专利名称：益心酮软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是天然植物有效成份制备新剂型及其制备方法，尤其是指-种以山楂叶的提取物制备的软胶囊剂及其制备方法，该软胶囊的药品名为益心酮软胶囊。
背景技术：
心脑血管疾病是一种常见病、多发病，随着人民生活水平的提高，生活方式的不断改变，伴随而来的是心脑血管疾病的发病率也不断上升，我国13亿人口中，心脑血管疾病患者已超过了4000万。冠心病已成为我国3大病死原因之一，多年来，传统的中医中药经过临床治疗验证发现中药如丹参、蒺藜、山楂、灯盏花等对心脑血管疾病具有较好的疗效。所以对前述中药的研究也自然成了国内外研究的热点。
山楂(Crataegus pinnatifida Bge)是蔷薇科植物，具有消积化滞、补脾健胃、活血化瘀的功效，其化学成分可分为有机酸类和黄酮类。有机酸类成分主要起健胃消食的作用，普遍用于消积化滞、补脾健胃。活血化瘀的有效成份是黄酮类化合物(总黄酮为活血化瘀的有效部位)。现代药理研究发现山楂黄酮具有促进心肌收缩和保护心肌的作用，它能降低心肌脂褐质的含量，促进超氧化物歧化酶的活性，抑制B型单胺氧化酶活性，从而保护心肌。
山楂聚合酮对实验性心肌梗死的家兔心肌有保护作用，可以减少异常Q波的出现，使ST段抬高减轻，缩小心肌梗死的范围。同时黄酮能阻抑O2对膜的损伤起到保护细胞膜的作用，还能明显清除和抑制氧自由基。
山楂总黄酮可增加冠脉流量，抗实验性心肌缺氧，抗心率失常等作用，山楂提取物无论体内或体外给药均可显著抑制家兔血小板凝聚性，对冠心病的防治有益山楂叶也能显著降低结扎冠脉大鼠的血清磷酸肌酸激酶(CPK)活性，显著减小结扎冠脉大鼠的心肌梗死范围。
山楂能抑制β-羟基-β-甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性，从而抑制内源性胆固醇的合成，并能升高高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，有利于清除周围组织中过多的胆固醇，从而改善体内的脂质代谢。山楂与沙棘配伍制成混合液能显著降低血脂，大鼠血清TG与TC，并升高胆固醇在HDL-C的比例，对于降低血脂和调理血脂蛋白发挥协同作用，对防止动脉粥样硬化有良好的作用。
山楂浸膏对垂体后叶素引起的心率不齐，有一定的抑制作用。日本用山楂属植物的果实作成制剂，能增强家兔心肌收缩力，加大心室心房的运动振幅，防止由于电介质不平衡引起的心率紊乱，适用于心肌收缩功能不全，即使剂量很小，也能较快地恢复山乌头碱引起的心率不齐，未见副作用。山楂的各种提取液均对蟾酥心脏有一定的强心作用，较小剂量注射对麻醉兔、小鼠有降压作用。
将新鲜山楂果实进行切块，加水煎煮后用乙醇沉淀法得山楂注射液，山楂注射液对家兔体液免疫和细胞免疫功能的影响，研究结果证实，对家兔血清溶菌酶的含量，血清血凝抗体滴度，心血T淋巴细胞，E玫瑰花环形成率及心血淋巳细胞转化率均有显著增强作用，说明山楂对体液免疫和细胞免疫有促进作用。另外，山楂通过阻断N-亚硝胺的合成起到抗癌作用，山楂的丙酮提取液对黄曲霉素B1诱导TA98移码型，TA100碱基置换突变株具有抑制作用，从而可以防止由此引起的肝癌。
此外，山楂的煎剂和乙醇提取液对福氏痢疾杆菌、宋内氏痢疾杆菌、变形杆菌、大肠杆菌有抗菌作用，还能使血管舒张，有助于解除局部瘀血状态，并有收缩子宫，促进子宫复原的作用。
临床研究对心脏的作用翁维良等对33例心律失常患者进行临床疗效观察，口服山楂黄酮片每日3次，每次4片(每片含总黄酮25mg)，4周为一疗程，发现治疗前5min早搏次数平均为55.66±47.15(x＋SD)，治疗后平均为21.50±30.23次，减少61.4％，差别十分明显。临床实践证明，从山楂中提取的总黄酮是治疗心绞痛冠心病的有效成分。用山楂黄酮治疗219例患者，给予病人剂量服法同上，经临床观察对冠心病心绞痛的总有效率为92.2％，心电图的总有效率为47.5％，基本上无副作用。
降血脂作用杨杰英等人用4种山楂食品对80例高血脂症患者进行观察，结果表明对降血清胆固醇和甘油三酯均有一定作用，治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)，显效占34.2％总有效率为55.2％。张春宝等对51例高血脂症患者用复方山楂煎剂治疗，显效20例，占39.2％，总有效率为74.5％，总胆固醇平均下降18.6％，甘油三酯下降27.3％，脂蛋白下降13.0％。
降压作用郭志莹等治疗高血压患者50例，其中以II期居多，日服山楂糖浆(每ml相当于原生药0.659)，每日3次，每次20ml，1月为1个疗程。结果1个疗程后显效35例，好转12例，总有效率为94％，并能增进食欲，改善睡眠。
抗血小板聚集作用血小板功能是否正常对心脏血管疾病的发生起着至关重要的作用。石晶等以ADP为诱导剂，观察了山楂和泽泻水煎剂在体外对大鼠血小板聚集的抑制作用，结果表明山楂在抑制血小板聚集时IC50为1.388％k生药/100ml)，泽泻为7.585％(g生药/100ml)，在低浓度情况下，泽泻的抗血小板活性明显提高，并且两药在合用时有明显的协同作用，加之两者均有降血脂作用故推测两药合用时可提高抗动脉硬化的疗效。
20年代中期以后，研究发现在山楂叶中总黄酮的含量相对较高，具有很好的心血管药理活性。自70年代开始，山楂叶制剂就应用于治疗心绞痛和降血脂。剂型有片剂、胶囊剂，如益心酮片、心安胶囊、复心片等，由于在这些传统剂型中药物有效成分都是以微颗粒状态分散，对有效物质体内的扩散溶出有较大的影响，所以存在着吸收缓慢而影响疗效发挥的缺陷。而冠心病和心绞痛均属于临床急症，发病快，需要药物急救，因此提高药物的溶出、吸收速度，尽快发挥药物的疗效至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种崩解时间短，起效快用于治疗心脑血管疾病的益心酮软胶囊。
本发明的另一目的是提供一种益心酮软胶囊的制备方法。
本发明通过以下方案予以实施。
本发明的益心酮软胶囊，包括囊液、囊壳，囊液由有效药用成份(以重量计)山楂叶提取物细粉与蜂蜡及其它辅料所组成，其它辅料包括稀释剂、、助悬剂、助悬剂、抗氧剂，囊壳由明胶10份，甘油3.0-3.3份，水9份和防腐剂组成，有效药用成份的山楂叶提取物的有效剂量是每粒软胶囊含山楂叶提取物干浸膏60-120mg。
所述的稀释剂为植物油中的一种或几种，抗氧剂为二丁基羟基甲苯，防腐剂为对羟基苯甲酸苄酯类、丙二醇。
而每粒中含有组份及含量可以为组分量(克/粒)山楂叶提取物0.06-0.12明胶0.04-0.25甘油0.012-0.0825蜂蜡0.02-0.04色素0.00002-0.00004抗氧剂 0.0005-0.001防腐剂 0.00003-0.00007本发明的益心酮软胶囊的制备方法，它包括下列工艺步骤(1)称取配比量的山楂叶提取物制成的主药细粉备用；(2)明胶、水水浴加热溶解，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用；(3)将助悬剂加入植物油中，取提取物主药细粉与已加入助悬剂的植物油混合，混匀后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；(4)配好的药液移入轧囊机或滴制机中，制成软软胶囊。
上述步骤(2)中的水浴加热温度可以为85℃-95℃；保温温度可以为60℃-80℃。
上述步骤(2)中的水浴加热温度可以为90℃；保温温度可以为70℃。
本发明的益心酮软胶囊剂，是一种利用固体分散技术制成的球形胶囊剂，其有效药物以分子状态均匀分散在基质中，形成均匀的固体分散体，可以保证单剂量给药准确；药物微粒包埋在基质中，隔绝空气，增加了药物的稳定性；药物与基质共熔后使药物均匀地分散在基质中，形成极细的悬浮颗粒，缩短了溶解、吸收所需的时间，大大加快了发挥疗效的速度和提高生物利用度。
本发明的益心酮软胶囊的制备方法，在常规软胶囊制备方法的基础上对软胶囊基质及辅料与主药的配比剂量和制备过程中的各种温度经过多次实验研究优选，具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，无有害残留的特点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发明，但对本发明并没有限制。
实施例一取山楂叶经提取制成山楂叶提取物制得主药细粉备用。
称取制备5万粒益心酮软胶囊的原料主药细粉0.06份(3000g)、豆油0.10份(5000g)、明胶0.05份(2500g)、甘油0.015份(750g)、色素0.00004份(2g)、乙基羟丙基纤维素0.005份(250g)、对羟基苯甲酸酯0.00005份(2.5g)、蜂蜡0.007份(350g)。把明胶、甘油、水按1∶0.3∶0.9的比例置化胶桶中，90℃水浴加热溶解，加入对羟基苯甲酸酯和色素，同时搅拌2小时，抽真空脱气后，65℃保温备用。
将助悬剂蜂蜡与植物油豆油搅拌混匀，加入主药山楂叶提取物细粉搅拌混匀，再加入乙基羟丙基纤维素混匀静置过夜使其溶解，超声脱气后备用。
调节SCM-100型软胶囊机胶盒的温度为50℃，喷体的温度为41-43℃，胶皮的厚度在0.7-0.8mm。将药液倒入药液斗中，用模具压制软胶囊。
实施例二称取制备5万粒益心酮软胶囊的原料山楂叶提取物0.06份(3000g)、EG400 0.3份(15000g)、丙二醇0.10份(5000g)、明胶0.2份(10000g)、甘油0.066份(3300g)、色素0.00003份(1.5g)、羟丙基纤维素0.006份(300g)、对羟基苯甲酸酯0.00005份(2.5g)、蜂蜡0.02份(1000g)，取明胶、甘油、水按1∶3.3∶9的比例边搅拌边加入水，85℃水浴加热，待明胶完全溶解后加入甘油，再加入对羟基苯甲酸酯和色素，搅拌2小时，抽真空脱气后保持温度70℃静置待用。将蜂蜡加入EG400和丙二醇的混合物中取粉碎后的提取物干浸膏，与其搅拌均匀，再加入羟丙基纤维素混合均匀后抽真空脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入滴制机药液斗中，滴制成软胶囊，即得。
实施例三称取前述的原料山楂叶提取物0.09份(4500g)、花生油0.35份(17500g)、丙二醇0.05份(2500g)、明胶0.15份(7500g)、甘油0.05份(2500g)、水0.135份(6750g)、色素0.00003份(1.5g)、羟丙基纤维素0.006份(60g)、对羟基苯甲酸苄酯0.00005份(2.5g)、蜂蜡0.02份(1000g)，取明胶边搅拌边加入水，87℃水浴加热，待明胶完全溶解后加入甘油，并加入对羟基苯甲酸苄酯和色素，搅拌2小时，抽真空脱气后保持温度60℃静置待用。将蜂蜡加入花生油与丙二醇的混和液中取粉碎后的提取物干浸膏，与已加入蜂蜡的花生油与丙二醇的混和液搅拌均匀，加入羟丙基纤维素混合均匀后抽真空脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入滴制机药液斗中，滴制成软胶囊，即得。
实施例四称取前述的原料山楂叶提取物主药细粉400g、花生油1250g、蜂蜡140g、明胶1350g、甘油470g、二丁基羟基甲苯6.5g、丙二醇0.35g、水1200g。取明胶边搅拌边加入水，89℃水浴加热，待明胶完全溶解后加入甘油，并加入丙二醇和色素，搅拌1.5小时，抽真空脱气后保持温度65℃静置待用。将蜂蜡加入花生油中，取粉碎后的提取物干浸膏，与已加过蜂蜡的花生油混合，搅拌均匀，加入二丁基羟基甲苯，混合均匀后抽真空脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入轧囊机药液斗中，用模具压制成软胶囊，即得。
实施例五称取前述的原料山楂叶提取物主药细粉250g、大豆油1400g、蜂蜡150g、明胶1450g、甘油470g、二丁基羟基甲苯7g、对羟基苯甲酸苄酯0.35g、水1300g。取明胶边搅拌边加入水，90℃水浴加热，待明胶完全溶解后加入甘油，并加入对羟基苯甲酸苄酯，搅拌2.5小时，超声脱气后保持温度75℃静置待用。将蜂蜡加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，与已加过蜂蜡的大豆油混合，搅拌均匀，加入二丁基羟基甲苯，混合均匀后超声脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入滴制机药液斗中，滴制成软胶囊，即得。
实施例六称取前述的原料山楂叶提取物主药细粉450g、大豆油1800g、油蜡混合物140g、聚乙二醇1700g、甘油560g、二丁基羟基甲苯6g、对羟基苯甲酸苄酯0.4g、水1600g。取明胶边搅拌边加入水，93℃水浴加热，待聚乙二醇完全溶解后加入甘油，并加入对羟基苯甲酸苄酯，搅拌2小时，抽真空脱气后保持温度75口静置待用。将油蜡混合物加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，与已加过油蜡混合物的大豆油混合，搅拌均匀，加入二丁基羟基甲苯，混合均匀后抽真空脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入轧囊机药液斗中，用模具压制成软胶囊，即得。
实施例七称取前述的原料山楂叶提取物主药细粉600g、大豆油2000g、蜂蜡270g、明胶3000g、甘油1100g、二丁基羟基甲苯10g、对羟基苯甲酸苄酯0.5g、水2700g。取明胶边搅拌边加入水，95℃水浴加热，待明胶完全溶解后加入甘油，并加入对羟基苯甲酸苄酯和色素，搅拌1.5小时，抽真空脱气后保持温度70℃静置待用。将蜂蜡加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，与已加过蜂蜡的大豆油混合，搅拌均匀，加入二丁基羟基甲苯，混合均匀后抽真空脱气，室温下静置备用。将配好的药液移入滴制机药液斗中，滴制成软胶囊，即得。
权利要求
1.一种益心酮软胶囊，包括囊液、囊壳，其特征在于囊液由有效药用成份(以重量计)山楂叶提取物细粉与蜂蜡及其它辅料所组成，其它辅料包括稀释剂、抗氧剂，囊壳由明胶10份，甘油3.0-3.3份，水9.0份和防腐剂组成，有效药用成份的山楂叶提取物的有效剂量是每粒软胶囊含提取物干浸膏60-120mg。
2.如权利要求1所述的益心酮软胶囊，其特征在于所述的稀释剂为植物油中的一种或几种，抗氧剂为二丁基羟基甲苯，防腐剂为对羟基苯甲酸苄酯类、丙二醇。
3.如权利要求2所述的益心酮软胶囊，其特征在于每粒中含有组分 量(克/粒)山楂叶提取物 0.06-0.12明胶 0.04-0.25甘油 0.012-0.0825蜂蜡 0.02-0.04色素 0.00002-0.00004抗氧剂0.0005-0.001防腐剂0.00003-0.00007
4.一种益心酮软胶囊的制备方法，其特征在于它包括下列工艺步骤(1)称取山楂叶提取物制成主药细粉备用；(2)明胶、水水浴加热溶解，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用；(3)将助悬剂加入植物油中，取提取物主药细粉与已加入助悬剂的植物油混合，混匀后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；(4)配好的药液移入轧囊机或滴制机中，制成软胶囊。
5.如权利要求4所述的益心酮软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(2)中的水浴加热温度为85℃-95℃；保温温度为60℃-80℃。
6.如权利要求5所的益心酮软胶囊的制备方法，其特征在于步骤(2)中的水浴加热温度为90℃；保温温度为70℃。
全文摘要
本发明涉及一种中药益心酮软胶囊及其制备方法，它每粒软胶囊含山楂叶总黄酮60－120mg与包括稀释剂、助悬剂、抗氧剂的辅料所组成，囊壳由明胶10份，甘油3.0－3.3份，水9份和防腐剂组成。制法是明胶、水水浴加热溶解，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用；将助悬剂加入植物油中，称取山楂叶总黄酮细粉与已加入助悬剂的植物油混合，混匀后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；配好的药液移入轧囊机或滴制机中，制成软胶囊。本发明的软胶囊给药方便、起效快、生物利用度高，药液稳定性高、未见副作用。其制备方法工艺简单，易于控制，质量可控，无有害残留。
文档编号A61K9/48GK1754558SQ20041006701
公开日2006年4月5日 申请日期2004年9月30日 优先权日2004年9月30日
发明者王天亮, 樊雪君, 王永华 申请人:浙江天一堂集团有限公司