治疗术后恶心和呕吐的方法

专利名称：治疗术后恶心和呕吐的方法
技术领域：
本发明公开了使用5-HT3受体拮抗剂治疗术后恶心和呕吐及一般性呕吐的方法。具体而言，本发明公开了使用帕洛诺司琼缓解术后恶心和呕吐以及其它引起呕吐事件的方法。
背景技术：
术后恶心和呕吐(PONV)是许多麻醉和手术操作中最常见的后遗症。PONV可引起严重副作用，例如脱水、电解质失衡、胃疝，伤口破裂，食管撕裂和肌疲劳。除医学并发症外，PONV可引起患者对进一步手术的焦虑。由于延迟康复和出院，还有增加的医疗看护，PONV给业已负担很重的卫生保健系统增加了大量开支。
通常，PONV发生在术后24小时内。至少25-40％的手术患者有PONV。PONV与年龄、肥胖、手术类型和持续时间、全身麻醉持续时间、影响内脏操作的程度、术后安眠止痛剂的使用以及疼痛相关。平均20-30％的手术类型会引起PONV(Watcha，M.F.和White，P.F.(1992)“Post-Operative narusa nad vomitingits etiology，treatment andprevention.”Anesthesiology，77162-184)，然而5种常规的手术操作(那些关于耳、鼻、喉；妇产科；胃肠；和心脏血管的)大约占所有PONV的69％。
没有单一药物或药物类型可以完全有效地控制PONV。业已表明相对于带有呕吐高风险的手术治疗确定症状而言，预防性的镇吐药疗法更具成本效益(Watcha MF和Smith I.(1994)“Cost-effectiveness analysis ofanti-emetic therapy for ambulatory surgery.”J Clin Anesth，6370-7)。
在西方和日本每年进行的手术台数大约有6500万左右。目前，许多麻醉师和麻醉学专家在手术前或临手术操作时使用预防性镇吐药，例如低剂量的灭吐灵(10毫克)，但许多根本就没有使用预防性镇吐药，这是由于目前药物的低效性并伴随着烦人的副作用，如张力障碍反应和嗜睡之故。因此对于POVN而言，需要提供一种安全有效的镇吐药。
人们认为PONV是通过胃肠道内血清素(5羟色胺，5HT)受体、孤束核以及最后区的催吐化学感受区进行介导的。起作用因素包括从小肠的肠嗜铬细胞中释放5HT，其导致迷走神经传入纤维的激发，接着导致最后区中5HT释放并通过阿片制剂和麻醉剂直接刺激催吐化学感受区。尽管前庭刺激并不通过5-HT3受体介导，但其中残留的麻醉药物效力的增强也有助于产生PONV。
临床上用于治疗呕吐的药物分为9种，包括抗胆碱能类(如东莨菪碱)、抗组织胺类(如羟嗪、异丙嗪)、酚噻嗪系、苯丙甲酮(例如氟哌利多)、 大麻素类、苯酰胺类、糖皮质激素类和苯并二氮(MerckManual(1992)Merck Research Laboratories)。
近年来业已开发了另外一类的称为5-HT3(5-羟色胺)受体拮抗剂的药物，其通过拮抗与5-HT3受体相关的大脑功能以治疗呕吐。参见“DrugsActing on 5-Hydroxytryptamine Receptors″(1989.9.23)The Lancet and refs。在此引用。5-HT3受体竞争性拮抗剂在临床上用作为镇吐剂。这些拮抗剂包括昂丹司琼(Zofran，Glaxo Welcome)、格拉司琼(Kytril，SmithKlineBeecham)、托烷司琼(Navoban，Sandoz)以及多拉司琼(Anzemet，Avents)。目前5-HT3竞争性拮抗剂与皮质类固醇地塞米松联合使用被认为是最佳的预防和/或治疗急性恶心和或呕吐的方法。
Glaxo的美国专利号4,695,578公开了1，2，3，9-四氢-3-咪唑-1-基甲基-4H-咔唑-4-酮组合物(昂丹司琼，Zofran)，是有效的5-HT受体选择性拮抗剂，可用于治疗偏头疼和神经不正常，如精神分裂症，然而也是Glaxo的美国专利号4,753,789、4,929,632、5,240,954、5,578,628、5,578,632、5,922,749、5,955,488和6,063,802要求保护这些减轻恶心和呕吐的化合物。FDA批准了Zofran可用于治疗PONV。然而业已注意到在术后临床测试中其具有副作用。最常见的就是头昏眼花、头痛、睡意、镇静和便秘。其它副作用有腹泻、口干和皮疹。而且，昂丹司琼在血清中半衰期约为5.5小时(Physicians desk reference(2002))，因此治疗PONV通常需要更大剂量。另外，基于医生判断，其剂量变化范围大。而且，业已表明Zofran可以给予三次8mg剂量或进行缓慢静脉注射(Dupeyron，等，(1993)“The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperativenausea and vomiting after major gynaecological surgery performed undergeneral anesthesia”Anaesthesia v48，p214-18(1993)；Sung等，“A doubleblind，placebo controlled pilot study examining the effectiveness ofintravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea andemesis”J.Clin Anesth v5，p22-29(1993)；McKenzie等，“A randomized，double blind pilot study examining the use of intravenous ondansetron in theprevention of postoperative nausea and vomiting in female inpatients”J.Clin.Anesth.V5，p30-36(1993))。
Kytril(盐酸格拉司琼)，一种选择性5-HT3受体阻滞剂，目前可用于预防和治疗POVN。SmithKLine Beecham1996年5月23日提交的美国专利号5,952,340、4,886,808、4,937,247、5,034,398和6,294,548公开了一种通过给予手术患者格拉司琼的治疗PONV方法。该专利陈述了可在术前、临手术时或术后可通过静脉注射给予格拉司琼。当用作为预防时，只在术前或手术过程中给予Krytril以阻止PONV发生。在治疗过程中，将Krytril给予那些术后经历POVN的患者。然而Krytril可导致头痛、便秘、虚弱、困倦或腹泻。也发现Krytril在血浆中半衰期小于一天，大约为1.77-17.73小时。
多拉司琼被用于预防化疗、麻醉或手术引起的恶心和呕吐。在美国专利号4,906,755和5,011,846中详细描述了这种化合物的用途，其涉及一类酯六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(3H)-酮在治疗包括药物引发的呕吐、胃能动性的刺激疾病中的用途。另外，多拉司琼在血清中半衰期大约为7.5小时(Physicians Desk Reference(2002))，因此，治疗PONV需要给予多次剂量。该缺点可延缓患者出院时间并增加患者和保险费开支。
G.D.Searle & Co的美国专利号5,627,190、5,430,040、5,280,029、5,137,893描述了含有内消旋氮杂环支链的咪唑吡啶，其作为5-HT3受体拮抗剂可用于治疗呕吐。
业已发现另外的5-HT受体拮抗剂。例如，Ponchant等，(1991)“Synthesis of 5-125I-Iodo-Zacopride，A New Probe for 5-HT3ReceptorSites，”J.Lab.Cpds.andRadiopharm.，Vol.XXIX，No.10，pp.1147-1155公开了取代的3-奎宁环基苯甲脒用于结合5-HT3受体。Syntex的美国专号4,707,484、5,189,041、5,202,333、5,491,148和5,492,914公开了一类苯[脱]异喹啉-1-酮作为5-HT3受体拮抗剂。在‘333专利中公开的化合物包括帕洛诺司琼。根据该专利，这类化合物可用于治疗呕吐，包括手术麻醉、胃肠疾病、焦虑、消极状态和疼痛引发的呕吐。另外，‘333专利公开了给予常规剂量的范围为每天1ng/kg至1mg/kg体重，优选为10-100,000ng/kg/天。然而，没有提供这些化合物可用于PONV的可行实施例。Syntex的专利没有公开任何用于确定合适治疗方案的详细数据，例如化合物有效性、化合物在血清中半衰期、剂量响应数据或持续疗效。
在临床实践中引入5-HT3受体竞争性拮抗剂改良了对呕吐的治疗，因为这些药剂与其它种类的镇吐剂相比更有效且具有副作用更小(Markham，A.&Sorkin，E.M.(1993)Drugs，45931-952)。美国麻醉学专家协会(American Society of Anesthesiologists)建议将5-HT3拮抗剂作为标准方法用于治疗及预防PONV，已在74-78％的患者中得到使用。目前，所得到的每种5-HT3拮抗剂都具有下述一种或多种缺陷，因而限制了其治疗用途效应、持续疗效、治疗效果的窗口、剂量确定的容易程度、副作用和给药方案确定。Sabra，K(1996)同前。尽管副作用通常为中至轻度及暂时的，它们包括头痛、头晕或头昏眼花、腹痛或痉挛、便秘、镇静和虚弱、肝转氨酶和/或胆红素的升高以及心电图改变(Gregory，RE和Ettinger，DS(1998)“5HT3receptor antagonists for the prevention ofchemotherapy-induced nausea and vomiting.A comparison of theirpharmacology and clinical efficacy”Drugs，55(2)173-189)。另外，这些药物其效力受限。具体来说，38-50％的患者在给予5-HT3拮抗剂Zofran治疗后需要额外治疗(Phillip Scuderi等.(2002)“Single-Dose OralOndansetron Prevents Nausea and Vomiting After Inpatient Surgery”AppliedResearch，1(1))。部分是因为这些药物的半衰期短和相对低有效性。Zofran的血清半衰期大约为5-6小时，一般必须给予3-4剂量才能有效地消除PONV。
5-HT3受体竞争性拮抗剂目前非常昂贵。因而，它们无法满足处方需要，并且这些药剂增加了卫生保健系统的负担。
对于药物剂量而言，最大挑战之一是发现具有很好耐受性和持续有效的剂量。找到合适的剂量取决于很多因素，例如血清半衰期、剂量/有效性关系，以及，就PONV来说，为不同手术过程中固有的变化、所使用的不同麻醉剂和所需要的术后治疗。当设计在一定体重范围内都有效的镇吐剂的单位剂量配方时，该挑战非常剧烈，因为所设计的单位剂量形式通常是为了使护士和医生在临床上无需对剂量进行滴定。

发明内容
本发明的一个目的是提供使用具有改善效力的5-HT3受体拮抗剂来抑制PONV的方法。
本发明的一个目的是提供使用5-HT3受体拮抗剂来抑制PONV的方法，其所给予的剂量可产生较少发生率的不需要副作用。
本发明的另一个目的是提供使用5-HT3受体拮抗剂来抑制PONV的方法，其可给予更少次数以减少不需要副作用的出现。
本发明的另一个目的是提供使用5-HT3受体拮抗剂抑制PONV的方法，其需要较少的救援疗法，潜在地减少副作用的发生率。
本发明的另一个目的是提供帕洛诺司琼的确定剂量，其可给予几乎所有体重的患者以控制PONV。
本发明的另一个目的是提供5-HT3拮抗剂，其具有增强的血浆半衰期和延长的体内活性。
本发明的另一个目的是当在术前给予呕吐抑制剂时通过增加治疗前窗口大小而提供更大的适应性。
本发明的另一个目的是提供可口服给药的PONV缓解剂。
本发明的另一个目的是提供可经静脉内给予的PONV缓解剂。
本发明的另一个目的是提供可在术前或术后给予的PONV缓解剂。
本发明的另一个目的是降低PONV治疗的费用。
本发明的另一个目的涉及使用帕洛诺司琼预防或治疗呕吐，而不考虑其起因。
业已惊奇地发现非常小剂量的帕洛诺司琼对PONV有效，这样小的剂量在患者所经历的通常具有发展为PONV危险的手术操作全过程中有效(通常在手术的约0-36小时中)。因此，在一个实施方案中本发明提供了一种在人中治疗或预防PONV的方法，包括在手术实质上进行时给予约0.025至约0.25mg帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。该方法能有效地抗手术操作和麻醉化合物所引起的各种PONV，如下详述。
另一个实施方案源自帕洛诺司琼意想不到的长效作用，和预防PONV“延时发作”(即术后超过约4、6、8、12或18小时PONV发作)的化合物的能力。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防PONV延时发作的方法，包括在手术实质上进行时给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案源自给药后帕洛诺司琼意想不到的快速起效，其作为当PONV突然发作时的援救疗法。因此，在本发明另一个实施方案中，提供了一种援救PONV患者的方法，包括在所述PONV发作后应尽快地给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。该方法通常可在术后超过约1、2、3、4、5、或6小时施行，但应在术后36小时内施行。
帕洛诺司琼令人惊奇的效力和延长的血浆半衰期也确保许多未满足的临床需要，包括增加的有效性，降低的费用，降低的副作用和增加的作用持续时间。因此，还在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防呕吐(不考虑病因)的方法，包括在呕吐引发事件实质上开始后的7天内给予单次治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。所述呕吐可为任何医学操作所诱发，包括化疗、放射疗法和外科手术。
也已惊奇地发现帕洛诺司琼效力稳定，当与安全性分布图结合时，在一定体重范围内允许有效地给予单次剂量。因此，在本发明另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防呕吐(不考虑病因)的方法，包括给予体重约在50-80千克范围内的大多数患者规定剂量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，其中所述的规定剂量在所述大多数患者中是相同的。
具体实施例方式
定义“管形瓶”指用最合适的塞子和封蜡密封的小玻璃容器，也可以使用其它合适的初选容器，例如，但不限于，预装注射器。管形瓶也指装有药物的密封容器，其仅可一次性使用，包括易碎和不易碎的玻璃管形瓶、易碎的塑料管形瓶，小型带螺旋口的广口瓶及其它类型的容器，其尺寸刚好仅能容纳一单位剂量的帕洛诺司琼(通常约5毫升)。
在说明书全文中术语“包含(comprise)”，或诸如“comprises”或“comprising”的变化应当理解为意味着包括所规定的元素、总体或步骤，或元素、总体或步骤的组，但不排除其它元素、总体或步骤，或元素、总体或步骤的组。
“PONV”包括在手术后4天内所发生的任何呕吐事件。
“手术”是任何医疗操作，在其过程中进行外科手术或给予患者全身麻醉剂。
“呕吐”，对于该申请的目的而言，含义较普通的、字典定义更宽，不但包括呕吐，也包括恶心和干呕。
“帕洛诺司琼”指的是(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-2-[(S)-1-氮杂二环[2.2.2]八-3-基]2，3，3a，4，5，6-六氢-1-氧-1H苯[脱]异喹啉，以及，在一个实施方案中，以单盐酸化物存在。帕洛诺司琼单盐酸化物的化学结构如下 “药学上可接受的”指在制备药物组合物中使用的，通常是安全、无毒以及既不是生物学上的也不是其它方面所不期望的，并包括对于兽医用途和人制药用途可接受的。
“药学上可接受的盐”指指其是药学上可接受的盐，如上所定义，其具有所需的药理学活性。这样的盐包括无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苯丙烯酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙烯磺酸，1，2，-乙烯磺酸、2-羟基乙烯磺酸、苯磺酸对-氯苯磺酸、2-奈磺酸，对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]八-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、月桂酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘庚酸等。
此外，当存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时，形成了药学上可接受的盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
给药方法本发明的一个实施方案前提为对治疗手术引起的呕吐而言，发现帕洛诺司琼较其它的5-HT3拮抗剂具有令人惊奇的效力。呕吐可由手术操作或在手术过程中给予麻醉药物而引起。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防人PONV的方法，包括在手术实质上进行时给予约0.025至约0.25mg的治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在手术实质上进行时给予药物(即，在术前约1、1.5或4小时，到术后约1、1.5或4小时的窗口中，或在手术过程中)。在手术过程中的给药可在，例如，皮肤缝合之后但在离开手术室之前经静脉给药。在另一个实施方案中，该剂量在术后、恢复过程中，例如约在术后48、24、12、8或6小时内给予。在具有PONV危险的手术过程中，所述方法可以单独给予该药物，并不伴随进一步给予帕洛诺司琼、帕洛诺司琼衍生物或其它援救药物。
另一个实施方案源自帕洛诺司琼意想不到的长效作用，和预防PONV“延时发作”(即PONV在术后超过约4、6、8、12或18小时出现，但通常在手术的约36小时内出现)的化合物的能力。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防术后恶心和呕吐(PONV)延时发作的方法，包括在手术实质上进行时给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案源自给药后帕洛诺司琼意想不到的快速起效，其作为当PONV突然发作时的援救疗法。因此，在本发明另一个实施方案中，提供了一种援救PONV发作患者的方法，包括在所述PONV发作后(即，在PONV发作约1小时、30分钟或15分钟内)应尽快地给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
基于帕洛诺司琼令人惊奇的效力和延长的血浆半衰期，本发明也提供了通常可应用于任何呕吐引发事件的方法，包括外科手术、化疗和放射疗法。因此，还在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防呕吐的方法，包括在呕吐引发事件开始后7天内给予单次治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
基于令人惊奇地发现帕洛诺司琼效力稳定和安全性分布图，业已开发出其中在一定体重范围内给予单次剂量的方法。因此，还在本发明另一个实施方案中，提供了一种治疗或预防呕吐(不考虑病因)的方法，包括给予体重约在50-80千克范围内的大多数患者规定剂量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，其中所述的规定剂量在所述大多数患者中是相同的。大多数意味着多于一个。应当理解，在繁忙时段中医生可治疗多于5个甚至10个患者。患者数量(和帕洛诺司琼给予的剂量)可根据医生的不同而有所变化。所述时间对于本发明来说并不重要，但可以是一天、7天，或在所述医生用单次剂量的帕洛诺司琼治疗多于5个、10个或甚至是20个患者过程中甚至是30天。
剂量本发明已经确定了在前述方法中帕洛诺司琼的单次剂量通常在约0.1至约100μg/kg体重范围内是有效的，特定的剂量可随呕吐病因的不同而改变。对于PONV而言，剂量范围可在约0.2至约30μg/kg，约0.3至约10μg/kg，或约0.2至约1.0μg/kg，是通常合适的剂量，特定剂量约为0.3、0.65和1.0μg/kg。不考虑患者体重因素，对于PONV而言，业已发现特别有效的剂量范围通常在约0.001至约1.0mg，约0.01至约0.1mg，或约0.025至约0.075mg的帕洛诺司琼。本发明中可用于治疗PONV的特定剂量包括约0.025、0.050、0.075、0.1、0.2和0.25mg的帕洛诺司琼。
对于化疗或放疗所引发的呕吐而言，业已发现基于受者体重，合适的剂量范围为约1至约1000μg/kg，约1至约100μg/kg，和约3至约10μg/kg。不考虑患者体重因素，业已发现特定的有效剂量范围为约0.1mg至约1.0mg的帕洛诺司琼。本发明中可用于治疗化疗或放疗引起的呕吐的特定剂量为约0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg和1.0mg的帕洛诺司琼。
业已惊奇地发现临床响应基本上稳定在约1μg/千克体重水平。因此，当使用的剂量大约为该量时，可以预料到在一个大范围的患者体重内都有效。可以经静脉内或口服给予这些剂量，当口服给予时可以是液体、固体或软胶囊。
更低剂量帕洛诺司琼的另外一个优点是在短的不连续时间段内可单次经静脉快速注射给予药物的能力。该时间段通常为约10至约60秒，或为约10至约40秒，或为约10至30秒。
本发明的方法可用于除人外的哺乳动物，当基于所述动物重量时，可基本上采用相同的剂量。
联合药物疗法和程序发明人业已显示了帕洛诺司琼能有效地抗许多手术操作所引发的PONV。此外，业已显示了帕洛诺司琼能有效地抗许多麻醉药物所引发的PONV。
引发PONV的手术包括任何手术，也包括那些具有很大可能性引发PONV的手术。它们可包括，但不限于手术操作，包括妇产科医学操作，包括腹部或阴道的子宫切除术；腹部和胃肠操作和肠处理。操作也包括腹腔镜检查的手术操作、耳鼻喉操作和眼部操作。
手术的持续时间是PONV发展的主要因素。长时间的手术操作较短时间的手术更易引发PONV。缓慢起效的化合物必须在手术前给予才能确保在术后合适时间内有效。另一方面，快速起效的药物作用持续时间短，因此不能在长时间手术操作前给予患者。因为它显示了快速起效，帕洛诺司琼可在任何时间长度的手术操作后再次给予。同时，由于帕洛诺司琼在体内延长的半衰期及其有限的副作用，帕洛诺司琼也可在术前给予，包括耗时的手术。具体而言，帕洛诺司琼的一个优点是可在探查手术前给予，该探查手术会导致较长时间的操作，不能预测其准确性。因此，在一个实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或前体药物可在探查手术前给予。在一个分实施方案中，所述药物在术前约1、1.5或2小时给予。在另一个实施方案中，所述药物在术前小于一小时内给予，例如术前1、20、30或45分钟。
某些麻醉剂较其它与更高的PONV发生率相关。某些类型的术前用药法，麻醉性镇痛剂的使用、一氧化二氮、一些吸入剂以及深度麻醉都可影响PONV的发生率。对于本发明的目的而言，任何类型的麻醉剂都可以使用。它们包括，但不限于，戊硫代巴比妥、一氧化二氮、异氟烷、安氟醚、芬太尼、舒芬太尼、吗啡、麦啶、氢吗啡酮、或麻醉剂拮抗药、维库溴铵、琥珀胆碱、或筒箭毒碱，单独或以它们的任意组合使用。麻醉剂也包括目录II的麻醉药，例如鸦片、吗啡、美沙酮和可待因、1-联苯-丙烷-羧酸、2-甲基-3-吗啉代-1，4-氰基-2-二甲氨基-4，4-联苯丁烷、盐酸甲替啶(Nisentel)、阿尼利定、氰苯咪哌啶、可待因、二氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、埃托啡盐酸盐、芬太尼、鸦片粒、氢可酮、氢吗啡酮(氢吗啡醇)、异美沙酮、左旋的阿醋美沙朵(LAMM)、左美沙芬、左啡诺(左旋-左吗南)、哌替啶(Demeral，Pethadol)、美他佐辛、美沙酮(Dolophine)、盐酸美沙酮中间体、Metapon、吗拉迈得中间体、吗啡、阿片液、阿片提取物、阿片酊剂、羟考酮、羟吗啡酮(盐酸羟吗啡酮)、阿片全碱(氢氯化物，阿片生物碱)、哌替啶、哌替啶-中间体-A、4氰-1-甲基-4-苯基哌啶、哌替啶-中间体-B、乙基-4-苯基哌啶-4-羧化物、哌替啶-中间体-C、1-甲基4-苯基哌啶-4-羧酸、非那佐辛、匹米诺定、罂粟秆(Poppy Straw)、阿片粉、消旋甲啡烷、消旋啡烷、生阿片、瑞芬太尼、生阿片提取物、副吗啡。此外，组合例如羟考酮和扑热息痛片、盐酸羟考酮、羟考酮对苯二酸盐和阿司匹林片、羟考酮和扑热息痛、羟考酮和阿司匹林片、羟考酮半片、羟考酮片、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚胶囊剂胶囊。引起幻觉的物质例如1-屈大麻酚(屈大麻酚[6aR-反]-6a，7，8，或(-)δ-9-[反]-四氢大麻酚的另外名称)、2-大麻隆(大麻隆的另一个名称)[+]-反-3-(1，1-去甲基庚基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-1-羟基-6，6-二甲基-9H-二苯[b，d]吡喃-9-酮。阿片制剂例如阿芬太尼、Bulk右丙氧芬(非-剂型)、卡芬太尼、舒芬太尼。兴奋药例如Adderall、古柯叶、可卡因、右旋苯丙胺、厄告宁、去氧麻黄碱、哌甲酯、芬美曲秦。镇静剂例如异戊巴比妥(Amytal)、异戊巴比妥+司可巴比妥(Tuinal)、格鲁米特(Doredin)、戊巴比妥(Nembutal)、司可巴比妥(Seconal)、1-任何美国FDA批准在市场上销售的栓剂，包括异戊巴比妥、戊巴比妥或司可巴比妥，示于目录11，2-中间体前体。一种原料、化合物、混合物或制备物，其包括如下所示的安非他命和去氧麻黄碱的中间前体、苯基-2-丙酮、P2P、苄基甲基甲酮甲基苄基甲酮、苯环利定的中间前体、1-苯环己胺、1-哌啶环己胺腈pcc。额外给予目录III药物例如阿司匹林和可待因、Codimal PH、安匹林和可待因、Fioricet和可待因、Fiorinal和可待因、重酒石酸氢可酮片、烯丙吗啡、Nucofed、Nucofed Experctorant糖浆和可待因、Phenaphen与可待因、喷他佐辛；镇痛新，所有类型包括其盐，泰诺林与可待因1，2，3和4号、Vanex-HD液体、Bancap、可旦民碱、Codiclear DH糖浆、Codimal PH糖浆、酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚片剂、Detussin、各种Duocet、含重酒石酸氢可酮D液体、Hitussin EdTuss HC液体、重酒石酸氢可酮、Hycomine、Hycomine儿科糖浆、Hycotuss祛痰药、氢可酮化合物糖浆、重酒石酸氢可酮和甲溴后马托品制剂、Hydrophen、Hy-Phen片剂、氢可酮片剂、氢可酮和对乙酰氨基酚片剂、Rolatuss和二氢可待因酮、S.T.Forte.S.T.Fore液体2、Triaminic祛痰药DH、Tussaminic DH酸萘呋胺、Tussanil DH糖浆、氢可酮镇咳药、Vanex-HD、Paragoric、苄非他明、氯苯丁胺、Chlortennine、苯甲曲秦包括但不仅限于酒石酸苯甲曲秦缓释胶囊剂、去氧麻黄碱-P、安非拉酮、苯甲曲秦三层片剂、Melfiat、Melfiat-105 Unicells、Metra、Obalan、酒石酸苯甲曲秦片剂、Parzine、Phendiet、Phendiet 105、苯双甲吗啉、Prelu-2、PT 105、酒石酸苯甲曲秦片剂、酒石酸苯甲曲秦胶囊剂、酒石酸苯甲曲秦胶囊剂-105 Timecells。此外盐酸去氧麻黄碱、结合雌激素、甲睾酮、任何原料、化合物、混合物或制备物包含异戊巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥或其任何盐和一种或多种并不是管制药的活性药物成分。任何栓剂含有异戊巴比妥、司可巴比妥或戊巴比妥，其可使用栓剂。任何物质其含有任何量的下述衍生物氯醛己醇、格鲁米特、麦角酸、麦角酰胺、甲乙哌啶酮、磺化二乙基甲烷、曲砜那、砜甲烷。替来他明和唑拉西泮或其盐。替来他明的其它名称为2-(乙氨基)-2-(2-噻吩基)-环己酮，唑拉西泮的其它名称为4-(2-氟苯)-6，8-二氢-1，3，8-三甲基吡喃-(3，4-e)(1，4)二氮杂-7(1H)-酮、flupyrazpon、另丁巴比妥-仲丁巴比妥、水合氯醛、甲苯比妥、美沙比妥、Methytprylon、Phenobaribtal、硫代甲烷、磺化二乙基甲烷、曲砜那和他布比妥。
也已经发现患者麻醉的持续时间与患者所经历PONV的可能性相关。因此，在各个实施例中，给予患者的麻醉持续1-12小时、1-8小时、1-6小时或1-4小时。
在另一个实施方案中，在诸如地塞米松的类固醇存在或不存在条件下给予帕洛诺司琼。
药物组合物尽管前述讨论集中在经静脉内和口服给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或前体药物，本发明的方法可以通过任何合适的途径给予活性成分，例如经口、肠胃外、经静脉内、皮内、肌内、经皮、鼻内、皮下或局部，通过液体或固体形式的栓剂。
特别令人惊奇的优点是帕洛诺司琼较低剂量的需求是基于这样的事实帕洛诺司琼在浓度降低时在溶液中的稳定性增强。帕洛诺司琼的效力允许帕洛诺司琼以含有较大浓度范围的稳定组合物形式存在。在一个实施方案中，所述组合物是液体形式，其中帕洛诺司琼存在的浓度范围为约0.01至于约5mg/ml，约0.02至约1.0mg/ml，或约0.03至约0.2mg/ml。在一个具体实施方案中，液体形式帕洛诺司琼的浓度约为0.05mg/ml。
帕洛诺司琼口服液的合适pH范围是约4至约6，及合适的为5左右。
在一个具体实施方案中，所提供的帕洛诺司琼是单次单位剂量管形瓶，例如用于经静脉内给药，包含约0.1至约10.0ml，或约0.5、1.0或1.5ml溶液。在一个实施方案中，所述管形瓶包含约0.025、0.05、0.075或0.1mg的帕洛诺司琼，浓度约为0.05mg/ml。
增强的稳定性允许帕洛诺司琼储存较长时间，长达约1个月、3个月、6个月、1年、18个月或2年，但优选不超过36个月。增强的稳定性可见于各种储存条件，包括在室温下。
所述化合物可以酏剂、混悬液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等给予。除活性成分外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、干燥剂、染料及香料。
固体口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食载体。它们可包含在胶囊内或压成片剂。对于口服治疗性给药而言，将活性成分与辅料混合，以片剂、含片或胶囊形式使用。药学上适合的结合剂和/或辅佐材料可作为该组合物的一部分。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可包括下述成分用于注射的无菌稀释剂例如水、盐溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如抗坏血栓维生素C或亚硫酸氢钠；螯和剂例如EDTA；缓冲液例如氯化钠或葡萄糖。如果是经静脉内给予，优选载体是生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)。
实施例实施例1使用单次经静脉内剂量的帕洛诺司琼预防PONV一项研究旨在测试经静脉内给药的5种剂量的帕洛诺司琼在预防术后呕吐和恶心方面的有效性和安全性。总共381位妇女，年龄在24-80岁之间，安排进行腹部或阴道子宫切除手术，在该研究中登记具有ASA体质指标为I或II的妇女。所有患者均接受了平衡的全身麻醉，包括N2O加一片阿片制剂。研究用药，帕洛诺司琼在手术操作最后的皮肤缝合时，通过周围IV线给予30秒以上。
表1恢复后24小时——IV(可评估的患者)

*完全响应(CR)在24小时的术后观察期间未经历呕吐，也没有接受止吐治疗的患者比例。
**完全对照(CC)有全部反应和仅有轻微甚至不恶心的患者比例
***到治疗失败的平均时间要么呕吐，要么采取援救措施，不论哪个先发生§未发生呕吐，未进行援救ap-值疗效对安慰剂；bN/A＝未分析止吐作用的开始和持续过程在恢复的最初4小时内，使用帕洛诺司琼0.3-30μg/kg治疗的患者中有66％-72％有完全反应，相比较采取安慰剂处理的患者比例为48％(30/60)。0.3-、1-、和30-μg/kg剂量组在统计学上明显好于安慰剂(p＝0.008-0.035)，而3-μg/kg剂量组几乎无显著差异(p 0.059)。此外，采用0.1-μg/kg治疗的患者中出现完全反应的比例为57％(27/47)。
在该时间段内，与安慰剂组相比较，0.3-、1-和30-μg/kg处理组在统计学上明显有更多的患者未发生呕吐(90-94％对73％；p＝＜0.001--0.015)，而0.1-和3-ug/kg剂量组与安慰剂相比无差异。

ap-值疗效对安慰剂手术恢复后两小时，采用安慰剂处理的患者中24.2％(15/62)经历了呕吐，相应地，30-μg/kg、1-μg/kg和0.3-μg/kg处理组各自的比例为4.5％(3/67)、6.5％(4/62)、和10.4％(7/67)。于12小时处，30-ug/kg、1-ug/kg、0.3-μg/kg和安慰剂处理的患者中经历一次或多次呕吐的患者比例分别为13.4％(9/67)、14.5％(9/62)、29.9％(20/67)、和45.2％(28/62)。
援救疗法在12-24小时的“失败率”(患者发生呕吐)与术后恢复的前12小时相比有所下降。于24小时处，30-ug/kg、1-ug/kg、0.3-μg/kg和安慰剂处理的患者中经历呕吐的比例分别为23.9％(16/67)、27.4％(17/62)、40.3％(27/67)和53.2％(33/62)。可评估的安慰剂处理的患者中大约有40％(25/62，40.3％)在前两个小时内接受了援救疗法，相应地，帕洛诺司琼治疗的患者采用援救疗法的比例大约为21-31％。于8小时处，62.9％的安慰剂处理的患者(39/62)采用援救疗法，相比较，帕洛诺司琼治疗的患者中采用援救疗法的比例为35.5-50.7％。于24小时处，超过3/4的安慰剂处理的患者采用援救疗法(48/62，77.4％)，而用帕洛诺司琼30-μg/kg和1μg/kg处理的患者采用援救疗法的比例分别为50.7％(34/67)和5 1.6％(32762)，用帕洛诺司琼0.1μg/kg和0.3μg/kg处理的患者为59.6％(28/47)和59.7％(40/67)。

恶心控制报告显示，给予1μg/kg、3μg/kg和30μg/kg帕洛诺司琼的可评估患者中，在术后恢复24小时内发生恶心的比例在统计学上显著少于给予安慰剂的患者。给予30μg/kg的患者中有近一半(32/67，47:8％)未发生恶心，且没有反映患者出现严重恶心。相比较，安慰剂处理的患者中有11.7％(7/60)报告出现严重恶心反应，且仅23.3％(14/60)未出现恶心(30μg/kg组对安慰剂p-值＝0.001)。1μg/kg(2/61，3.3％)和3μg/kg(2/66，3.0％)组中分别仅有两名患者报告出现严重恶心，而未出现恶心反应的比例分别为36.1％(22/61)、34.8％(23/66)，(1μg/kg组对安慰剂p-值＝0.009；3μg/kg组对安慰剂p-值＝0.049)。

实施例2.口服帕洛诺司琼治疗PONV进行研究旨在测试5种剂量的帕洛诺司琼口服给药在预防术后呕吐和恶心方面的有效性、安全性及药物代谢动力学。年龄在19-75岁之间的351位患者(308位妇女，43位男士)被安排接受选择性腹腔镜检查手术，挑选ASA体质指标为I和II的患者参加该研究。所有上述患者均接受平衡的全身麻醉，包括N2O加一片阿片制剂。
通过患者在筛查诊断时的体重确定帕洛诺司琼的用药剂量，四舍五入到千克。通过在量杯中加入无菌水将每一剂量稀释到25ml，然后用25ml的无菌水冲洗量杯，冲洗后的液体同样让患者服下。对于需要鼻胃管吸出的外科手术而言，研究药物在进行麻醉前2小时给予，对于其它所有的腹腔镜检查的手术操作则于麻醉前1小时给予。
口服的帕洛诺司琼达到稳定水平时，在1μg/kg剂量处出现临床响应。在该剂量处，其通常较安慰剂更有效，与更高剂量的帕洛诺司琼疗效相当。
24小时结果相对于主要效力变量，具有完全响应的患者比例，即在整个24小时的术后恢复观察期间，没有发生恶心反应，也没有接受援救止吐治疗的患者比例而言，在帕洛诺司琼的三种剂量水平(1、10和30μg/kg)与安慰剂之间观察到统计学上的显著差异，而对于3.0μg/kg处理的患者变量几乎没有显著差异(p＝0.059)。在为1、10和30μg/kg剂量水平，用帕洛诺司琼(p＜0.018)治疗的患者中产生完全反应的比例分别为58％、59％和53％，而接受安慰剂处理的患者中该比例为33％。更多保守的，以治疗为目的的完全反应变量分析也证明了用1、3、10和30μg/kg剂量治疗的患者间存在统计学上显著差异。

对于六个剂量组完全响应(CR)、完全对照(CC)、和无恶心反应(EE)ap-值疗效对安慰剂止吐作用的开始和持续过程在恢复的最初4小时内，使用1-30μg/kg帕洛诺司琼治疗的可评估患者中61％-76％产生完全响应，相比较，安慰剂处理的患者该比例为56％(32/57)。仅10-μg/kg剂量在统计上显著优于安慰剂(p＝0.04)。在同时间段内，在3和10μg/kg剂量组中未发生恶心反应的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组(81％和82％对63％；p＜0.043)，而在1.0-、30-μg/kg和安慰剂处理的组间无差异(72％和69％对63％)。

ap-值疗效对安慰剂恶心控制报告显示，给予1μg/kg、3μg/kg和30μg/kg帕洛诺司琼的可评估患者中，在术后恢复24小时内发生恶心的比例在统计学上显著少于给予安慰剂的患者。给予1-30μg/kg的患者中有近一半(44.8％-55.8％)报告未发生恶心，有2.2％-7.7％的患者报告发生严重恶心反应。相比较，安慰剂处理的患者中有10.5％(6/57)报告出现严重恶心反应，且仅31.6％(18/57)未出现恶心(对安慰剂p-值＜0.015)。帕洛诺司琼0.3μg/kg处理组的比例介于安慰剂组和其它帕洛诺司琼处理组之间。

止吐剂援救普鲁本近(Phenergan)和达罗派丁醇(Inapsine)是常用的援救呕吐药物，其用药患者比例分别为15.1％和13.1％。其它用于止吐的药物有灭吐灵(Reglan，8.8％)、甲哌氯丙嗪(Compazine，4.8％)、东莨菪碱(Transderm Scop，2.0％)和曲美苄胺(Tigan，0.3％)。4位患者(1.1％)给予了昂丹司琼，尽管实验条文规定患者不应接受5-HT3受体拮抗剂援救。
实施例3.静脉内给药剂型下表8给出了用于静脉内给药的帕洛诺司琼的代表性剂型

实施例4.口服剂型下表9给出了口服给药的帕洛诺司琼的代表性剂型

本申请全文中参考了各种出版物。这些出版物的公开内容据此并入作为本申请参考，以便能更详细地描述本发明所属领域的现状。
对于本领域技术人员而言，对本发明的各种修饰和改变并不背离本发明的范围或精神。对于本领域技术人员而言，考虑到本发明于此所公开的说明书的和实践，本发明的其他实施方案是显而易见的。应当意识到说明书和实施例仅考虑作为例证，真正的保护范围和发明精神为如下权利要求所显示。
在本发明优选的实施方案中，使用了如下方法1、一种治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的方法，包括在手术实质上进行时给予约0.025至约0.075mg的治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
2、第1段的方法，其中所述PONV是延时发作的PONV。
3、第1段的方法，其中所述给予在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
4、第1段的方法，进一步包含给予大多数患者所述的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述患者的体重范围在约50至约80千克，其中在所述大多数患者之间所给予的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的量相同。
5、第1段的方法，其中所述给予发生在所述手术约10小时前至约2小时后。
6、第1段的方法，其中约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼经过静脉内给予。
7、第1段的方法，其中所述经静脉内给予的帕洛诺司琼的pH约为5。
8、第1段的方法，其中所述经静脉内给予的剂量包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼。
9、第1段的方法，其中所述从单次单位剂量管形瓶给予的剂量包含约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼。
10、第1段的方法，其中约0.025、0.05、0.075、0.1、0.2或0.25mg的帕洛诺司琼经口服给予。
11、第1段的方法，其中所述帕洛诺司琼以包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼的口服液体给予。
12、第1段的方法，其中手术是外科手术，选自妇产科手术、腹部或胃肠操作、肠操作、耳鼻喉或眼操作、子宫切除术或腹腔镜操作。
13、第1段的方法，其中在手术过程中给予麻醉药。
14、第1段的方法，其中在约10-30秒的时间段内通过静脉内快速注射给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
15、第1段的方法，其中帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的剂量大约为0.3至约1微克/千克人体重。
16、一种治疗或预防延时发作的术后恶心和呕吐(PONV)的方法，包括在手术实质上进行时给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
17、第17段的方法，其中所述给予在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
18、第17段的方法，进一步包含给予大多数患者所述的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述患者的体重范围在约50至约80千克，其中在所述大多数患者之间所给予的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的量相同。
19、一种援救患者免于术后恶心和呕吐(PONV)的方法，包括在所述PONV发作后立即给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
20、第20段的方法，所述PONV是延时发作的PONV。
21、第20段的方法，其中所述给予在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
22、第20段的方法，进一步包含给予大多数患者所述的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述患者的体重范围在约50至约80千克，其中在所述大多数患者之间所给予的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的量相同。
23、一种治疗或预防呕吐的方法，包括在呕吐引发事件实质上开始的7天内给予单次治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
24、第24段的方法，其中所述呕吐引发事件为化疗或放疗。
25、第24段的方法，其中所述呕吐引发事件为外科手术。
26、一种治疗或预防呕吐的方法，包括给予大多数患者规定剂量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述患者的体重范围在约50至约80千克，其中所述规定剂量在所述大多数患者之间是相同的。
27、第27段的方法，其中所述呕吐引发事件为化疗或放疗。
28、第27段的方法，其中所述呕吐引发事件为化疗或放疗，所述剂量为0.25mg。
29、第27段的方法，其中所述呕吐引发事件为手术。
30、第27段的方法，其中所述呕吐引发事件为手术，所述剂量为0.025、0.05或0.075mg。
权利要求
1.约0.025至约0.075mg治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐用于制备治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的组合物的用途，在手术实质上进行时给与所述组合物。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物包含0.025至约0.075mg治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
3.前述权利要求之一的用途，其中所述给予是在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
4.前述权利要求之一的用途，其中组合物包含对大多数患者以相同数量给予的一定量的所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，其中病人体重范围在约50至约80千克。
5.前述权利要求之一的用途，其中所述给予发生在所述手术约10小时前至约2小时后。
6.前述权利要求之一的用途，其中经静脉内给予的组合物包含约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼。
7.前述权利要求之一的用途，其中包含帕洛诺司琼的经静脉内给予组合物，其pH约为5。
8.前述权利要求之一的用途，其中所述剂量以静脉制剂形式给予，包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼。
9.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物是单次单位剂量管形瓶，包含约0.025、0.05或0.075mg的帕洛诺司琼。
10.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物以口服形式给予，包含约0.025、0.05、0.075、0.1、0.2或0.25mg的帕洛诺司琼。
11.前述权利要求之一的用途，其中所述组合物包含口服液体形式的帕洛诺司琼，包含约0.05mg/ml的帕洛诺司琼。
12.前述权利要求之一的用途，所述的组合物在手术前、手术时或手术后起作用，其中所述手术为外科手术，选自妇产科手术、腹部或胃肠操作、肠操作、耳鼻喉或眼操作、子宫切除术或腹腔镜操作。
13.前述权利要求之一的用途，其中在手术过程中给予麻醉药。
14.前述权利要求之一的用途，其中制备的静脉内快速注射药包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，应在约10-30秒的时间段内给予。
15.前述权利要求之一的用途，其中组合物包含的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或其前体药物的剂量范围在约0.3至1微克/千克需要治疗的人体重。
16.帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或其前体药物在制备治疗或预防延时发作的术后恶心和呕吐(PONV)的组合物的用途，其中包括在手术实质上进行时给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或其前体药物。
17.权利要求16的用途，其中所述给予是在所述手术后至少约7天内没有第二次的给予帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的用途，进一步包含给予大多数患者所述的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述患者的体重范围在约50至约80千克，其中在所述大多数患者之间所给予的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的量相同。
19.治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐在制备援救病人免于术后恶心和呕吐(PONV)的组合物的用途，包括在所述PONV发作后立即给予治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
20.前述权利要求之一的用途，所述PONV是延时发作的PONV。
21.前述权利要求之一的用途，其中的组合物包含以一定量形式用于大多数体重范围在约50至约80千克的患者的规定剂量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体和/或稀释剂。
22.单次治疗有效剂量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐在制备在呕吐引发事件实质上发生后7天内治疗或预防呕吐的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述呕吐引发事件为化疗或放疗。
24.权利要求22的用途，其中所述呕吐引发事件为外科手术。
25.权利要求22的用途，其中所述呕吐引发事件为手术，所述剂量为0.025、0.05或0.075mg。
26.前述权利要求之一的用途，其中使用了帕洛诺司琼前体药物。
27.用于治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的组合物，是在手术实质上进行时给予包含约0.025至约0.075mg的治疗有效量的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体和/或稀释剂。
28.治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的静脉给药剂型，包含0.025到0.075mg的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体和/或稀释剂，pH约为5。
29.治疗和预防人术后恶心和呕吐(PONV)的静脉内快速注射剂，包含约0.3至约1微克/千克需要治疗的人体重剂量范围的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或前体药物。
全文摘要
提供了5－HT
文档编号A61P1/08GK1750822SQ200480004513
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月18日
发明者路易吉·巴罗尼, 阿尔贝托·马乔基, 恩里科·布拉格里亚, 里卡尔多·布拉格里亚 申请人:赫尔辛医疗股份公司