专利名称：长春西汀脂质体的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种长春西汀脂质体(包括前体脂质体)及其制备方法。
背景技术：
在药物制剂研究过程中，经常遇到一些难溶于水的药物，当这些药物被开发成注射剂等液体制剂时，通常采用增溶、助溶、包合等方法，有些甚至采用非水溶媒，所制成的制剂工艺复杂，稳定性差，质量不过关，生产成本高。有些制剂刺激性大，在治疗过程中，病人难以忍受而放弃治疗。
长春西汀(Vinpocetine)是一种吲哚类生物碱，20世纪70年代匈牙利吉瑞公司研制的药物，在欧美许多国家上市，长春西汀原料药及片剂已被中国2000版药典收载。1995年被美国Life Extention杂志列为十大抗衰老药品之一。因临床效果显著以及安全性和耐受性良好，临床应用范围正在不断扩大，现已成为欧美国家及日本的常规用药。几十年来，大量科学研究证实，能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。长春西汀具有选择性抑制磷酸二酯酶活性、加强血管平滑肌环磷酸鸟苷的作用，能提高红细胞变形能力，降低血粘度，增加脑血流供给，改善脑细胞供氧及葡萄糖的摄取。长春西汀注射剂比片剂具有显著优点，静脉滴注后在体内吸收迅速，通过脑血屏障进入细胞组织，能选择性地增加脑血流量，减少脑血管阻力缓解病症，与血浆蛋白结合率为66％，是改善脑代谢，防止脑细胞组织衰老和益智作用的治疗药物之一，特别适用于防治脑供血不足、中风以及与衰老有关的症状，并对认知和记忆有特别的效果。长春西汀海藻酸钠骨架片体外释药影响因素研究 聂淑芳，刘志东，彭缨，王磊，潘卫三 沈阳药科大学学报2004年02期 长春西汀透皮贴剂的研制及体外释药机理的探讨 李华，李嘉煜，林建阳，潘卫三 中国医院药学杂志2004年03期 长春西汀治疗急性脑梗死50例 张杰文，刘忠祥，索爱琴，向莉，韩雄 医药导报2003年02期 长春西汀的药理作用及临床应用 崔志平 辽宁药物与临床2002年S1期 长春西汀葡萄糖注射液细菌内毒素检查的实验研究 黄循明，王敏，黄良敏 药学实践杂志2002年06期薄荷脑和冰片对长春西汀的促渗作用 李华，林建阳，李嘉煜，潘卫三 中国新药杂志2003年01期发明内容本发明的目的是提供长春西汀脂质体和前体脂质体及其制备方法，以改善长春西汀片口服吸收差，且生物利用度低。同时作为膜材的磷脂，本身无毒，而且能增强人体免疫力，具有许多保健功能。
本发明是由长春西汀与磷脂加胆固醇，也可不加胆固醇等辅料制备而成的(纳米)脂质体。制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、PH梯度法、挤出法、机械法等制备脂质体和纳米脂质体的各种方法。机械法可为乳匀机、高压乳匀机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。制备脂质体的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法制备长春西汀脂质体，其组成包括长春西汀磷脂、胆固醇、VE等辅料.其中磷脂与长春西汀的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1。
通过前体脂质体法制备脂质体的处方为长春西汀、支持剂、磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与长春西汀的重量比为0.1∶1～50∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1，支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法，可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体，或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。在消化道中遇水直接自发形成脂质体。
用长春西汀脂质体(或前体脂体)可以制成片剂、口服液、口服乳、胶囊剂、颗粒剂、注射液、冻干粉针、输液乳剂、微乳剂、粉针剂等剂型。
本发明的优点是改善长春西汀口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，将长春西汀制成脂质体，磷脂能与长春西汀发挥协同和辅助作用，提高长春西汀的疗效。
具体实施例方式本发明的具体制备方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1乙醇注入法制备长春西汀脂质体取大豆磷脂，胆固醇，VE加无水乙醇溶解后注入长春西汀水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得长春西汀脂质体，包封率可达72.8％。
实施例2薄膜分散法制备长春西汀脂质体取大豆磷脂，胆固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上减压成膜并除尽有机溶剂，加10ml长春西汀水溶液水化，过微孔滤膜整粒，得长春西汀脂质体，包封率可达70.1％。
实施例3反相蒸发法制备长春西汀脂质体称取大豆磷脂、胆固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml长春西汀的磷酸盐缓冲液中，浴式超声使形成均一单相体系，减压蒸发去除氯仿乙醚至凝胶形成，继续减压蒸发5～10分钟，涡旋振荡至水性悬浊液即脂质体形成。包封率可达37.5％。
实施例4减压旋转薄膜法制备长春西汀前体脂质体取山梨醇和长春西汀以等量递加法混合均匀后置于100ml茄形瓶中，于一经改良的旋转蒸发仪上减压预热30分钟，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于乙醇液，真空旋转蒸发。在乙醇液全部加完后继续减压蒸发30～40分钟，将粉末取出置于干燥器中过夜后过筛(40目，450μm)，即得长春西汀前体脂质体。包封率可达32.8％。
实施例5流化床法制备长春西汀前体脂质体山梨醇和长春西汀以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过筛，即得长春西汀前体脂质体。
实施例6流化床法制备长春西汀前体脂质体长春西汀加蒸馏水，再加0.1N NaOH调PH使溶解，用蒸馏水调整体积(A液)；另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过20目和60目筛，即得长春西汀前体脂质体颗粒。
实施例7
喷雾干燥法制备长春西汀前体脂质体长春西汀加水，0.1N NaOH调PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于100ml无水乙醇中(B液)。将B液在搅拌下缓慢加入A液中，喷雾干燥制粒，过筛，即得长春西汀脂质体。
实施例8乙醇注入法、薄膜分散法制备的脂质体，喷雾干燥，即得长春西汀前体脂质体。
实施例9由前体脂质体制备长春西汀脂质体。取实施例7制得的前体脂质体2g，，加水10ml振摇10分钟并水化，即得长春西汀脂质体，显微镜放大1000倍观察可看到脂质体。
实施例10冷冻干燥法制备长春西汀前体脂质体大豆磷脂、胆固醇、适量VE加无水乙醇溶解后在高速搅拌缓慢注入长春西汀水溶液中，减压蒸发除去乙醇。冷冻干燥24小时，得长春西汀前体脂质体。
实施例11将长春西汀脂质体过0.22μm微孔滤膜灭菌，充氮气，灌封，得长春西汀脂质体注射液。
实施例12将长春西汀脂质体加入10％蔗糖，过0.22μm微孔滤膜灭菌，分装，冷冻干燥，得粉针剂。
实施例13将长春西汀前体脂质体过筛，分装，得长春西汀脂质体颗粒剂。
实施例14将长春西汀前体脂质体过筛，装胶囊，得长春西汀脂质体胶囊剂。
实施例15将长春西汀前体脂质体过筛，压片，得长春西汀脂质体片剂。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.一种新型的制剂---长春西汀脂质体制备方法，其特征在于由长春西汀与磷脂等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体。
2.根据权利要求1所述的长春西汀脂质体，其特征在于其中可以加入胆固醇和支持剂。
3.根据权利要求1所述的长春西汀脂质体或前体脂质体，其特征在于膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氢化大豆磷脂和合成磷脂等。
4.根据权利要求1所述的长春西汀脂质体或前体脂质体，其特征在于磷脂与药物的重量比为0.1∶1～50∶1。
5.根据权利要求2述的长春西汀脂质体或前体脂质体，其特征在于支持剂可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。
6.根据权利要求1所述的长春西汀脂质体或前体脂质体，其特征在于用该脂质体或前体脂质体可制得胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射液、口服液、冻干粉针、输液等剂型。
7.一种如权利要求1所述的长春西汀脂质体的制备方法，其特征在于制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出仪、机械法，PH梯度法等；机械法包括使用均质机、乳匀机、挤出机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。
8.一种如权利要求7所述的长春西汀前体脂质体的制备方法，其特征在于采用前体脂质体法制备长春西汀脂质体，先制备前体脂质体，由制备的前体脂质体在使用前形成脂质体，或前体脂质体制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等，在消化道中遇水直接自发形成脂质体。
全文摘要
本发明是长春西汀脂质体及其制备方法，它克服了长春西汀片口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了制剂的稳定性。由长春西汀与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体，其中还可加入支持剂等辅料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂与药物的重量比为0.1∶1～50∶1。制备方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法，支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～500∶1。长春西汀选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。
文档编号A61K9/127GK1723896SQ200410054738
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者胡才忠 申请人:胡才忠