专利名称：一种麝香保心口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种麝香保心口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
麝香保心丸(中国药典2000版一部)是以麝香、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片为原料制成的中药制剂，具有芳香温通、益气强心的功效，主要用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗塞；随着对其化学成分和药理方面的深入研究，其临床应用不断扩大，研究表明麝香保心丸还具有治疗慢性胃炎，治疗妇女更年期综合症，治疗高血压，治疗偏头痛及用于哮喘辅助治疗等作用。麝香保心丸是治疗冠心病、心绞痛和心肌缺血的良药，麝香保心丸的制备工艺除人参为水提物外，其他几味均为原药材直接粉碎入药水泛成丸，因此有效成分溶出差，生物利用度低，不能保证用药的稳定可控，对于急症病人其崩解时间稍慢。由于蟾酥有刺激性，患者口服后，口腔会有辛辣的感觉，因此适用的人群受到限制；冰片的主要有效成分龙脑、麝香中的主要有效成分麝香酮、苏合香的主要有效成分苏合香酯、肉桂中的主要有效成分肉桂油都具有很强的挥发性，长久贮藏会使药效降低。申请号为01100209的专利文献，采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术制成纳米麝香保心制剂药物，此工艺生产周期长、费用投资大，对于含上述原料的药物制备很不适合。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。
该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。在制备口腔崩解片时，不同的有效成分与药用辅料混合都有一种最佳的比例，在这种最佳比例下制备的口腔崩解片崩解速度快，药理作用好，因此，在制备口腔崩解片时一定要根据有效成分(中药有效部位)的化学性质和物理性质，确定合适的药用辅料和药用辅料的比例，使口腔崩解片符合该剂型的特点，又不加大患者服用量，所以，我们在研究麝香保心口腔崩解片制剂工艺时，确定一种最佳的比例，即有效成分和药用辅料的比例，以及药用辅料中崩解剂等的最佳比例。
在专利检索中未发现有关麝香保心口腔崩解片的任何报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种服用方便、口感好、对适应症起效快、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的麝香保心口腔崩解片制剂。
本发明的另一个目的是提供麝香保心口腔崩解片的制备方法。
本发明根据制剂中各药物的化学性质，对麝香和肉桂分别进行了提取，然后将冰片、麝香、蟾酥、肉桂油用HP-β-CD进行了包合，减小了肉桂油、冰片、麝香酮的的挥发性，使这些挥发性有效成分的稳定性增加，同时使蟾酥的刺激性减小、毒性降低。我们在大量的实验过程中，根据麝香保心口腔崩解片所含药物的化学性质和物理性质，我们进一步做了大量的实验，确定本发明有效成分与药用辅料的最佳比例，本发明有效成分与药用辅料最佳比例为有效成分为40％-44％，药用辅料为56％-60％，其中填充剂为41％-45％，崩解剂为12％-14％，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％，其中本发明中有效成分的比例为药粉6.7％-14.9％，包合物85.1％-93.3％，在该比例下制备的麝香保心口腔崩解片完全符合口腔崩解片的要求，崩解速度快，有效成分溶出速度快，具有很好的药理作用，适合冠心病、心绞痛尤其是急性发作时服用。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药重量配比为麝香1.1-1.6份，人参提取物5.0-7.0份，牛黄2.0-3.0份，肉桂4.8-6.2份，苏合香1.5-2.1份，蟾酥0.7-1.1份，冰片3.6-5.0份；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加8-10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6-8倍量的60％-75％的乙醇，超声振荡提取2-3次，时间30分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；(6)本发明的制剂处方配比为药粉7-10重量份，包合物40-140重量份，填充剂39.5-194重量份，崩解剂15-48重量份，矫味剂16-27重量份，润滑剂16-54重量份；
(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)中的一种或两种的混合物。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的一种。
二、有效成分和药用辅料比例的初步确定根据本制剂中药粉和包合物的性质以及初步预试验结果，我们确定药用辅料所占比例0-40％时，制备不出片剂，药用辅料大于60％时，所需用的辅料量多，且由于微晶纤维素水溶性差，增加用量会影响口感，因此，我们初步确定药用辅料比例为40％-60％进行实验，以得到最佳比例，我们通过不同比例的药用辅料，以及药用辅料中崩解剂等不同比例进行实验，主要通过对口腔崩解片的崩解剂性能进行考察实验。
实验方案的确定方案1有效成分占60％，药用辅料占40％，其中填充剂为28％，崩解剂为10％，矫味剂1％，润滑剂为1％。
方案2有效成分占60％，药用辅料占40％，其中填充剂为24％，崩解剂为12％，矫味剂2％，润滑剂为2％。
方案3有效成分占50％，药用辅料占50％，其中填充剂为34％，崩解剂为15％，矫味剂1％，润滑剂为1％。
方案4有效成分占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为46％，崩解剂为10％，矫味剂1％，润滑剂为3％。
实验方法一(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述口腔崩解片，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算口腔崩解片的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较吸湿粘度(37℃)组别 溶解度(37℃)W/V 度体积增加百分数％mpa.s％方案1383.1 2.05 1.35方案2413.2 0.90 0.30方案3423.5 0.05 0.03方案4443.4 0.04 0.02实验方法二(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2崩解性能考察硬度 损坏率实验组 崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感 口味(kg)(％)方案15.1 17.5 48.554.6 有 一般方案24.7 16.7 45.651.8 有 一般方案33.5 6.320.127.5 很少 好方案43.4 5.819.025.0 无 较好我们将实验方案1、方案2药用辅料中崩解剂、填充剂、润滑剂、矫味剂比例进行一系列变化，实验结果变化不大。
实验分析通过实验一我们分析到，方案1、方案2吸湿度、体积增加百分比较大，通过实验二我们分析到方案1、方案2损坏率较大，这与实验一吸湿度较大的结果一致，并且方案1、方案2的崩解时间和口味均不符合口腔崩解片的要求。
实验结论通过上述崩解性能的实验，我们确定本发明的药用辅料的比例为50％-60％。
三、有效成分和药用辅料最佳比例确定根据试验二的初步结果，我们对不同比例的麝香口腔崩解片进行崩解度实验、溶出度实验，进一步确定有效成分和药用辅料最佳比例。
根据实验二的实验方案进行实验方案的确定。
方案1有效成分占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为48％，崩解剂为10％，矫味剂1％，润滑剂为1％。
方案2有效成分占40％，药用辅料占60％，其中填充剂为45％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为2％。
方案3有效成分占42％，药用辅料占58％，其中填充剂为41％，崩解剂为14％，矫味剂2％，润滑剂为3％。
方案4有效成分占42％，药用辅料占58％，其中填充剂为40％，崩解剂为16％，矫味剂1％，润滑剂为1％。
方案5有效成分占44％，药用辅料占56％，其中填充剂为35％，崩解剂为18％，矫味剂2％，润滑剂为1％。
方案6有效成分占44％，药用辅料占56％，其中填充剂为42％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为1％。
方案7有效成分占46％，药用辅料占54％，其中填充剂为36％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为4％。
方案8有效成分占46％，药用辅料占54％，其中填充剂为37％，崩解剂为14％，矫味剂2％，润滑剂为2％。
方案9有效成分占48％，药用辅料占52％，其中填充剂为35％，崩解剂为12％，矫味剂3％，润滑剂为3％。
方案10有效成分占48％，药用辅料占52％，其中填充剂为30％，崩解剂为15％，矫味剂4％，润滑剂为4％。
方案11有效成分占50％，药用辅料占50％，其中填充剂为34％，崩解剂为12％，矫味剂1％，润滑剂为2％。
方案12有效成分占50％，药用辅料占50％，其中填充剂为31％，崩解剂为14％，矫味剂1％，润滑剂为4％。
1.崩解度取上述麝香保心口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，计算全部崩解并通过2号筛的所需时间。结果见表3；
2.溶出度实验2.1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；根据各实验方案制备的口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；2.2冰片的溶出度实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)中第三法测定。以0.1mol/LHCL溶液300ml为溶出介质，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为100转/分，放入本发明麝香保心丸1丸或麝香保心口腔崩解片1片，在密闭条件下分别于设定时间经0.8μm微孔滤膜滤过取样，取样量为1.0ml，同时补加等量1.0ml等温介质。精密吸取样品溶液0.7ml，精密加入萘的乙酸乙酯溶液(0.02mg/ml)0.3ml，涡旋混匀5min，离心10min，吸取上清液1μl进行测定，记录并记算有效成分不再溶出的时间即全部溶出的时间，冰片的含量测定方法参照《中国药典》2000年版一部冰片项下龙脑含量测定方法进行测定。结果见表3。
2.3人参总皂苷的测定方法取制剂样品适量研细，取粉末(丸剂225mg，片剂2.0g)，精密称定，加无水乙醇100ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸至约5ml时加入硅藻土拌匀，蒸干，置索氏提取器中用氯仿加热回流脱脂2h，再哟内个甲醇回流提取5h，回收甲醇至干，残渣用适量水溶解加至已处理好的氧化铝-D101大孔树脂柱中，用水冲洗后在用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解定量转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液。按供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，精密吸取供试品溶液50μL置于具塞试管中，低温挥去溶剂，加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.2ml，高氯酸0.8ml，于水浴60℃保温15min，取出，置冰浴中冷却2-3min，再加入冰醋酸5ml，摇匀，以阴性对照溶液加随行试剂为空白在560nm处测定吸光度，计算其含量。
2.4人参总皂苷溶出度测定方法按溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录X C)中第三法测定。以蒸馏水300ml为溶出介质，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为100转/分，放入本发明麝香保心丸1丸或麝香保心口腔崩解片1片，分别于设定时间经0.8μm微孔滤膜滤过取样，取样量为2.0ml，同时补加等量2.0ml等温介质。精密吸取样品溶液2.0ml，用10ml氯仿萃取3次，弃去氯仿液，将水溶液加入过处理的氧化铝-D101大孔树脂柱中，用水冲洗后在用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，照人参总皂苷的测定方法进行测定，记录并计算有效成分不再溶出的时间即全部溶出的时间，结果见表3。
表3崩解度、全部溶出时间比较全部崩解的时间 冰片全部溶出的时间 人参总皂苷全部溶出的时间组别(秒) (分)方案127.3 10.2 8.5方案219.8 7.4 5.2方案319.7 7.3 5.0方案423.8 9.6 7.8方案524.7 9.9 8.1方案619.9 9.8 5.2方案726.4 11.0 8.9方案825.8 10.7 8.9方案927.2 10.3 8.5方案10 25.4 10.4 8.6方案11 26.5 10.5 8.8方案12 25.6 9.9 8.1结论通过上述实验，确定本发明有效成分与药用辅料的最佳比例为有效成分40％-44％，药用辅料为56％-60％，其中崩解剂为填充剂为41％-45％，崩解剂为12％-14％，，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％。实验还发现有效成分中原药粉和包合物的比例对以上结果没有影响。
四、与麝香保心片溶出度的比较试药麝香保心丸(上海中药一厂)；本发明的口腔崩解片(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；实验方法按上述溶出度测定方法进行测定，以样品中冰片的龙脑实际含量为100％，计算冰片的累计溶出百分率。以样品中人参总皂苷实际含量为100％，计算人参总皂苷的累计溶出百分率。结果分别见表4、表5。
表4麝香保心制剂冰片的溶出度实验取样时间(min)药物0.5 1 2 4 8 15 20 40麝香保心丸 12.6 16.7 20.0 26.2 35.3 50.4 67.1 75.5本发明口腔崩解片54.3 76.6 85.7 94.1 100.3 100.3 100.1 99.4表5麝香保心制剂人参总皂苷的溶出度实验取样时间(min)药物0.5 1 2 4 8 15 20 40麝香保心丸 - 25.8 33.2 46.4 55.7 78.0 85.9 92.4本发明口腔崩解片77.3 84.1 93.5 98.4 101.1 101.1 100.9 100.8结论以冰片和人参总皂苷为指标，采用本发明方法制备的麝香保心口腔崩解片溶出速率明显更快，其中冰片1min溶出即可达到76.6％，人参总皂苷0.5min溶出即可达77.3％，而麝香保心丸溶出明显较慢。因此，本发明麝香保心口腔崩解片与麝香保心丸比较具有溶出更快，显效更加迅速的特点。
五、制剂稳定性试验将麝香保心丸和本发明麝香保心口腔崩解片进行了长期稳定性比较试验，分别测定0月、6月、12月、18月、24月制剂中冰片的含量，冰片的测定方法参照文献[气相色谱法测定麝香保心丸中冰片的含量。《中国药师》；6，1999317]方法测定，结果见表1和表2。
表1长期稳定性冰片含量组别 0月 6月 12月 18月 24月麝香保心丸(mg/丸) 2.93 2.90 2.81 2.60 2.49本发明口腔崩解片(mg/片)2.95 2.95 2.93 2.94 2.93表2长期稳定性麝香酮含量组别0月6月12月 18月 24月麝香保心丸(mg/丸) 0.045 0.044 0.040 0.037 0.033
本发明口腔崩解片(mg/片) 0.044 0.045 0.043 0.043 0.042由以上实验结果可知，采用本发明制备的麝香口腔崩解片，由于将挥发性部分进行了包合，其稳定性显著提高，长期稳定性实验24个月冰片和麝香酮含量基本无变化，而麝香保心丸中冰片和麝香酮含量都稍有降低，充分说明本发明工艺更加科学合理。
六、药理实施例1.对家兔急性心肌缺血的影响新西兰兔48只，雌雄不拘，体重2.2kg-2.8kg，采用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg)静脉麻醉，常规气管插管，记录呼吸频率，皮下电极引导心电，经多导仪(RM6000)记录心率和心电图，并经由SMOP-PC多功能接口，记录R-R间期并进行频谱分析，分别记录家兔正常时，正常加麝香保心丸时(一丸溶于生理盐水0.5ml，舌下置入)，正常加本发明口腔崩解片时(一片溶于生理盐水0.5ml，置口腔中)，急性心肌缺血时(注射垂体后叶素ADH 1U/kg，30min后制成急性心肌缺血模型)，缺血后加麝香保心丸时(注射ADH5min钟后给药)，缺血后加本发明口腔崩解片时(注射ADH5min钟后给药)的HRV的频谱变化，其中急性心肌缺血于1min，5min记录频谱变化，缺血后的给药组于给药即刻，给药后5min记录频谱变化。结果见表5。
表5兔不同情况下的HRV的变化(X±SD)组别 TV(ms) LF(ms)HF(ms) LF/HF正常组 2.44±0.32 0.45±0.08 0.55±0.061.25±0.10正常加丸剂组2.84±0.55 0.79±0.12 0.59±0.081.15±0.12正常加本发明口崩片组2.75±0.41 0.76±0.14 0.57±0.051.12±0.18急性心肌缺血组 8.45±1.32*3.02±0.44*2.87±0.59*1.28±0.32缺血后加丸剂组 28.98±2.64△10.02±1.57△1.12±0.15△5.19±1.22△缺血后加本发明口崩片组 35.44±2.70△14.00±1.83△0.91±0.04△7.02±1.43△注与正常组比较*P＜0.01；与急性心肌缺血组比较△P＜0.01
以上试验结果表明正常给药时，其TV、LF、HF均无明显变化，急性心肌缺血后给予麝香保心制剂，总变异性明显增大，LF增大，HF变小，LF/HF也增大，P＜0.01，表明麝香保心制剂能调整自主神经功能，尤其是调整交感神经和迷走神经兴奋适当比例，有利于心功能恢复，改善心肌缺血状态，其中本发明口腔崩解片组效果明显好于麝香保心丸组。
2.对狗实验性心肌缺血的保护作用取Beagle狗共9条，体重7.5-10kg，分为对照组、麝香保心丸组、本发明口腔崩解片组，给药组手术前分别口服麝香保心丸1粒/d和本发明口腔崩解片1片/g，共3d，用戊巴比妥钠25mg/kg静脉麻醉，气管插管，接人工呼吸机加以正压呼吸，从左侧第五肋开胸，剪开心包，暴露心脏，将心包切开缘缝于胸壁，在左冠状动脉前降支分二期结扎，并缓慢iv利多卡因8mg/kg以防结扎前可能引起的心室颤动，随后缝合心包及胸壁。心梗后24h，狗经戊巴比妥钠麻醉后处死，迅速取出心脏，切除大血管和脂肪组织，核对前降支结扎点的位置，称全心重，然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，称得左心室重，从心尖和开始与前降支垂直方向将左心室切成2-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑蓝溶液(NBT)中染色30min，剪下缺血区心肌组织称重，计算心肌梗塞范围，即心梗范围＝缺血区重/左心室重×100％，结果见表6。
表6对狗心室梗塞范围的影响组别 全心重(g)左室重(g) 缺血区重(g) 心梗范围(％)对照组 65.05±9.54 43.50±5.02 9.25±0.7921.26±1.75麝香保心丸组67.12±10.25 47.09±4.88 4.08±0.348.66±3.01本发明口腔崩解片组 69.01±8.96 48.94±4.56 2.94±0.386.01±1.10以上实验结果表明麝香保心制剂能明显使狗心梗范围缩小，其中本发明口腔崩解片的效果更加显著。
以上药理实验证明，用麝香保信心口腔崩解片具有更好的治疗效果。
七、制备实施例实施例1(1)原料药配比为麝香13.5g，人参提取物60g，牛黄27g，肉桂54g，苏合香18g，蟾酥9g，冰片43g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的60％的乙醇，超声振荡提取2次，时间30分钟，振荡频率30kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶10的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物550g；(6)本发明的制剂处方为药粉87g，包合物550g，微晶纤维素731g，交联羧甲淀粉钠192g，阿斯巴甜16g，硬脂酸镁16g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，制颗粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。
实施例2(1)原料药配比为麝香13.5g，人参提取物60g，牛黄27g，肉桂54g，苏合香18g，蟾酥9g，冰片43g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；
(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的60％的乙醇，超声振荡提取2次，时间30分钟，振荡频率30kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶12的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物550g；(6)本发明的制剂处方为药粉87g，包合物600g，微晶纤维素722g，交联羧甲淀粉钠150g，交联聚乙烯吡咯烷酮108g，阿斯巴甜34g，硬脂酸镁17g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，制颗粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。
实施例3(1)原料药配比为麝香13.5g，人参提取物60g，牛黄27g，肉桂54g，苏合香18g，蟾酥9g，冰片43g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的75％的乙醇，超声振荡提取3次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶15的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物850g；(6)本发明的制剂处方为药粉87g，包合物850g，纳米微晶纤维素937.4g，交联羧甲基纤维素钠312g，甜菊素22.3g，微粉硅胶22.3g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。
实施例4(1)原料药配比为麝香13.5g，人参提取物60g，牛黄27g，肉桂54g，苏合香18g，蟾酥9g，冰片43g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的75％的乙醇，超声振荡提取3次，时间30分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶16的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物850g；(6)本发明的制剂处方为药粉87g，包合物900g，纳米微晶纤维素1058g，交联羧甲基纤维素钠155g，低取代羟丙基纤维素150g，甜菊素23.5g，微粉硅胶47g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片10000片。
实施例5(1)原料药配比为麝香13.5g，人参提取物60g，牛黄27g，肉桂54g，苏合香18g，蟾酥9g，冰片43g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6倍量的65％的乙醇，超声振荡提取2次，时间30分钟，振荡频率80kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶20的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物1100g；(6)本发明的制剂处方为药粉87g，包合物1100g，微晶纤维素1106g，交联聚乙烯吡咯烷酮200g，低取代羟丙基纤维素124g，三氯蔗糖27g，微粉硅胶54g；(5)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，粉末直接压片、检验、包装，得到口腔崩解片10000片。
实施例6(1)原料药配比为麝香11g，人参提取物50g，牛黄20g，肉桂48g，苏合香15g，蟾酥7g，冰片36g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加8倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用
(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入4-8倍量的50％-85％的乙醇，超声振荡提取2-4次，时间30-60分钟，振荡频率50kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶10的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物400g；(6)本发明的制剂处方为药粉70g，包合物400g，纳米微晶纤维素395g，低取代羟丙基纤维素150g，阿斯巴甜22g，硬脂酸镁32g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，干法制粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片10000片。
实施例7(1)原料药配比为麝香16g，人参提取物70g，牛黄30g，肉桂62g，苏合香21g，蟾酥11g，冰片50g；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入8倍量的70％的乙醇，超声振荡提取3次，时间30分钟，振荡频率80kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；采用饱和水溶液法用HP-β-CD进行包合HP-β-CD配成饱和水溶液中，按照药物∶HP-β-CD＝1∶20的比例(v/g)缓慢加入药物，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物1400g；(6)本发明的制剂处方配比为药粉100g，包合物1400g，微晶纤维素1940g，交联聚乙烯吡咯烷酮480g，阿斯巴甜40g，十二烷基硫酸钠40g；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，制颗粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片10000片。
权利要求
1.一种麝香保心口腔崩解片，其特征在于该崩解片的重量百分比组成为有效成分40％-44％，药用辅料为56％-60％，其中填充剂为41％-45％，崩解剂为12％-14％，矫味剂为1％-2％，润滑剂为1％-3％。
2.根据权利要求1所述的麝香保心口腔崩解片，其中有效成分是指由牛黄研磨及人参提取物粉碎得到的药粉，肉桂油、麝香提取物、冰片、蟾酥、苏合香的包合物组成。
3.根据权利要求1或2所述的口腔崩解片，其中有效成分的组成药粉为6.7％-14.9％，包合物为85.1％-93.3％。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的一种。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述的麝香保心口腔崩解片的制备方法，其特征在于它是将肉桂提取挥发油、麝香用乙醇超声提取后进行浓缩，肉桂油、冰片、蟾酥、苏合香溶解后加入麝香浓缩液中，用HP-β-CD进行包合，包合物与人参提取物粉末和牛黄研磨后的极细粉混合，加入药用辅料制备成口腔崩解片。
8.根据权利要求7所述的麝香保心口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)原料药重量配比为麝香1.1-1.6份，人参提取物5.0-7.0份，牛黄2.0-3.0份，肉桂4.8-6.2份，苏合香1.5-2.1份，蟾酥0.7-1.1份，冰片3.6-5.0份；(2)将牛黄研成极细粉，并将人参提取物粉碎，混匀；(3)取肉桂，加8-10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；(4)麝香粉碎，放入超声提取罐中，加入6-8倍量的60％-75％的乙醇，超声振荡提取2-3次，时间30分钟，振荡频率30-80kHz，控制温度为室温；合并提取液，过滤，滤液50℃以下减压浓缩；肉桂油、冰片、蟾酥用少量乙醇溶解，苏合香用少量乙酸乙酯溶解；(5)将肉桂油、冰片、蟾酥的乙醇液和苏合香的乙酸乙酯液加入到上述浓缩液中；将浓缩液缓慢加入到HP-β-CD饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，低温干燥，得到包合物；(6)制剂处方配比为药粉7-10重量份，包合物40-140重量份，填充剂39.5-194重量份，崩解剂15-48重量份，矫味剂16-27重量份，润滑剂16-54重量份；(7)将上述药粉、包合物与药用辅料混合，压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
全文摘要
本发明公开了一种麝香保心口腔崩解片及其制备方法，其特征在于从它是将肉桂提取挥发油、麝香用乙醇超声提取后进行浓缩，肉桂油、冰片、蟾酥、苏合香溶解后加入麝香浓缩液中，用HP－β－CD进行包合，包合物与人参提取物粉末和牛黄研磨后的极细粉混合，加入最佳比例的药用辅料制备成的口腔崩解片。药理实验结果表明，本发明的麝香保心口腔崩解片具有更好的药理作用。
文档编号A61K9/20GK1650999SQ200410101280
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月20日 优先权日2004年12月20日
发明者吴梅春 申请人:吴梅春