专利名称：注射用曲克芦丁脑蛋白水解物的制作方法
技术领域：
本发明是一种用于治疗脑血管疾病药物的冻干粉针剂及其制备方法，属于药品及其制备的技术领域。
背景技术：
曲克芦丁脑蛋白水解物主要用于调节脑血管功能、改善脑对氧的利用保护缺氧条件下的脑组织。该产品的水针注射剂目前已经上市，现有注射剂为每一安瓿分别装2ml·曲克芦丁80mg，总N1mg；5ml·曲克芦丁200mg，总N2.5mg；或10ml曲克芦丁400mg，总N5mg的水溶剂。由于水溶液在运输、储存上有诸多不便，影响该产品的安全和有效使用。
分针制剂可以解决上述问题，但由于本产品含有氨基酸等对热不十分稳定的活性成分，故不宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末。
本发明经过研究，发现采用冷冻干燥的方法将曲克芦丁脑蛋白水解物制成注射用粉末制剂可以解决上述缺陷，为此本发明提供了一种曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂及其制备方法。
发明内容
本发明的注射用曲克芦丁脑蛋白水解物由活性成分曲克芦丁脑蛋白水解物和药物可接受载体成分组成，其中药物可接受的载体可以选自甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、可溶性淀粉、氯化钠、环糊精、纤维素类物质中的一种或多种和水，优选甘露醇。其中，曲克芦丁脑蛋白水解物与药物可接受的载体之间的重量比可以是1-10∶1或1∶1-5，优选1∶1-2。
本发明注射剂优选组成为活性成分曲克芦丁脑蛋白水解物和甘露醇，其中，曲克芦丁脑蛋白水解物和甘露醇的重量比为1∶1-2，优选1∶1。本发明注射剂的规格为含活性成分曲克芦丁1-500mg，含活性成分脑蛋白水解物的总氮0.1-10mg，优选含活性成分曲克芦丁80mg，脑蛋白水解物的总氮1mg；活性成分曲克芦丁200mg，脑蛋白水解物的总氮2.5mg；活性成分曲克芦丁400mg，脑蛋白水解物的总氮5mg。
本发明的冻干粉针剂用以下方法制备a.配制药液即将活性成分曲克芦丁脑蛋白水解物加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水至全量。
b.除菌将步骤a的药液经除菌滤器正压滤过。
c.除热源将步骤b的药液经6000Dalton UF膜正压滤过。
d.灌装用管制西林瓶无菌灌装。
e.冻干在低温真空条件下干燥。
具体步骤如下配制药液称取处方量曲克芦丁原料，加注射用水，使其溶解，然后称取处方量甘露醇，溶于上述溶液，在量取处方量的脑蛋白水解物溶于上述溶液。调pH值再加注射用水至全量，使曲克芦丁含量为50mg/ml，脑蛋白水解物0.625mg/ml，甘露醇50mg/ml。
除菌、热源配制好的药液经除菌滤器正压滤过(0.22μm微孔滤膜)除菌，然后过6000Dalton UF膜除热源。滤液送样进行热源检查和半成品含量检查，然后分装。
灌装再100级洁净度超净工作间进行灌装，半加通气胶塞。
东干在专用冻干箱内，在-35℃以下预冻3-5小时，然后在-25℃下冷冻干燥，在游离水分去除90％以后加温干燥(最高温度不得超过35℃)2小时结束冻干，自动全压塞取出冻干箱，加铝盖封口即可。
本发明的注射剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针有更好的稳定性。
具体实施例方式实施例1制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物 总N3.5g甘露醇280g加水至5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。
制备工艺配制药液称取处方量曲克芦丁原料，加注射用水，使其溶解，然后称取处方量甘露醇，溶于上述溶液，在量取处方量的脑蛋白水解物溶于上述溶液。调pH值再加注射用水至全量，使曲克芦丁含量为50mg/ml，脑蛋白水解物0.625mg/ml，甘露醇50mg/ml。
除菌、热源配制好的药液经除菌滤器正压滤过(0.22μm微孔滤膜)除菌，然后过6000Dalton UF膜除热源。滤液送样进行热源检查和半成品含量检查，然后按不同规格进行分装。
灌装再100级洁净度超净工作间进行灌装，半加通气胶塞。
东干在专用冻干箱内，在-35℃以下预冻3-5小时，然后在-25℃下冷冻干燥，在游离水分去除90％以后加温干燥(最高温度不得超过35℃)2小时结束冻干，自动全压塞取出冻干箱，加铝盖封口即可。
实施例2制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物 总N3.5g乳糖 280g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例3制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物 总N3.5g甘氨酸280g加水至5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例1制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁280g脑蛋白水解物总N3.5g
低分子右旋糖苷40280g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例4制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁280g脑蛋白水解物总N3.5g环糊精 280g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例5制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物总 N3.5g甘露醇 140g低分子右旋糖苷40 140g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例6制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物总 N3.5g甘露醇 140g甘氨酸 140g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
实施例7制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物曲克芦丁 280g脑蛋白水解物总 N3.5g甘露醇 280g环糊精 140g加水至 5600ml共制成冻干品曲克芦丁200mg，总氮2.5mg1000瓶；曲克芦丁80mg，总氮1mg1000瓶。制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1。
权利要求
1.一种用于制备治疗脑血管病药物的冻干粉针注射剂，其特征是含有作为活性成分的曲克芦丁和脑蛋白水解物以及药物可接受的载体。
2.根据权利要求1的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是作为活性成分的曲克芦丁和脑蛋白水解物的重量比是80∶1。
3.根据权利要求1的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是药物可接受的载体选自甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、可溶性淀粉、氯化钠、环糊精、纤维素类物质中的一种或多种和水。
4.根据权利要求2的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是曲克芦丁脑蛋白水解物与可接受的载体之间的总量比可以是1-10∶1。
5.根据权利要求4的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是作为活性成分的曲克芦丁脑蛋白水解物与甘露醇的重量比为1-2∶1。
6.根据权利要求4的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是作为活性成分的曲克芦丁脑蛋白水解物与甘露醇的重量比为1∶1-5。
7.根据权利要求1的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是作为活性成分的曲克芦丁的含量规格是80mg、200mg、400mg。
8.根据权利要求2的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是作为活性成分的脑蛋白水解物的总氮含量规格是1mg、2.5mg、5mg。
9.根据权利要求7、8的曲克芦丁脑蛋白水解物的冻干粉针剂，其特征是每支注射剂含作为活性成分的曲克芦丁是80mg，总氮是1mg和甘露醇80mg；曲克芦丁是200mg，总氮是2.5mg和甘露醇200mg；曲克芦丁是400mg，总氮是5mg和甘露醇400mg。
10.根据权利要求2-9之一的注射剂的制备方法，其特征是包括以下步骤a.配制药液即将活性成分曲克芦丁脑蛋白水解物加注射用水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水至全量。b.除菌将步骤a的药液经除菌滤器正压滤过。c.除热源将步骤b的药液经6000Dalton UF膜正压滤过。d.灌装用管制西林瓶无菌灌装。e.冻干在低温真空条件下干燥。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备治疗脑血管疾病药物的冻干粉针剂的曲克芦丁脑蛋白水解物以及含有作为活性成分的曲克芦丁脑蛋白水解物和药物可接受载体的冻干粉针剂，其规格为含活性成分曲克芦丁80mg，200mg，400mg，脑蛋白水解物总氮量1mg，2.5mg，5mg等，其中药物可接受载体选自甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、可溶性淀粉、氯化钠、环糊精、纤维素类物质中的一种或多种和水。本发明还涉及制备注射用曲克芦丁脑蛋白水解物的方法，该方法包括配制药液、除菌、除热源、灌装、冻干等步骤。
文档编号A61P9/00GK1778386SQ20041009158
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月19日 优先权日2004年11月19日
发明者葛彦杰, 张艳新, 张雪松, 樊晶磊 申请人:崔彬, 葛彦杰