专利名称：知母提取物注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是知母提取物的注射剂型，包括粉针剂、小针剂、葡萄糖输液或氯化钠输液，还涉及其治疗缺血性脑血管疾病的新用途。
背景技术：
知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge的根茎，具有滋阴降火、润燥滑肠的功效。
知母的化学成分主要为皂苷、黄酮类成分。知母皂苷类成分具有显著的防治老年性痴呆作用(发明专利申请公开说明书，公开号CN 1301166，申请号99806158.1；发明专利申请公开说明书，公开号CN 1212966，申请号97119680.X)、保护心肌I/R损伤(首都医学院学报，1994；15(2)138)、抗血小板聚集活性(Clin Chim Acta，1999；289(1-2)79-88)、雌激素样抗骨质疏松作用、抗炎、抑制中性粒细胞过氧化物产生的作用(发明专利申请公开说明书，公开号CN 1370537，申请号01106195.2)等；以知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷E、知母皂苷B、知母皂苷AIII等为主要成分的知母提取物具有治疗脑卒中活性，可明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗塞体积、降低脑缺血大鼠脑水肿，可用于制备防治脑卒中(脑中风)的药物(发明专利申请公开说明书，公开号CN 1451384A，申请号03116824.8)。
目前知母药用时主要为单味知母饮片、与其他中药配伍煎汤或制备成固体制剂后口服。由于口服具有疗效慢、有效成分生物利用度低等缺陷，不能满足发病较快的心脑血管疾病的治疗需要，尤其是脑卒中患者发病急性期还存在吞咽困难，因此，若将知母的活性物质-以皂苷为主要成分的知母提取物制备成注射剂型就能克服口服制剂的不足，特别适用于心脑血管疾病的治疗。但目前未见有关知母提取物注射剂型的报道，也未见知母用作治疗缺血性脑血管疾病药物的报道。
发明内容
本发明将知母提取物制备成注射剂型，包括粉针剂、小针剂、葡萄糖输液或氯化钠输液，同时还提供将该制剂用于治疗缺血性脑血管疾病的新用途。
本发明的知母提取物注射剂由知母提取物、药用辅料组成，药用辅料选自赋形剂、渗透压调节剂、稀释剂等。
本发明所说知母提取物的制备方法为按常规将粉碎的知母药材用20～95％醇热提，首次溶媒体积用量约为生药的4～8倍；或将粉碎的知母药材用20～95％乙醇渗漉提取，溶媒体积用量约为生药的4～12倍；提取液浓缩，浓缩液离心或过滤；浓缩液的离心上清液或过滤液通过非极性或弱极性大孔树脂吸附(非极性或弱极性大孔树脂为以苯乙烯为架桥材料的聚苯乙烯型多孔性吸附树脂，如D101、D201、ZTC-1、AB-8、1300-1型大孔树脂等)，用水及20％以下的乙醇淋洗除去杂质；再用含水低级醇洗脱，低级醇为甲醇、乙醇或丙醇等C1～C5醇类，其浓度为30～95％，体积用量为生药的5～15倍，收集低级醇洗脱液，浓缩至无醇；浓缩液按上述方法再通过大孔树脂吸附洗脱，收集低级醇洗脱液，浓缩至无醇，干燥后粉碎或喷雾干燥、冷冻干燥，即为本发明的知母提取物；或将浓缩液通过聚酰胺色谱，以水洗脱，收集水洗脱液，浓缩，干燥后粉碎或喷雾干燥、冷冻干燥，也可得本发明的知母提取物。
本发明知母提取物中含有效成分知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B之和占总量80％以上，知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B的含量百分比例为78～92∶2～12∶0～6。
本发明制备粉针剂一般采用常规的冷冻干燥法，以水作为溶媒，其步骤为取知母提取物，加入赋形剂，加水溶解，加入活性炭，过滤除菌，灌装，半轧塞，冷冻干燥，压塞轧盖即可。所用的赋形剂选自甘露醇、水解明胶、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷等中的一种或几种。每瓶含知母提取物5～50mg。
本发明制备粉针剂也可采用喷雾干燥法，以水作为溶媒，其步骤为取知母提取物，加或不加赋形剂(赋形剂同上)，加水溶解，加入活性炭，过滤除菌，喷雾干燥，无菌分装，压塞轧盖即可。每瓶含知母提取物5～50mg。
本发明制备小针剂时，以注射用水作为溶媒配制即可，也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种。每支含知母提取物5～50mg。
本发明制备葡萄糖输液或氯化钠输液，以注射用水作为溶媒，加入适量葡萄糖或氯化钠配制即可，也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种。每瓶含知母提取物5～50mg。
本发明对知母提取物的化学成分进行了分离鉴定。
分离纯化取前面所述知母提取物10g，以蒸馏水溶解，过sephadex LH20柱色谱，以不同比例H2O-Me2CO洗脱。收集H2O-Me2CO(2∶1)洗脱部分，干燥，得干燥物0.6g，为组份1。收集H2O-Me2CO(1∶1)洗脱部分，干燥，得干燥物7.8g，为组份2。收集H2O-Me2CO(1∶2)洗脱部分，干燥，得干燥物0.7g，为组份3。
取3个组份各500mg，分别用H2O溶解，进行中压液相色谱分离纯化，色谱条件LobarC18反相制备柱，以不同比例的H2O-Me2CO作流动相，反相硅胶TLC检测，收集出峰流份。组份1的流动相为H2O-Me2CO(70∶30，V∶V)，得白色粉末125mg，为化合物1。组份2的流动相为H2O-Me2CO(60∶40，V∶V)，得白色粉末396mg，为化合物2。组份3的流动相为H2O-Me2CO(35∶65，V∶V)，得白色粉末183mg，为化合物3。
结构鉴定综合应用UV、IR，MS，1H-NMR，13C-NMR，2D-NMR分析技术鉴定结构。化合物1、2、3分别鉴定为知母皂苷E1、知母皂苷B-II、知母皂苷B。它们的化学结构如下 知母皂苷E1的结构式 知母皂苷B-II的结构式
知母皂苷B的结构式知母皂苷E1的鉴定白色粉末，mp164～167℃；IR(KBr，cm-1)3418(OH)，2929(CH2)，1455(CH2)，1076(C-O-C)；ESI-MSm/z936；1H-NMR(C5D5N，δ，ppm)5.33(1H，d，J＝8Hz，Glc-1H)、4.89(1H，d，J＝8Hz，Gal-1H)、4.82(1H，d，J＝8Hz，Glc-1H)，1.32(3H，d，21-CH3)，1.03(3H，d，27-CH3)，1.03(3H，s，19-CH3)，0.91(3H，s，18-CH3)；13CNMR(C5D5N，δ)见表1。
知母皂苷B-II的鉴定白色粉末，mp246～248℃；IR(KBr，cm-1)3424(OH)，2929(CH2)，1450(CH2)，1076(C-O-C)；ESI-MSm/z920；1H-NMR(C5D5N，δ，ppm)5.28(1H，d，J＝7Hz，Glc-1H)、4.91(1H，d，J＝8Hz，Gal-1H)、4.80(1H，d，J＝8Hz，Glc-1H)，1.32(3H，d，21-CH3)，1.03(3H，d，27 CH3-)，0.98(3H，s，19-CH3)，0.88(3H，s，18-CH3)；13CNMR(C5D5N，δ)见表2。结构式见图2。
知母皂苷B的鉴定 白色粉末，mp＞226℃(dec)；IR(KBr)cm-13385(OH)，2921(CH2)，1712(C＝C)，1451(CH2)，1074(C-O-C)；ESI-MSm/z902；1HNMR(DMSO-d6，δ)δ0.61(18-CH3，3H，s)，0.87(27-CH3，3H，s)，1.55(21-CH3，3H，s)，0.89(19-CH3，3H，d)，δ4.08(1-H，1H，d，J＝8Hz)，4.27(1′-H，1H，d，J＝7Hz)，4.41(1″-H，1H，d，J＝8Hz)；13CNMR(DMSO-d6，δ)见表3。
表1知母皂苷E1的13C-NMR数据(δ，ppm，C5D5N)C δ 化学类型 C δ 化学类型1 30.8CH226 75.0 CH22 26.8CH227 17.7 CH33 75.0CH galactose4 30.6CH21 102.1 CH5 36.7CH 2 81.4 CH6 26.7CH23 76.7 CH7 26.4CH24 69.5 CH8 35.2CH 5 76.5 CH9 40.3CH 6 62.5 CH210 35.0C Glucose11 20.8CH21 105.7 CH12 40.5CH22 75.1 CH13 40.9C 3 78.1 CH14 60.5CH 4 71.4 CH15 78.7CH 5 78.3 CH16 91.1CH 6 62.5 CH217 61.1CH Glucose18 16.4CH31′ 104.8 CH19 23.9CH32′ 74.9 CH20 40.1CH 3′ 78.0 CH21 16.2CH34′ 71.4 CH22 110.0 C 5′ 77.7 CH23 36.8CH26′ 61.0 CH224 28.0CH225 34.1CH
表2知母皂苷B-II的13C-NMR数据(δ，ppm，C5D5N)C δ 化学类型 C δ 化学类型1 30.6 CH226 75.1CH22 26.7 CH227 17.2CH33 74.8 CH galactose4 30.6 CH21 102.2 CH5 36.6 CH 2 81.4CH6 26.5 CH23 76.2CH7 26.5 CH24 69.5CH8 35.2 CH 5 76.5CH9 40.3 CH 6 62.5CH210 34.9 C Glucose11 20.9 CH21 105.7 CH12 40.1 CH22 75.2CH13 40.9 C 3 78.0CH14 56.1 CH 4 71.3CH15 32.1 CH25 78.3CH16 80.9 CH 6 62.5CH217 63.7 CH Glucose18 16.4 CH31′ 104.8 CH19 23.7 CH32′ 74.9CH20 40.1 CH 3′ 78.1CH21 16.1 CH34′ 71.4CH22 110.4 C 5′ 77.7CH23 36.8 CH26′ 61.9CH224 28.0 CH225 34.1 CH
表3知母皂苷B的13C-NMR数据(δ，ppm，DMSO-d6)C δ化学类型 Cδ 化学类型1 30.1CH226 73.8 CH22 26.4CH227 16.7 CH33 73.7CHgalactose4 29.8CH21103.2 CH5 35.9CH278.9 CH6 26.4CH2373.3 CH7 25.9CH2467.9 CH8 34.6CH573.0 CH9 39.7CH661.0 CH21034.0C Glucose1134.5CH21103.6 CH1239.4CH2274.6 CH1343.2C 376.6 CH1454.1CH470.0 CH1530.5CH2576.8 CH1683.5CH661.0 CH21763.7CHGlucose1814.0CH31′ 100.6 CH1923.5CH32′ 74.9 CH20102.8 C 3′ 75.9 CH经动物试验，本发明知母提取物静注给药，可明显改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状、缩小脑梗塞体积、降低脑缺血大鼠脑水肿。另外，知母提取物静注给药还能显著延长小鼠断头后张口呼吸持续时间、增加麻醉犬的脑血流量、抑制家兔血栓形成、降低家兔全血粘度等。表明以本发明知母提取物为原料制备而成的注射剂型，还能够应用于缺血性脑血管疾病的治疗。
本发明提供了一种知母提取物的药物制剂，是将知母提取物制备成注射剂型。知母提取物注射剂药理作用较强，其原料来源丰富、价廉，制备工艺简单。
图1为本发明知母提取物的色谱图。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1知母提取物的制备将知母药材切成薄片，取10kg，以30％乙醇30L浸润12小时后渗漉提取，收集240L渗漉液。将渗漉液浓缩到15L；浓缩液过滤，滤液通入装有20L的D101型树脂的色谱柱中，依次用蒸馏水300L、20％乙醇300L、60％乙醇120L洗脱，收集60％乙醇洗脱部分；60％乙醇洗脱液减压浓缩到10L，通入装有20L的D101型树脂的色谱柱中；依次用20％乙醇300L、60％乙醇120L洗脱，收集60％乙醇洗脱部分，减压浓缩，干燥，得淡黄色结晶状粉末，即为本发明知母提取物，共重0.14kg，按生药重量计得率为1.4％。
实施例2知母提取物的制备将知母药材切成薄片，取10kg，在90～100℃依次用50％乙醇50L热提3次，每次提取时间为90分钟，合并3次提取液，浓缩至20L，过滤，滤液通入装有25L的ZTC-1型树脂的色谱柱中，依次用蒸馏水500L、20％乙醇250L、50％乙醇150L洗脱，收集50％乙醇洗脱部分；50％乙醇洗脱液减压浓缩到8L，通入装有10kg聚酰胺的色谱柱中，用蒸馏水洗脱，收集蒸馏水洗脱液30L，减压浓缩，喷雾干燥得淡黄色粉末，即为本发明知母提取物，共重0.17kg，按生药重量计得率为1.7％。
实施例3粉针剂的制备取知母提取物30g，加入右旋糖苷30g，加500ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至2000ml，加3.0g针用活性炭，充分搅拌30分钟；脱炭过滤；用0.22μm微孔滤膜过滤；灌装到无菌的西林瓶中，每瓶2ml，半轧塞；冷冻干燥，再压塞轧盖即可。
实施例4粉针剂的制备取知母提取物15g，加入甘露醇40g，加500ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至1000ml，加1g针用活性炭，充分搅拌30分钟；脱炭过滤；用0.22μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥得无菌粉末，分装成1000瓶。
实施例5粉针剂的制备取知母提取物20g，加入乳糖50g，加100ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至1000ml，加1.5g针用活性炭，充分搅拌30分钟；脱炭过滤；用0.22μm微孔滤膜过滤；喷雾干燥得无菌粉末，分装成1000瓶。
实施例6小针剂的制备取知母提取物1g，加100ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；分装灌封，每瓶10ml，灭菌即可。
实施例7小针剂的制备取知母提取物5g，加入丙二醇20g，加200ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至1000ml，加1.5g针用活性炭，充分搅拌30分钟；脱炭过滤；用0.22μm微孔滤膜过滤；分装灌封，每瓶5ml，灭菌即可。
实施例8葡萄糖输液的制备取知母提取物1g，加入聚乙二醇10g，加入葡萄糖500g，加2000ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至5000ml；用0.22μm微孔滤膜过滤；分装灌封，每瓶100ml，灭菌即可。
实施例9葡萄糖输液的制备取知母提取物1g，加入葡萄糖250g，加1000ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至5000ml；用0.22μm微孔滤膜过滤；分装灌封，每瓶250ml，灭菌即可。
实施例10氯化钠输液的制备取知母提取物1g，加入氯化钠90g，加1000ml注射用水，搅拌使其溶解；加注射用水至10000ml；用0.22μm微孔滤膜过滤；分装灌封，每瓶250ml，灭菌即可。
本发明知母提取物的主要化学成分的含量测定采用高效液相色谱法进行。
色谱条件Waters高效液相色谱仪，510泵；迪马公司SEDEX 75型蒸发光散射检测器(ELSD)；SR2000工作站(上海军锐科技有限公司)；大连依利特hypersil ODS柱(4.6×250mm，5μ)色谱柱；流动相为乙腈-水(30∶70)；流速为0.8mL/min，载气压力3.5bar，漂移管温度40℃，GAIN＝7。
测定法1.配制乙腈-水溶液 以乙腈∶水＝30∶70配制成乙腈-水溶液2.以乙腈-水溶液为溶剂，配制以下溶液(1)知母皂苷B-II对照品溶液，浓度250μg/mL；(2)知母皂苷E1对照品溶液，浓度25μg/mL；(3)知母皂苷B对照品溶液，浓度10μg/mL；(4)本发明知母提取物溶液，浓度300μg/mL。
3.检测分别取对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图1。按外标法以峰面积的对数计算，即得。
经多次检测，知母提取物中知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B的含量百分比例为78～92∶2～12∶0～6；知母提取物中知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B的含量之和在80％以上。
本发明对知母提取物通过静脉注射对SD(Sprague-Dawley)大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用进行了试验。
试验方法将SD大鼠(中国科学院上海分院动物中心提供)随机分为5组假手术组、阴性对照组、阳性对照组、知母提取物低剂量组及知母提取物高剂量组，每组30只，雌雄各半，体重180～230g。假手术组仅结扎单侧颈总动脉，以排除手术本身对实验结果的影响；阴性对照组即栓塞大鼠大脑中动脉，作为局灶性脑缺血2小时再灌注24小时损伤模型，给予等量的生理盐水；阳性对照金纳多注射液(粉针，德国魏玛舒培博士药厂，批号5530701)，其推荐临床平均剂量为2.0mg/kg/人/日(人按60kg体重计算)，折算为大鼠的剂量为12mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为36mg/kg。知母提取物低剂量组为1.8mg/kg，低、中、高剂量比为1∶3∶6，相应中、高剂量分别为5.4mg/kg和11mg/kg。各组均静注给药。
用栓线法制备SD大鼠脑缺血再灌注模型(制备方法详见《西药新药临床前研究指导原则汇编》的药理学部分，中华人民共和国卫生部药政管理局，199373；《药理实验方法学》第二版，人民卫生出版社，1982830、1113)，除假手术组外，其余各组均用该模型鼠试验。各组在缺血1小时后静注给药，再缺血1小时后再灌注24小时，然后观察以下指标(1)对神经病学的影响观察存活鼠24小时后行为变化，进行行为学评分，参考Zea Longa的5分制评分标准0分为正常，无神经损伤症状；1分为不能完全伸展对侧前爪；2分为向外侧转圈；3分为向对侧倾倒；4分为不能自发行走，意识丧失。
(2)对脑组织含水量的影响每组取8只大鼠快速断头取大脑，分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内烘干，24小时后称干重，按以下公式计算脑组织含水量脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％。
(3)对脑梗塞体积的影响每组取8只大鼠，处死取大脑，切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％氯化三苯基四氮唑溶液中，37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。数码相机拍摄记录，用Medbrain 2.0软件(南京美易科技公司)测脑片总体积及梗塞区体积，计算梗塞区占整个脑组织的百分比(％)。
试验结果(1)对神经病学的影响各组随机取10只大鼠，观察存活鼠的行为。结果详见表4。
表4知母提取物对大鼠脑缺 2h再灌注24h的神经病学评分影响(x±SD)组别 剂量 动物数(n) 行为评分假手术组 4ml/kg10 0溶剂对照组 4ml/kg10 1.7±0.67知母提取物 1.8mg/kg 10 1.2±0.92知母提取物 5.4mg/kg 10 0.9±0.32*知母提取物 11.0mg/kg 10 0.6±0.52**金纳多注射液 36mg/kg 10 0.6±0.70**与溶剂对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01从表4看出，知母提取物中、高剂量组均可显著降低行为评分，与溶剂对照组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，降低程度有一定剂量依赖关系。说明知母提取物静注可以明显改善因缺血再灌注引起的神经损伤症状。
(2)对脑组织含水量的影响实验结果见表5。
表5知母提取物对大鼠缺血再灌注脑组织含水量的影响(x±D)组别剂量动物数(n) 大脑左半球含水量(％) 大脑右半球含水量(％)假手术组4ml/kg 8 80.52±0.91 80.52±0.95**溶剂对照组 4ml/kg 8 80.48+0.48 85.46±1.18△△知母提取物 1.8mg/kg8 81.02±0.74 83.34±1.81△△**知母提取物 5.4mg/kg8 80.81±0.67 82.31±2.51**知母提取物 11.0mg/kg 8 80.81±0.67 81.46±0.60**金纳多注射液36mg/kg 8 80.80±0.87 81.87±1.35**与溶剂对照组比较，**P＜0.01 与假手术组比较，△△P＜0.01从表5看出，溶剂对照生理盐水组缺血侧(大脑右半球)的脑组织含水量显著高于假手术组(P＜0.01)，知母提取物低剂量组的脑组织含水量显著高于假手术组(P＜0.01)，但低于溶剂对照组，两者间有显著性差异(P＜0.01)；知母提取物中、高剂量组和金纳多注射液组的脑组织含水量显著低于溶剂对照组(P＜0.01)，与假手术组无显著性差异。结果表明，知母提取物静注可显著降低大鼠缺血再灌注损伤脑组织的含水量，减轻缺血侧脑半球水肿程度。
(3)对脑梗塞体积的影响实验结果见表6。
表6知母提取物对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(x±SD)组别剂量动物数(n) 梗塞体积占整个脑组织百分比(％)假手术组4ml/kg 8 0溶剂对照组 4ml/kg 8 31.80±3.63知母提取物 1.8mg/kg8 21.05±3.83**知母提取物 5.4mg/kg8 13.23±4.38**知母提取物 11mg/kg 8 5.65±5.79**金纳多注射液36mg/kg 8 9.61±7.31**与溶剂对照组比较，**P＜0.01从表6看出，假手术组脑组织无梗塞，溶剂对照组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞区占整个脑组织的百分比为31.80±3.63％，知母提取物低、中、高3个剂量组和阳性对照金纳多注射液组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积，与溶剂对照组相比有非常显著差异(P＜0.01)，分别降低了33.81％，58.4％，82.23％及69.78％；并且高剂量组缩小缺血侧脑组织梗塞体积作用强于阳性对照金纳多注射液组。结果表明，知母提取物静注对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗塞有显著保护作用。
权利要求
1.知母提取物注射剂，由知母提取物、药用辅料组成，包括粉针剂、小针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液，所说的知母提取物由如下方法制得将粉碎的知母药材用20～95％醇热提，首次溶媒体积用量约为生药的4～8倍；或将粉碎的知母药材用20～95％乙醇渗漉提取，溶媒体积用量约为生药的4～12倍；提取液浓缩，浓缩液离心或过滤；浓缩液的离心上清液或过滤液通过非极性或弱极性大孔树脂吸附，用水及20％以下的乙醇淋洗除去杂质；再用含水低级醇洗脱，低级醇选自C1～C5醇类，其浓度为30～95％，体积用量为生药的5～15倍，收集低级醇洗脱液，浓缩至无醇；浓缩液按上述方法再通过大孔树脂吸附洗脱，收集低级醇洗脱液，浓缩至无醇，干燥后粉碎或喷雾干燥、冷冻干燥，即为知母提取物；或将浓缩液通过聚酰胺色谱，以水洗脱，收集水洗脱液，浓缩，干燥后粉碎或喷雾干燥、冷冻干燥，也可得知母提取物。
2.根据权利要求1所述的知母提取物注射剂，其特征在于所说知母提取物的有效成分知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B的含量百分比例为78～92∶2～12∶0～6，含量之和占知母提取物总重量的80％以上。
3.根据权利要求1或2所述的知母提取物注射剂，其特征在于所说的粉针剂是由知母提取物采用甘露醇、水解明胶、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷中的一种或几种作赋形剂，经冷冻干燥后，按需分装即可。
4.根据权利要求1或2所述的知母提取物注射剂，其特征在于所说的粉针剂是由知母提取物采用注射用水或乙醇，或注射用水和乙醇的混合液作为溶媒，经喷雾干燥后，按需分装即可。
5.根据权利要求1或2所述的知母提取物注射剂，其特征在于所说的小针剂是由知母提取物采用注射用水作为溶媒配制后按需分装即可；也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的知母提取物注射剂，其特征在于所说的葡萄糖输液或氯化钠输液是由知母提取物采用注射用水作为溶媒，加入适量葡萄糖或氯化钠配制后按需分装即可；也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
7.权利要求1所述的知母提取物在制备治疗缺血性脑血管疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是知母提取物的注射剂型，包括粉针剂、小针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液。本发明的知母提取物主要有效成分为知母皂苷B－II、知母皂苷E
文档编号A61K9/14GK1628790SQ20041005414
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月31日 优先权日2004年8月31日
发明者陈万生, 钟延强, 娄子洋, 原源, 陶朝阳, 丁毅, 孙连娜, 殷学平 申请人:中国人民解放军第二军医大学