尼泊金乙酯，氮酮及上述浸膏，搅匀，与卡波姆凝胶合并，即得成品。
用90％乙醇作为渗漉溶剂，浸膏的相对密度为1.12-1.16；取EDTA-2Na加水使溶解，加入卡波姆搅匀后，静置12-24小时；调节成品PH值为5-8。
现对组方中各原料中药的药理成份分述如下1、姜黄其主要化学成分为姜黄素，脱甲氧基姜黄素，双脱氧基姜黄素，桉叶素，芳樟醇，另外还含有P-香豆阿魏酰甲烷，二-P-香豆酰甲烷等。
2、大黄其主要化学成分为大黄素，大黄酚，大黄酸，1，2-二甲氧基苯，2，3-二甲基苯酚，另外还含有二苯乙烯苷类，色酮类，萘酚苷类，多糖，鞣质等。
3、黄柏其主要成分为小檗碱、黄柏碱、黄柏酮、香叶烯，另外还含有药根碱，黄柏内脂，β-谷甾醇等。
4、苍术其主要化学成分为苍术醇、茅术醇、β-桉油醇、苍术酮，另外还含有苍术素，苍术素醇等。
5、厚朴其主要化学成分为厚朴酚、四氢厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚，β-桉叶醇、α-蒎烯、β-蒎烯，另外还含有生物碱，芥子醛等。
6、陈皮其主要化学成分为α-侧柏烯、α-蒎烯、β-蒎烯，橙皮苷、新橙皮苷等。
7、甘草其主要化学成分为甘草酸、甘草次酸、甘草次酸、甘草皂甘，另外还含有黄酮类、多糖类、生物碱等。
8、天南星其主要化学成分为氨基酸包括乌氨酸，瓜氨酸，精氨酸等，另外还含有三萜皂苷、安息香酸、生物碱等。
9、白芷其主要化学成分为香豆素、揽香烯、甲基环癸烷、异香橙烯、芍药醇，新白芷醚、7-去甲基软木花椒素等。
10、天花粉其主要化学成分为天花粉蛋白、瓜氨酸、栝楼酸，另外还含有多糖类、酶类、氨基酸等。
根据上述十味中药材的理化性质，采用渗漉提取法及其它提取方法进行对比试验，以挥发油含量、大黄素、大黄酚含量、姜黄素鉴别为考察指标，确定本发明的采用的浸膏提取工艺为优化的工艺。
本发明药物按照国家新药审批规定，进行了一系列实验，研究结果分述如下一、本发明如意金黄凝胶的急性毒性试验试验方法取豚鼠50只，将背部两侧剪毛约40cm2，用脱毛剂脱毛，随机均分成赋型剂组，完整皮肤小、大剂量组和破损皮肤小、大剂量组。破损皮肤组豚鼠用药前再用细木砂纸磨破皮肤至出现渗血。赋型剂组每只用2g赋型剂均涂布在脱毛区，1g/次，2次/d；完整皮肤和破损皮肤小剂量组用含生药量50％凝胶均匀涂布在脱毛区，1g/次，1次/d；大剂量组用含生药量200％凝胶均匀涂布在脱毛区，1g/次，2次/d.24h后用温水洗去药物，连续观察7天。
试验结论凝胶通过对豚鼠完整皮肤和破损皮肤大剂量(含生药量200％，1g/次、2次/d)，小剂量(含生药量50％，1g/次、1次/d)应用后，无一动物死亡，各组豚鼠的活动、大小便、精神状况等均正常。破损皮肤无渗血、炎症等反应，说明如意金黄凝胶应用安全。
二、对豚鼠皮肤刺激试验试验方法取体重300-350g白色豚鼠20只，雌雄各半，随机分成皮肤完整组、皮肤破损组，于给药前24小时将动物脊柱两侧去毛(用硫化钡8％)40cm2面积，皮肤破损组用砂纸将去毛皮肤划破，以渗血为度，并且左右两侧皮肤的破损程度应基本一致。试验时左侧去毛区涂受试药物1g，右侧涂赋型剂1g作产对照，用纱布固定，每天1次，连续给药3次，每只动物分笼饲养，每次给受试物前用温水除残留受试药，并观察皮肤的是否有刺激性，最后1次药后24h，去除受试物，分别在1、24、48、72小时肉眼观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿等情况，各时的评分值。
试验结论破损皮肤和完整皮肤用药后没有出现红斑、水肿等皮肤刺激现象，破损皮肤用药1次后不仅没有红斑、水肿，而且很快结痂，第2次用药后皮肤对侧皮肤几无明显差异，动物也无全身反应。
三、过敏试验试验方法取体重250-300g豚鼠30只，雌雄各半，随机分成受试药物组、赋型剂组、阳性组(1％2、4)二硝基氯苯)，于给药前24小时将动物脊柱两侧去毛20cm2面积。试验时取如意金黄凝胶0.2g(含生药量50％)涂在左侧去毛区，用纱布固定。每只动物分笼饲养，持续6小时，第7天和第14天，以同样方法各重复一次，共计三次，赋型剂组(0.2g)和阳性对照组(0.2ml)给药方法同上。于末次给药致敏后14天，将药物0.2g涂于豚鼠背部右侧脱毛区，阳性对照用0.1％2、4二硝基氯苯，6小时后去掉药物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，有无红斑和水肿等情况。
试验结论如意金黄凝胶用药后，豚鼠的毛色、精神状态等没有异常现象，说明如意金黄凝胶不产生过敏现象。
四、对豚鼠长期毒性试验动物分组及给药方法将75只豚鼠背部两侧脱毛40cm2，按体重和性别均分成5组，即如意金黄凝胶正常皮肤小量组(2.5g生药/kg，0.5g凝胶/100g体重，含生药量50％凝胶)和大量组(10g生药/kg，0.5g凝胶/100g体重，含生药量200％凝胶)，破损皮肤小量组(2.5g生药/kg，50％凝胶)和大量组(10g生药/kg，200％凝胶)以及赋形剂正常对照组(等量)组。相当于成人临床日用量4g生药(8g凝胶)按体表面积计算，相当于8和32倍。在豚鼠脱毛部位涂药，每天分2次涂药，用纱布适当固定，连续8周后，末次药后12h，每组随机取10只，用20％乌拉坦麻醉，从腹主动脉取血，进行血象、血糖、血脂和肝肾功能的有关项目检查，取心、肝、脾、肺、肾等脏器称重后送病检。剩余豚鼠停药2周观察豚鼠的反应情况，2周后，进行上述同样检查。
试验结论豚鼠按2.5g生药/kg和10g生药/kg(按体表面积计算，相当于临床成人日用量4g生药的7和28倍，按公斤体重计算，相当于37和149倍)，连续用药8周(每天分2次用)及停药2周后，结果表明如意金黄凝胶对豚鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响(除个别指标外)。脏器肉眼没有发现异样变化，组织学检查结果表明，用药8周及停药2周后，豚鼠各脏器均无明显组织学改变。说明如意金黄凝胶豚鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。
对一般指标的影响用药期间各组豚鼠均无异常表现，行为活泼，摄食正常，大小便无异常，且豚鼠体重的变化与赋型剂相比，无明显差异。
五、药效学试验试验项目1、镇痛试验(热板法；扭体法)2、抗炎试验(二甲苯致小鼠耳肿胀法；大鼠足肿胀法；大鼠棉球肉芽法。)3、对抗重力致瘀试验4、抗菌试验(体外抗菌试验；对抗皮肤细菌感染性试验)5、止痒试验6、对抗皮肤炎症试验试验结论本发明凝胶具有良好的消瘀止痛作用，具体表现在1、有明显的镇痛作用，能提高小鼠的痛阈值，减少醋酸引起的扭体次数；2、具有一定的抗炎能力，能抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀，对鸡蛋清引起的大鼠足肿胀和棉球引起大鼠的肉芽增生也有明显的抑制作用，与赋型剂组比有显著差异。3、消瘀散结试验显示如意金黄凝胶能对抗自由落体产生的瘀血现象，使瘀血组织明显转好。4、体外抑菌作用表明，如意金黄凝胶对11种细菌有一定的抑制作用，其中对白色念珠作用最强，MIC50100mg/ml；局部皮肤感染试验表明，如意金黄凝胶明显对抗金黄色葡萄球菌导致的皮肤感染，使脓性物很快消失，渗出减少，溃疡面修复。5、止痒作用表明该药对抗磷酸组胺致痒有明显抑制作用。6、对皮肤炎症试验显示，如意金黄凝胶能对抗2，4-二硝基氟苯产生的皮炎。说明如意金黄凝胶外用有明显的镇痛、抗炎、抗菌、消瘀和止痒的作用。
和传统古方相比，本发明制备成凝胶制剂具有明显的优点1、利用生物粘附技术和经皮给药技术将中药复方制成新型的凝胶剂，提高了生物利用度，经体外释药试验证明了凝胶剂的渗透率明显优于散剂。
2、采用涂展性、粘附性均好的新辅料卡波姆为基质，卡波姆属亲水性凝胶，能将药物与机体组织长时间紧密粘附，具有药效持久、应用方便、分散性好、润滑、无油腻感等优点。
3、在溶剂系统中，筛选了国外常用而国内应用较少的卡必醇，卡必醇对亲水性药物和亲脂性药物均有良好的溶解性，这一辅料的应用解决了由于中药成份复杂，难以混合溶解的问题，为制得均匀、透明的凝胶提供了保障。
4、在提油工艺中，采用了乙醇提取法，富集了有效成份挥发油，保证了产品的有效性并解决了工业化生产中提油难的问题。
5、首次对该方制定了君药大黄和黄柏的含量测定，以控制产品的质量。
6、首次对古方“如意金黄”方进行了系统的药效学、毒理学研究，初步揭示了该药的治病机理，为开发无毒、高效的外用药及进一步研究该方提供了参考。
具体实施例方式
1、原料组方大黄62.5g黄柏62.5g姜黄62.5g 苍术25g厚朴25g 陈皮25g 甘草25g生天南星25g白芷62.5g天花粉125g 以上为制备1000g凝胶所需原料。
2、凝胶配方原料药物提取浸膏310g 丙二醇80g卡波姆40g卡必醇50g EDTA-2Na 0.1g尼泊金乙酯2g氮酮20g 乙醇300-400g 余为适量水总计为1000g。
3、制备方法取上述十味原料药，粉碎成粗粉，用90％乙醇作为溶剂，照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.12-1.16的浸膏；取EDTA-2Na加水使溶解后，加入卡波姆，搅匀，静置12-24小时，制成卡波姆凝胶；另取乙醇，丙二醇，卡必醇，混匀，依次加入尼泊金乙酯，氮酮及上述浸膏，搅匀，与卡波姆凝胶合并，调节PH值为5-8搅匀，即得。
用法与用量外用，敷患处，一日数次。
权利要求
1.如意金黄凝胶，原料由大黄、黄柏、姜黄、苍术、厚朴、陈皮、甘草、生天南星、白芷、天花粉所提取的浸膏及辅料组成。
2.根据权利要求1所述的如意金黄凝胶，其特征在于所述的辅料是丙二醇、卡波姆、卡必醇、EDTA-2Na、尼泊金乙酯、氮酮、乙醇。
3.根据权利要求1所述的如意金黄凝胶，其特征在于各组分重量配比为原料药物提取浸膏 250-470丙二醇 50-100卡波姆 10-55卡必醇 0-60EDTA-2Na 0-0.2尼泊金乙酯 1-3氮酮0-25乙醇 100-500 余为适量水各组分总计为1000重量份。
4.根据权利要求3所述的如意金黄凝胶，其特征在于各组分重量配比为原料药物提取浸膏 280-350丙二醇 60-90卡波姆 35-45卡必醇 40-60EDTA-2Na 0.1-0.2尼泊金乙酯 1-2氮酮 20-25 乙醇 300-400余为适量水各组分总计为1000重量份。
5.根据权利要求3所述的如意金黄凝胶，其特征在于各组分重量配比为原料药物提取浸膏 310丙二醇 80卡波姆 40卡必醇 50 EDTA-2Na 0.1尼泊金乙酯 2氮酮 20乙醇 300-400余为适量水各组分总计为1000重量份。
6.根据权利要求3所述的如意金黄凝胶，其特征在于原料药物提取浸膏是乙醇提取浸膏。
7.根据权利要求1或2或3所述的如意金黄凝胶的制备方法，其特征在于取十味原料药，用80％-90％乙醇作为溶剂，照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，减压浓缩得浸膏；取EDTA-2Na加水使溶解后，加入卡波姆，搅匀，制成卡波姆凝胶；另取乙醇，丙二醇，卡必醇，混匀，依次加入尼泊金乙酯，氮酮及上述浸膏，搅匀，与卡波姆凝胶合并，即得成品。
8.根据权利要求7所述的如意金黄凝胶的制备方法，其特征在于用90％乙醇作为渗漉溶剂，浸膏的相对密度为1.12-1.16；取EDTA-2Na加水使溶解，加入卡波姆搅匀后，静置12-24小时；调节成品PH值为5-8。
全文摘要
本发明公开了一种如意金黄凝胶及其制备方法，凝胶是传统古方如意金黄散的改进剂型，原料中包括有大黄、黄柏、姜黄、苍术、厚朴、陈皮、甘草、生天南星、白芷、天花粉，凝胶成品中含有原料药物浸膏，卡波姆凝胶及所需辅料。制备方法是用渗漉法提取原料药的浸膏，再将浸膏与卡波姆及相关辅料混合，调节pH值为5－8，即得成品。本发明利用生物粘附技术和经皮给药技术将中药复方制成新型的凝胶剂，提高了生物利用度，经体外释药试验证明了凝胶剂的渗透率明显优于散剂，药物与机体组织能长时间紧密粘附，具有药效持久、应用方便、分散性好、润滑、无油腻感等优点。
文档编号A61K36/752GK1720966SQ200410041468
公开日2006年1月18日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日
发明者童玉新 申请人:童玉新