专利名称：一种治疗咽喉肿痛的凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗咽喉肿痛的凝胶剂及其制备方法，该凝胶剂又称之为六神凝胶剂。
背景技术：
以牛黄、珍珠、麝香、冰片、蟾酥、雄黄为原料制成的制剂，具有清凉解毒、消炎止痛的功效，主要用于烂喉丹痧、喉风、乳蛾、咽喉肿痛、痈疽疮疖等症。现有的上市品种有六神丸(WS3-B-3374-98)，它是上述原料药物经加工制成的小水丸，虽然六神丸在临床上取得一定的疗效，但同时也显出了许多不足。六神丸中所含的蟾酥有刺激性，患者口服后，口腔会有辛辣的感觉，再加之本身的气味，患者服用时会有呕吐的感觉，因此适用的人群受到限制；六神丸的处方中含有的蟾酥、雄黄为有毒物质，对患者的肝、肾损伤很大，服用后很容易出现不良反应。患者服用六神丸的剂量非常小，口服给药后的安全血药浓度和中毒血药浓度相差就很小。血药浓度时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现，对应的血药浓度处于最小和最大。当血药浓度最小时，难以充分发挥疗效；而最大时，又会产生毒性。对于个体差异较大的患者和儿童就很容易出现不良反应。有大量的文献都报道过六神丸的不良反应。
六神丸主要是治疗咽喉方面的疾病，口服给药后，在咽喉部位的血药浓度非常的低，无法达到有效的血药浓度，因此治疗效果大大折扣。若加大给药剂量，又会使人体出现不良反应；口服给药后只能在很短的时间内有治疗作用，这无疑会加长患者的用药周期；咽喉类疾病的患者，吞咽东西有一定的困难，如若再口服给药，还会增加患者的痛苦；
虽然有人将六神丸口服给药改为口含给药来治疗咽喉方面的疾病，但是六神丸上述的不足之处仍未得到改善。
在现有基础上，对六神丸进行改进，使其更好的发挥临床疗效，显著降低其不良反应是必要的。
在专利检索中未发现有关六神凝胶剂的任何报道。
凝胶剂可以在患者身体的局部进行持续的给药，保持局部血液中的药物浓度在有效治疗范围内，对于口服后血药浓度低的部位的治疗很是适合，保证了用药的有效性；凝胶剂中的药物不断地经过皮肤扩散吸收，使药物的血药浓度保持平稳，避免了口服给药后血药浓度的波动和对肝脏、肾脏的损伤，保证了用药的安全性；凝胶剂可以降低给药的频率，减少吸收代谢的个体差异，从而可以短周期、高效率的治疗疾病。
发明内容
六神丸中各药物给药剂量小，药理作用强，特别适合制成透皮吸收制剂。为了解决六神丸的上述不足，我们研究人员经过大量的试验，将六神丸改为六神凝胶剂，不但取得了很好的治疗效果，而且不良反应也大大降低。
本发明的目的是公开一种疗效好，使用方便，副作用小的六神凝胶剂。
本发明的另一个目的是公开上述六神凝胶剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现一、制备方法本发明六神凝胶剂中原料药物的剂量小，所以制成的六神凝胶剂中的载药量也很少。为了方便使用和易于患者接受，本发明为水性凝胶剂。
本发明六神凝胶剂含有下列组分牛黄6-9重量份、珍珠6-9重量份、麝香6-9重量份、雄黄4-6重量份、蟾酥4-6重量份、冰片4-6重量份、粘胶剂40-80重量份，保湿剂60-200重量份和透皮促进剂40-80重量份。
本发明研究人员经过大量的试验证实，六神凝胶剂中所含的药物，对于粘胶剂(卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、西黄芪胶、果胶、明胶、黄原胶)、保湿剂(甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇)的选择性很低。在上述的用量范围内，所制成的六神凝胶剂在质量上和药物吸收上都没有显著性的差异。
本发明通过以下方法制备而成。
(1)将上述重量份的牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片分别研成极细粉，混和均匀得药粉；(2)向上述重量份的粘胶剂中加入水浸泡使溶胀；加入上述重量份的保湿剂和透皮促进剂，搅拌均匀，即得凝胶剂基质；(3)将上述药粉和凝胶剂基质混和，加水至一定量，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
本发明六神凝胶剂中的冰片和麝香具有透皮促进剂的作用，一方面本身可以较好的透过皮肤，同时还可以增加其它药物的透皮吸收，从而达到很好的治疗效果。
二、透皮促进剂的选择凝胶剂在临床应用中，透过皮肤的药量的多少，进入血液中药物的高低直接影响着其治疗作用。因此，在凝胶剂的制备中，透皮促进剂的选择就成了凝胶剂临床治疗效果好坏的一个关键性的因素。透皮促进剂选择的好，药物不但透过皮肤的速度快，达到血药浓度的时间短，治疗效果好，而且还可以保持药物和皮肤之间长时间的药物浓度差，使得凝胶剂的作用时间更加的持久。这无形中可以减少凝胶剂中药物的载药量，还可以增加一片凝胶剂的使用周期，降低患者使用凝胶剂的频率，使患者使用更加方便，降低患者的费用负担。为此，我们研究人员对六神凝胶剂所使用的透皮促进剂进行了选择。
目前常用的透皮促进剂有二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、氮酮、薄荷油、冰片、桉叶油等。但国内外的经皮吸收制剂多选用氮酮为透皮促进剂。氮酮是一种非极性促透剂，它的特点是无色无臭，对粘膜产生最低限度刺激，且作用广泛，对亲水亲油型药物均有促透效果，而且没有浓度依赖性；所以氮酮以透皮促进剂使用时浓度低、促透效果好、无毒无刺激性。1％氮酮能促进大多数疏水性和亲水性化合物的透皮吸收，因而更适用于有效成分较多而复杂的中药制剂。所以本试验以蟾酥的有效成分蟾酥毒基和脂蟾毒配基总量的透皮率为指标，以氮酮作为透皮促进剂，对其配比进行了考察。
实验仪器与试药日本岛津公司高效液相色谱系统；改良Franz扩散池购自华西医科大学仪器修造厂；79HW-1型恒温磁力搅拌器购自乐成电器厂；氮酮及其它试剂均为分析纯。
实验方法取健康家兔，用电刮刀刮去腹部毛，24小时后剥取腹部皮肤，分离皮下脂肪及组织，选用无损伤皮肤，浸泡于生理盐水中。将皮肤固定于改良Franz扩散池的给药室与接受池之间，真皮一侧与接受液接触，排净气泡。取一定面积含相同粘胶剂、保湿剂、不同透皮促进剂的六神凝胶剂样品贴在给药室皮肤上，使之与皮肤密切接触。接触液为约10mlpH7.4的磷酸盐缓冲液，磁力搅拌速度约为100r/min，水浴温度为(37±0.5)℃。于24小时内隔一定时间倾取全部接受液，然后立即补充等体积接受液。取出的接受液置于干燥蒸发皿中，水浴蒸干后加甲醇定容于1ml量瓶中。按照《中国药典》2000年版一部316页蟾酥标准中含量测定项下的高效液相色谱法进行测定。为了便于试验，透皮促进剂的含量为重量百分含量。结果见表1。
表1 透皮促进剂选择试验编号透皮促进剂含量 透皮率(％)1-20.4321％A 28.7232％A 33.8643％A 35.4854％A 34.7065％A 30.3576％A 27.66注A表示为氮酮。
由以上试验数据可以看出，氮酮的重量百分含量为2％-4％，透皮促进效果较好，含量为3％时，透皮促进效果最好；说明，本发明的六神凝胶剂对透皮促进剂具有选择性，氮酮重量百分含量在2％-4％的范围内，均具有较好的透皮促进作用，以氮酮重量百分含量为3％时最好。
三、皮肤刺激性试验为了考察本发明六神凝胶剂的安全性，我们进行了皮肤刺激性试验。
试验材料健康成年豚鼠，雌雄各半，体重(300±30)g；本发明六神凝胶剂由广东天之娇药物开发有限公司提供。
试验方法一次涂药皮肤刺激性试验豚鼠10只，雌雄各半，于实验前24小时将豚鼠背部脊柱左侧脱毛10cm2，涂以六神巴布剂。涂药后24小时用温水清洗药物，于去除受试物后1，24，72小时观察其皮肤刺激反应。然后在脱毛部位用细砂纸造成局部擦伤，以同样方法观察皮肤刺激反应。
多次涂药皮肤刺激性实验豚鼠10只，雌雄各半，于试验前24小时将豚鼠背部脊柱左侧脱毛10cm2，涂以癌痛宁巴布剂。每天1次，连续7天。最后1次涂药后24小时用温水清洗药物，于去除受试物后1，24，72小时观察其皮肤刺激反应。然后在脱毛部位用细砂纸造成局部擦伤，涂药7天后以同样方法观察皮肤刺激反应。
结果豚鼠一次性或多次性使用六神凝胶剂后，在完整皮肤用药部位未见出现红斑、水肿等皮肤刺激反应；而对破损皮肤，一次性或多次性用六神凝胶剂后，用药部位均出现轻度刺激反应，提示本品应尽量避免用于破损皮肤。
四、毒性试验本发明六神凝胶剂由广东天之骄药物开发有限公司提供；六神丸由苏州雷允上制药厂生产。
取健康白毛家兔40只，随机分为4组，即六神凝胶剂高、低剂量组和六神丸大、小剂量组。实验前将其中的2组家兔脊柱两侧毛剪净，去毛约为体表面积的10％，去毛后24小时检查有无局部损伤。六神凝胶剂的高剂量组各敷贴100cm2的高浓度六神凝胶剂，低剂量组各敷贴相同面积的低浓度六神凝胶剂；六神丸大剂量组口服给予大剂量的六神丸，六神丸小剂量组口服给予小剂量的六神丸。六神凝胶剂高、低剂量组给药24小时后用温水洗脱，分别于去除受试药后1、24、48、72小时观察动物的重量、皮肤、毛发、眼和黏膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动及其它中毒表现。六神丸组在给药后0.5、1、2、3小时观察上述指标。
结果显示六神凝胶剂的高、低剂量组分别贴药后1、24、48、72小时，六神丸小剂量组在给药后0.5、1、2、3小时，动物的摄食、粪便、皮毛、皮肤黏膜、呼吸、中枢神经系统、四肢活动均未见任何异常反应，无1例死亡。六神丸大剂量组在给药后3小时，所有动物的摄食、粪便、皮毛、皮肤黏膜、呼吸、中枢神经系统、四肢活动均出现异常反应，并有2例死亡。
上述实验说明，本发明六神凝胶剂通过皮肤给药，可以大大降低六神丸口服给药所带来的不良反应。说明本发明六神凝胶剂的开发是可行的，具有更好的实用性。
五、药理试验为了充分说明本发明六神凝胶剂对于六神丸的改进是成功的，本发明研究人员进行了以下试验，以此来进一步证实本发明的药理作用。
本发明六神凝胶剂由广东天之骄药物开发有限公司提供；奇正镇痛膏由甘肃奇正药业有限公司生产；六神丸由苏州雷允上制药厂生产。1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用小鼠40只随机分4组，对照组、奇正镇痛膏组、本发明六神凝胶剂组、六神丸组。对照组灌胃给予生理盐水，六神丸组口服给药，奇正镇痛膏组和本发明六神凝胶剂组贴于右耳给药。分别给药连续7天，第7天药后1小时，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2小时后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表2。
表2六神制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)组别 鼠数(只) 耳肿胀率(％) 抑制率(％)对照组 10 120.53±45.22 -奇正镇痛膏组10 81.54±41.06* 32.3六神凝胶剂组10 63.40±39.22** 47.4六神丸组10 58.22±38.76** 51.7注与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
以上药理试验表明，本发明六神凝胶剂、六神丸均对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用(P＜0.01)；奇正镇痛膏对二甲苯致小鼠耳肿胀也有抑制作用(P＜0.05)；本发明六神凝胶剂和六神丸相比，对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制率无差异。说明本发明六神凝胶剂具有和六神丸强度相似的药理作用，且疗效优于市售的同类产品。
2.扭体法镇痛试验小鼠40只随机分4组，对照组、奇正镇痛膏组、本发明六神凝胶剂组、六神丸组。对照组灌胃给予生理盐水，六神丸组口服给药，奇正镇痛膏组和本发明六神凝胶剂组贴于腹部给药。各组分别给药连续7天；末次给药后1小时，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录5-20分钟内扭体次数。结果见表3。
表3 六神制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)组别 鼠数(只) 扭体次数(n) 抑制率(％)对照组 10 32.64±15.23 -奇正镇痛膏组10 22.16±12.55*32.1六神凝胶剂组10 17.78±10.88** 45.5六神丸组10 16.37±11.06** 49.8注与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
以上药理试验表明，本发明六神凝胶剂、六神丸均能显著降低小鼠扭体次数(P＜0.01)；奇正镇痛膏也能降低小时扭体次数(P＜0.05)；本发明六神凝胶剂和六神丸相比，对降低小鼠扭体次数无差异。说明本发明六神凝胶剂具有和六神丸强度相似的药理作用，且疗效优于市售的同类产品。
3.热板法镇痛试验水温恒定在55±0.5℃，取预选合格的小鼠40只，随机分4组。对照组、奇正镇痛膏组、本发明六神凝胶剂组、六神丸组。对照组灌胃给予生理盐水，六神丸组口服给药，奇正镇痛膏组和本发明六神凝胶剂组贴于腹部给药。各组分别连续给药7天，末次给药后1小时测量各小鼠的痛阈值。结果见表4。
表4六神制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)鼠数 痛阈值(s)组别(只) 给药前 给药后对照组 1018.24±4.12 18.55±4.64奇正镇痛膏组1017.94±4.37 22.28±4.64*六神凝胶剂组1018.44±4.54 25.37±4.37**六神丸组1017.68±4.23 25.64±5.12**注与对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
以上药理试验表明，本发明六神凝胶剂、六神丸均能显著增加小鼠的痛阈值(P＜0.01)；奇正镇痛膏也能增加小鼠的痛阈值(P＜0.05)；本发明六神凝胶剂和六神丸相比，痛阈值提高无差异。说明本发明六神凝胶剂具有和六神丸强度相似的药理作用，且疗效优于市售的同类产品。
以上药理实验证明，本发明六神凝胶剂和六神丸具有相似的治疗效果，且疗效优于市售的同类产品。说明本发明六神凝胶剂对于六神丸的开发是成功的，具有实用性。
六、具体实施例以下用具体实施例来进一步说明本发明六神凝胶剂的制备方法，而不是限制本发明。
实施例1取牛黄6g、珍珠6g、麝香6g、雄黄4g、蟾酥4g、冰片4g分别研成极细粉，混和均匀得药粉；将粘胶剂卡波姆40g加水配成2％的溶液，浸泡使溶胀，加入三乙醇胺调节pH值为7，再加入保湿剂甘油60g、透皮促进剂氮酮40g，搅拌均匀得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例2取牛黄9g、珍珠9g、麝香9g、雄黄6g、蟾酥6g、冰片6g分别研成极细粉，混和均匀得药粉；将粘胶剂羟丙基甲基纤维素80g加水配成7％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂聚乙二醇200g、透皮促进剂氮酮80g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例4取牛黄7g、珍珠8.5g、麝香7.5g、雄黄5.5g、蟾酥4.5g、冰片5g分别研成极混和均匀得药粉；将粘胶剂西黄芪胶55g加水配成6％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂丙三醇148g、透皮促进剂氮酮56g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例5取牛黄8.5g、珍珠6g、麝香8.5g、雄黄4.5g、蟾酥5.5g、冰片4g分别研成极混和均匀得药粉；将粘胶剂果胶76g加水配成5％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂甘油和山梨醇共74g、透皮促进剂氮酮42g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例6取牛黄9g、珍珠7.5g、麝香6g、雄黄4g、蟾酥5g、冰片4.5g分别研成极细混和均匀得药粉；将粘胶剂明胶45g加水配成3％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂聚乙二醇和甘油共175g、透皮促进剂氮酮72g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例7取牛黄6.5g、珍珠7g、麝香6.5g、雄黄4.5g、蟾酥6g、冰片6g分别研成极混和均匀得药粉；将粘胶剂黄原胶60g加水配成5％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂丙三醇和甘油共90g、透皮促进剂氮酮47g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
实施例8
取牛黄8g、珍珠6g、麝香8.5g、雄黄5g、蟾酥5.5g、冰片4g分别研成极细混和均匀得药粉；将粘胶剂羟丙基甲基纤维素72g加水配成5％的溶液，浸泡使溶胀，再加入保湿剂山梨醇和聚乙二醇共108g、透皮促进剂氮酮78g，搅拌均匀，得到凝胶剂基质；将基质与药粉混合，加水至2000g，搅拌使均匀，即得本发明六神凝胶剂。
权利要求
1.一种治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于该药物是由牛黄6-9重量份、珍珠6-9重量份、麝香6-9重量份、雄黄4-6重量份、蟾酥4-6重量份、冰片4-6重量份与粘胶剂40-80重量份、保湿剂60-200重量份和透皮促进剂40-80重量份制成的。
2.根据权利要求1所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤(1)将上述重量份的牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片分别研成极细粉，混和均匀得药粉；(2)向上述重量份的粘胶剂中加入水浸泡使溶胀；加入上述重量份的保湿剂和透皮促进剂，搅拌均匀，即得凝胶剂基质；(3)将上述药粉和凝胶剂基质混和，加水至一定量，搅拌使均匀，即得本发明治疗咽喉肿痛的凝胶剂。
3.根据权利要求1或2所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其中的粘胶剂为卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、西黄芪胶、果胶、明胶、黄原胶中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其中的保湿剂为甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其中的透皮促进剂为氮酮。
6.根据权利要求1或2或5所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其中的氮酮重量百分含量为2-4％。
7.根据权利要求1或2或5或6所述的治疗咽喉肿痛的凝胶剂，其特征在于，其中的氮酮重量百分含量为3％。
全文摘要
本发明属于中药制药技术领域，具体公开了一种治疗咽喉肿痛的凝胶剂，它是由牛黄、珍珠、麝香、雄黄、蟾酥、冰片与胶粘剂、保湿剂和透皮促进剂制成的。本发明还公开了上述凝胶剂的制备方法。实验证明，本发明的凝胶剂药理作用强，无完整皮肤刺激性，不良反应小，具有很好的清凉解毒、消炎止痛的功效。
文档编号A61P11/04GK1634460SQ20041009153
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月18日 优先权日2004年11月18日
发明者张平 申请人:张平