专利名称：含有辅酶q10的注射剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射剂组合物及其制备方法，尤其是一种含有辅酶QlO的注射剂 组合物及其制备方法。
背景技术：
辅酶QlO又名泛醌10，是一种脂溶性醌，在室温下是橙黄色结晶物，熔点48°C，无 臭无味，其结构类似于维生素K，因其母核六位上的侧链(聚异戊二烯基的聚合度为10而得 名)，它是一种醌类化合物。它的另一种形式为还原型辅酶Q10，生理功能主要来源于醌基的 氧化还原特性和类异戊二烯侧链的物理特性，在人体生理功能中起两个作用一是具有明 显的抗脂质过氧化作用；二是在营养物质在线粒体内转化为能量的过程中其重要作用。辅 酶QlO中的醌环在氧化呼吸链中起传递电子和质子的作用。辅酶QlO自上世纪60年代被 科学家发现以来，它在人体抗衰老及增强人体免疫功能方面体现出的作用不仅是所有生命 形式必不可少的，而且还是形成ATP的关键。它是细胞自身的天然抗氧化剂和细胞代谢的 激活剂具有保护和恢复生物膜结构完整性、稳定膜电位作用，同时又是肌体的非特异性免 疫增强剂。目前已临床应用于心脏病和肝炎等疾病的辅助治疗。经科学研究表明在人的 肌体内含有的辅酶QlO中，93%是还原型辅酶Q10，7%是氧化型辅酶QlO，参与人肌体主要积 极作用的是还原型辅酶Q10。目前用于人体保健和辅助治疗用的辅酶Q10，大量的是采用化学合成法生产的氧 化型辅酶Q10。主要原因在于还原型辅酶QlO容易被氧化，所以制备天然原生态还原型辅 酶QlO仅仅处于生物体的原位制造阶段，尚未达到工业化规模生产阶段。此外，虽然本发 明人根据多年来对辅酶QlO的研究提出了申请号为200910201918. 1的“一种还原型辅酶 QlO法的制造方法”，但目前也仅仅用于胶囊制剂的运用，尚未见有将还原型辅酶QlO制作 成注射用针剂的报道，其原因在于由于辅酶QlO为脂溶性物质，无法均勻地溶解在注射溶 剂中，因而造成无法在临床运用中直接注射使用这一缺憾。
发明内容
本发明的目的旨在提出一种含有辅酶QlO的注射剂组合物及其制备方法，解决 辅酶QlO无法以针剂形式应用于临床的缺憾。这种含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于所述的组合物的主要原料为还 原型辅酶Q10。这种以还原型辅酶QlO为主料的注射剂组合物，还包括乳化剂、助剂、表面活性剂 和溶剂，其采用的乳化剂为聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述的 助剂是人体所需要的多种维生素、氨基酸，或者是维生素与多种氨基酸的混合物；所述的表 面活性剂为吐温-20或者羟丙基甲基纤维素；所述的溶剂为生理盐水或者去离子水；并且 该注射剂组合物按照以下重量百分比含量配制，其中还原型辅酶QlO为3. (Γ30%;乳化剂为 0 20% ；助剂为0 15% ；表面活性剂0 10% ；余量为溶剂。
所述的助剂为水溶性维生素C、水溶性维生素E中的一种，或者是上述两种水溶性 维生素的混合物。所述的助剂为含有甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、络氨酸、组氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮 氨酸、色氨酸、胱氨酸、赖氨酸、天门氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、谷氨酸精氨酸 的多种氨基酸。含有还原型辅酶QlO的组合物注射剂，其制备方法为
A、首先依据实际配置注射剂的要求，确定注射剂的配方组成；
B、将选用的乳化剂、助剂、表面活性剂溶解在生理盐水或者去离子水中，而后将混有乳 化剂、助剂、表面活性剂的水溶液置于高压勻浆器中，并使之在56 275MPa压力环境下进行 充分搅拌；
C、在进行搅拌的过程中，将配用的还原型辅酶QlO的部分原料缓慢地加入到步骤B中 的高压勻浆器中，由此获得含有还原型辅酶QlO的初级水/油型乳化体；
D、而后将剩余的还原型辅酶QlO原料和溶剂加入到高压勻浆器中继续搅拌，最终获得 溶剂内颗粒物平均粒径在ecTlOOnm还原型辅酶QlO注射剂。根据以上技术方案提出的以辅酶QlO为主料的注射剂组合物及其制备方法，解决 了辅酶QlO为主料的注射剂的制备方法，尤其是首次直接选用还原型辅酶QlO作为主要原 材料组成物。这不仅为辅酶QlO新剂型的开发拓展了一条新的技术途径，同时，也为将辅酶 QlO更多、更广泛地直接投入临床使用提供了技术支持。
具体实施例方式这种含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于所述的组合物的主要原料为还 原型辅酶Q10。这种以还原型辅酶QlO为主料的注射剂组合物，还包括乳化剂、助剂、表面活性剂 和溶剂；其采用的乳化剂为聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述 的助剂是人体所需要的多种维生素、氨基酸，或者是维生素与多种氨基酸的混合物；所述的 表面活性剂为吐温-20或者羟丙基甲基纤维素；所述的溶剂为生理盐水或者去离子水。并且该注射剂组合物按照以下重量百分比含量配制，其中还原型辅酶QlO为 3. 0^30%;乳化剂为0 20% ；助剂为(Γ15% ；表面活性剂(Γ10% ；余量为溶剂。以下给出本发明的实施例，并结合实施例进一步阐述本发明。 实施例1
还原型辅酶QlO30%
聚乙二醇400010%
甘油20%
表面活性剂吐温-200. 5%
去离子水余量
实施例2
还原型辅酶QlO10%
聚乙二醇40005%
表面活性剂吐温-201%去离子水余量
实施例3
还原型辅酶QlO30%
聚乙二醇400015%
甘油10%
表面活性剂吐温-204%
去离子水余量
制备方法依据上述实施例1-3组分的重量百分含量称量，并将各组分料加入到高压 勻质机中，并使之在56 275MPa压力环境下进行充分搅拌；勻质化2小时后，即可得到含有 还原型辅酶QlO注射剂水性组合物，而后均勻分装入30000支安瓶内，使每支安瓶内含有 30mg还原型辅酶QlO注射剂水性组合物，经冷冻干燥处理后，形成可临床使用的冻干粉剂。 使用时在冻干粉剂加入2ml生理盐水即成为肌肉注射用原型辅酶QlO为主料的注射剂。这种含有还原型辅酶QlO为主料的注射剂组合物，适用于肝炎、慢性阻塞性肺炎 疾病、肺心病、老年性糖尿病、肺结核、流行性乙型脑炎、急性脑梗阻、畸形肾炎、慢性小球 炎、喘憋性肺炎、十二支肠溃疡等疾病的辅助治疗。实施例4
还原型辅酶QlO5%
甘油10%
水溶性维生素C0. 3%
水溶性维生素E0. 5%
生理盐水余量
制备方法依据上述实施例4组分的重量百分含量称量，并将各组分料加入到高压勻 质机中，并使之在56 275MPa压力环境下进行充分搅拌；勻质化2小时后，经冷冻干燥处理 后，形成可临床使用的冻干粉剂。使用时，将冻干粉剂溶解后注入生理盐水即可得到含有还 原型辅酶QlO的5mg/200ml静脉滴注剂。该滴注剂适用于充血性心力衰竭、冠心病、病毒性 心肌炎、心肌缺血症、心绞痛、高血压、心率失常、心室早搏、原发新继发性醛固酮增多症、颈 部外伤后遗症、脑血管障碍、失血性休克的治疗及恢复。实施例5
还原型辅酶QlO3%
甘油6.2%
羟丙基甲基纤维素10%
复合氨基酸20%
去离子水余量
制备方法依据上述实施例5组分的重量百分含量称量，并将各组分料加入到高压勻 质机中加温45飞0°C溶解，并使之在56 275MPa压力环境下进行充分搅拌；勻质化2小时 后，使之在室温下静止，其上层透明水相物即为含有还原型辅酶QlO的皮下注射剂。该注射 剂可直接为皮肤注入再生能量，抗氧化，由于在组成物中添加了多种氨基酸，因此对肌肉营 养不良、听觉障碍、神经性膀胱炎、一氧化碳、心瓣膜置换术、冠脉搭桥术、心脏移植手术等 食道导管灌注给药治疗具有积极的配合作用。
实施例5中所采用的18种氨基酸及其功能如下 一 ·甘氨酸(GLY)
1、降低血液中的胆固醇浓度，防治高血压；
2、降低血液中的血糖值，防治糖尿病；
3、能防治血凝、血栓；
4、提高肌肉活力，防止胃酸过多；
5、甜味为砂糖的0.8倍，对人体有补益等营养作用。二.亮氨酸(LEU)
1、降低血液中的血糖值，对治疗头晕有作用；
2、促进皮肤、伤口及骨头有愈合作用；
3、如果缺乏时，会停止生长，体重减轻。三.蛋氨酸(MET)
1、参与胆碱的合成，具有去脂的功能，防治动脉硬化高血脂症；
2、有提高肌肉活力的功能；
3、促进皮肤蛋白质和胰岛素的合成。四.酪氨酸(TYR)
1、造肾上腺激素、甲状腺激素和黑色素的必需氨基酸；
2、可防治老年痴呆症；
3、促进新陈代谢，增进食欲；
4、对治疗胃溃疡等慢性疾病、神经性炎症及发育不良等效果；
5、与色素形成有关系，缺乏时会利白化症。五·组氨酸(HIS)
1、参与血球蛋白合成，促进血液生成；
2、产生组氨、促进血管扩张，增加血管壁的渗透性；
3、医治胃病、十二指肠等有特效；
4、促进腺体分泌，对过敏性疫病有效果； 5、可治疗消化性溃疡、发育不良等症状；
6、对治疗心功能不全、心绞痛、降低血压、哮喘及类风湿关节炎有效果。六.苏氨酸(THR)
人体必需，缺乏时会使人消瘦，甚至死亡。七.丙氨酸(ALA)
1、能促进血液中酒精的代谢(分解)作用增强肝功能，有保肝护肝作之用。2、甜味为砂糖的1. 2倍。八·异亮氨酸(ILE)
1、能维持机体平衡，治疗精神障碍；
2、有促进食欲的增加和抗贫血的作用；
3、如果缺乏时，会出现体力衰竭，昏迷等症状。九.色氨酸(TRY)
1、促进血红蛋白的合成；2、防治癞皮病；
3、促进生长，增加食欲；
4、甜味为砂糖的35倍，配制生产的低塘食物等对糖尿病、肥胖病人食 用较好。十.胱氨酸(CYS)
1、有治疗脂肪肝和解毒效果； 2、治疗皮肤的损伤，对病后、产后脱发有疗效。i^一 .赖氨酸(LYB)
1、参与结缔组织、微血管上皮细胞间质的形成，并保持正常的渗透性；
2、可增加食欲，促进胃蛋白酶的分泌，增强免疫能力，改善发育迟 缓，防止蛀牙，促进儿童生长；
3、提高钙的吸收，促进骨骼生长；
4、如果缺乏，会降低人的敏感性，妇女会停经，出现贫血、头晕、头 昏和恶心等病状；
十二.天门冬氨酸(ASP)
1、降代血氨，对肝有保护作用；
2、对肌肉有保护作用，可治疗心绞痛，对心肌梗塞等有防治效果；
3、增加鲜味，促进食欲。十三.缬氨酸(VAL)
1、促使神经系统功能正常；
2、如果缺乏时，会造成触觉敏感度特别提高，肌肉的共济运动失调；
3、可作为肝昏迷的治疗药物。十四.苯丙氨酸(PHE)
在机体内转变为酪氨酸，促进甲状腺素和肾和肾上腺素的合成。十五.脯氨酸(PRO)
对高血压有疗效作用。十六.丝氨酸(SER)
1、降低血液中的胆固醇浓度，防治高血压；
2、是脑等组织中的丝氨酸磷脂的组成部分；
3、结核细菌病有效果，可治疗肺病。十七.谷氨酸(GLU)
1、降低血氨，有解氨毒的作用；
2、参与脑的蛋白和塘代谢，促进氧化，改善中枢神经活动，有维持和促进脑细胞功 能的作用，促进智力的增加；
3、对严重肝功能不全，肝昏迷，酸中毒，癫痫精神分裂症、神经衰弱等有治疗效
果；
4、对治疗胃溃疡、胃液缺乏、消化不良、食欲不振有效果；
5、保护皮肤湿润，防治干裂，如配制的洗涤剂、化妆品，对皮肤、粘膜元刺激，适于 幼儿及皮肤病患者使用。
十八.精氨酸(ARG)
1、降低血氨，促进体中尿素生成，治疗肝昏迷等； 2、增加肌肉活力，保持性功能，对治疗精子减少症有作用。根据上述技术方案中提出的这种含有辅酶QlO的注射剂组合物及其制备方法，由 于采用还原型辅酶QlO作为主料，因此克服了现有用氧化型辅酶QlO制作注射剂使用进入 人体后，需要经人体内还原酶再转换成还原型辅酶这一过程。现在已有研究表明与氧化型 辅酶QlO相比较，还原型辅酶QlO比氧化型辅酶QlO具有高出8倍以上的被吸收率，在同样 剂量下，用后3小时就能达到更高的血中浓度，所以显效更快。经动物实验证实，它在内动物实体内具有下列药理作用
1)可减轻急性缺血时心肌收缩力的减弱和磷酸肌酸与三磷酸腺苷含量 的减少，保持缺血心肌细胞线粒体的形态结构，对缺血心肌有一定的保护作用。2)增加心输出量，降低外周阻力，有助于抗心衰治疗，能抑制醛固酮 的合成与分泌，并且阻断七对肾小管的效应。3)在缺氧条件下灌流离体动物心室时，可使其动作电位持续时间缩短， 产生室性心率失常阀值较对照动物高，有抗心律失常作用。4)本品还有抗阿霉素的心脏毒性作用及保肝作用。根据以上技术方案提出的这种含有辅酶QlO的注射剂组合物及其制备方
法，通过将还原型辅酶QlO制作成临床使用的注射剂，由于还原型辅酶QlO能够叫快地 被人体细胞所吸收，因此极大地提高了还原型辅酶QlO在临床医学中的使用范围，这不仅 提高现代人类对辅酶QlO在人肌体中的积极作用具有积极意义，同时也为临床医学提供了 一种具有广泛使用前景的生物新制剂。
权利要求
一种含有辅酶Q10的注射剂组合物，其特征在于所述的组合物的主要功能原料为还原型辅酶Q10。
2.如权利要求1所述的含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于在以还原型辅酶 QlO为主要功能原料的注射剂组合物，还含有乳化剂、助剂、表面活性剂和溶剂；其采用的 乳化剂为聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述的助剂是人体所需 要的多种维生素、氨基酸，或者是维生素与多种氨基酸的混合物；所述的表面活性剂为吐 温-20，或者羟丙基甲基纤维素；所述的溶剂为生理盐水或者去离子水；并且该注射剂组合 物按照以下重量百分比含量配制，其中还原型辅酶QlO为3. (Γ30%;乳化剂为(Γ20% ；助剂 为0 15% ；表面活性剂(Γ10% ；余量为溶剂。
3.如权利要求1所述的一种含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于所述的助剂 为水溶性维生素C、水溶性维生素E中的一种，或者是上述两种维生素的混合物。
4.如权利要求1所述的含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于所述的助剂为含 有甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、络氨酸、组氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、色氨酸、胱氨酸、赖 氨酸、天门氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、谷氨酸精氨酸的多种氨基酸。
5.如权利要求1或2或3所述的一种含有辅酶QlO的注射剂组合物，其制备方法为Α、首先依据实际配置注射剂的要求，确定注射剂的配方组成；B、将选用的乳化剂、助剂、表面活性剂溶解在生理盐水或者去离子水中，而后将混有乳 化剂的水溶液置于高压勻浆器中，并使56 275MPa压力环境下进行充分搅拌；C、在进行搅拌的过程中，将配用的还原型辅酶QlO的部分原料缓慢地加入到步骤B中 的高压勻浆器中，由此获得含有还原型辅酶QlO的初级水/油型乳化体；D、而后将剩余的还原型辅酶QlO原料和溶剂加入到高压勻浆器中继续搅拌，最终获得 溶剂内颗粒物平均粒径在ecTlOOnm还原型辅酶QlO注射剂。
6.如权利要求5所述的含有辅酶QlO的注射剂组合物，其特征在于所述的还原型辅 酶QlO注射剂在分装入安瓶，经冷冻处理后即成为可令床使用的含有还原型辅酶QlO冻干 粉剂。
全文摘要
一种含有辅酶Q10的注射剂组合物，其特征在于所述的组合物的主要功能原料为还原型辅酶Q10；在以还原型辅酶Q10为主要功能原料的注射剂组合物，还含有乳化剂、助剂、表面活性剂和溶剂；其采用的乳化剂为聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述的助剂是人体所需要的多种维生素、氨基酸，或者是维生素与多种氨基酸的混合物；所述的表面活性剂为吐温-20或者羟丙基甲基纤维素；所述的溶剂为生理盐水或者去离子水；并且该注射剂组合物按照以下百分比含量配制，其中还原型辅酶Q10为3.0~30%；乳化剂为0~20%；助剂为0~15%；表面活性剂0~10%；余量为溶剂。
文档编号A61P37/04GK101912371SQ20101026666
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月30日 优先权日2010年8月30日
发明者吴秉健, 娄彩玲, 熊军 申请人:上海复医生物工程有限公司