专利名称：氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氨基醇衍生物，其具有β3-肾上腺素受体刺激活性，含有所述氨基醇衍生物的药物组合物，以及它们的应用。
背景技术：
交感神经β-肾上腺素受体可被分成β1-、β2-和β3-亚型。每种β-肾上腺素受体分别分布在特定的组织中并具有不同的功能。
β1-肾上腺素受体主要位于心脏中，刺激β1-肾上腺素受体可增加心率并增强心脏收缩。β2-肾上腺素受体在血管支气管和子宫的平滑肌中非常丰富，刺激β2-肾上腺素受体将导致血管舒张、支气管扩张并抑制子宫收缩。迄今已开发各种β1-和β2-肾上腺素受体刺激物并被用作强心剂、支气管扩张药、先兆性流产或早产的预防药，等等。
已知β3-肾上腺素受体位于脂肪细胞、脑、胆囊、前列腺、膀胱、肠道等处(见非专利文献1、2、3和4)，且β3-肾上腺素受体的刺激将促进脂解作用、增强生热作用、降血糖药活性；降血脂药活性如降低甘油三酯的活性、降低血液胆固醇活性、增加HDL-胆固醇的活性等；抗抑郁活性；胆囊松弛活性；抑制肠动力等(见非专利文献2、5、6和7)。因此，预期β3-肾上腺素受体激动剂可用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病。
最近关于β3-肾上腺素受体激动剂的研究主要关心的是开发抗肥胖症或抗糖尿病的药物。然而，许多这类β3-肾上腺素受体激动剂伴有心率增加、肌肉震颤、低钾血等副作用，这些反应是由于刺激β1-和/或β2-肾上腺素受体造成的。还有报道称β3-肾上腺素受体激动剂的活性在物种之间有显著差异，一些化合物对人β3-肾上腺素受体的刺激活性弱于对啮齿动物如大鼠β3-肾上腺素受体的刺激活性(见非专利文献8)。因此，迫切需要有对人β3-肾上腺素受体具有强刺激活性同时具有较弱的因刺激β1-和β2-肾上腺素受体而造成的副作用的新的药剂。
Donaldson K.H.等揭示了用以下通式表示的化合物 其中，Ra是苯基，任选被一个或多个选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，硝基，氰基、羟甲基，三氟甲基，-NRfRf和-NHSO2Rf的取代基取代，其中Rf是氢或C1-4烷基；Rb是氢或C1-6烷基；Rc是氰基，四唑-5-基或-CO2Rg，其中Rg是氢或C1-6烷基；Rd和Re独立为氢，C1-6烷基，-CO2H，-CO2C1-6烷基，氰基，四唑-5-基，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基(见专利文献1)。然而，这些化合物对β3-肾上腺素受体的刺激活性和选择性无法令人满意。
非专利文献1.Berkowitz DE.等，“Eur.J.Pharmacol.”，1995，卷289，p.223-228；2.Howe R.，“Drugs of the Future”，1993，卷18(6)，p.529-549；3.Ponti FD.等，“Pharmacology”，1995，卷51，p.288-297；4.Rodriguez M.等，“Brain res.Mol.Brain res.”1995，卷29(2)，p.369-375；5.Simiand J.等，“Eur.J.Pharm.”，1992，卷219，p.193-201；6.Igawa Y.等，“The Japanese Journal of Urology”，1997，卷88(2)，p.183；7.Igawa Y.等，“Neurourol.Urodyn.”，1997，卷16(5)，p.363-365；8.Furutani Y.，“Endocrinology&Diabetology”，2001，卷12(4)，p.416-422专利文献1.国际出版物小册子No.WO99/65877发明概述本发明的发明者深入研究了一种对人β3-肾上腺素受体具有强刺激活性的新型化合物，更优选是对β1-和/或β2-肾上腺素受体的刺激活性低于对β3-肾上腺素受体的刺激活性的化合物，并惊奇地发现通式(I)表示的氨基醇衍生物对人β3-肾上腺素受体具有高于对β1-和/或β2-肾上腺素受体的刺激活性。基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明提供了通式(I)表示的化合物
其前药，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立为氢原子或低级烷基；R3、R4、R5和R6各自独立为氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；R7和R8分别独立为氯原子、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、环氨基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、氰基、羟基、低级酰基、低级烷基硫烷基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，或当R7和R8相互邻近时，R7和R8键合在一起形成-O-(CH2)m-O-、-O-(CH2)n-或-(CH2)p-，其中，m是1-3的整数，n是2-4的整数，p是3-5的整数；R9是-C(O)-R10、-A1-C(O)-R10、-O-A2-C(O)-R10或四唑-5-基，其中，R10是羟基、低级烷氧基、芳烷氧基或-NR11R12，R11和R12各自独立为氢原子、低级烷基、羧基-低级烷基或低级烷氧基羰基-低级烷基，或R11和R12与它们结合的氮原子一起形成环胺，A1是低级亚烷基或低级亚烯基，和A2是低级亚烷基。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在另一个方面，本发明提供了一种用于肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病、或由于肠运动过强造成的疾病的治疗药或预防药，其包含通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
再在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下一组的药物除β3-肾上腺素受体激动剂以外的抗肥胖药、抗糖尿病药、降血脂药和泌尿功能障碍治疗药。
再在另一个方面，本发明提供了通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的应用，该药物被用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病。
再在另一个方面，本发明提供了一种治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的用通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，用下面定义的术语对本发明进行描述。
术语“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟原子或氯原子。
术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1、2-二甲基丙基、己基、异己基等。就R1、R2、R3、R4、R5和R6而言，优选的低级烷基是C1-4烷基，更优选甲基。就R7、R8和R9而言，优选的低级烷基是C1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
术语“卤代-低级烷基”是指被1-3个相同或不同的卤原子取代的低级烷基，如三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等，优选三氟甲基。
术语“羟基-低级烷基”是指被羟基取代的低级烷基，如羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基-丙基、4-羟基丁基等，优选羟甲基。
术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，优选环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指含有氧原子或硫原子作为环成员的3-7元饱和杂环基团，如四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基等。
术语“低级烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。就R3、R4、R5和R6而言，优选的低级烷氧基是C1-4烷氧基，更优选甲氧基。就R7、R8和R9而言，优选地烷氧基是C1-4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。就R10而言，优选的烷氧基是C1-4烷氧基，更优选乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
术语“二(低级烷基)氨基”是指被两个低级烷基取代的氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基等。
术语“二(低级烷基)氨基-低级烷基”是指被二(低级烷基)氨基取代的低级烷基，如二甲基氨基甲基等。
术语“低级酰基”是指用(低级烷基)-CO-表示的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基等，优选乙酰基。
术语“低级烷基硫烷基”是指用(低级烷基)-S-表示的基团，如甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、戊基硫烷基、己基硫烷基等，优选甲基硫烷基或乙基硫烷基。
术语“低级烷基磺酰基”是指用(低级烷基)-SO2-表示的基团，如甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丁烷磺酰基、戊烷磺酰基、己烷磺酰基等，优选甲烷磺酰基。
术语“低级烷氧基羰基”是指用(低级烷氧基)-CO-表示的基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等、优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或丁氧基羰基。
术语“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳香烃基团，它可未被取代或被1-3个独立选自卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基和低级烷氧基羰基的取代基取代，如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3、5-二氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、萘基、蒽基、菲基等，优选苯基。
术语“芳氧基”是指用(芳基)-O-表示的基团，如苯氧基、2-氟苯氧基，3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氯苯氧基、4-氯苯氧基、3，5-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-羟基苯氧基、4-羧基苯氧基、4-甲氧基羰基苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等，优选苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基或4-甲氧基苯氧基。
术语“芳烷氧基”是指被芳基取代的低级烷氧基，如苄氧基、苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、2-氟苄氧基、3-氟苄氧基、4-氟苄氧基、2-氯苄氧基、3，5-二氯苄氧基、4-甲基苄氧基、4-三氟甲基苄氧基、2-甲氧基苄氧基、2-羟基苄氧基、4-羧基苄氧基、4-甲氧基羰基苄氧基等，优选苄氧基。
术语“芳烷氧基羰基”是指用(芳烷氧基)-CO-表示的基团，如苯氧基羰基、苯基乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等，优选苄氧基羰基。
术语“杂芳基”是指含有1-5个碳原子和1-4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳香杂环基，条件是所述杂环不含相邻的氧原子和/或硫原子。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。所述杂环包括所有位置异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。所述杂环还可任选被1-3个独立选自以下基团的取代基取代卤原子、低级烷基，卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基和低级烷氧基羰基。优选的杂芳基是咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
术语“羧基-低级烷基”是指被羧基取代的低级烷基，如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基等，优选羧基甲基。
术语“低级烷氧基羰基-低级烷基”是指被低级烷氧基羰基取代的低级烷基，如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基-羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、1-(乙氧基羰基)-乙基、3-(乙氧基羰基)丙基、4-(乙氧基羰基)丁基等，优选甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基-羰基甲基或丁氧基羰基甲基。
术语“环胺或环氨基”是指5-7元饱和环氨基团，它可含有一个氧原子作为环成员，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级亚烷基”是指含有1-4个碳原子的二价饱和烃链，可以是直链或支链。低级亚烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-等，优选-CH2-。
术语“低级亚烯基”是指含有2-4个碳原子的二价不饱和烃链，可以是直链或支链，并含有至少一个双键，如-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH=CH-等。
在通式(I)表示的化合物中，术语“联苯键”是指被R3、R4、R5或R6取代的苯环和被R7、R8或R9取代的苯环之间的键。
当通式(I)表示的化合物中含有一个或多个不对称碳时，则其每个不对称碳原子上所有R-或S-构型的立体异构体以及它们的混合物都包含在本发明范围之内。此时，外消旋化合物、外消旋混合物、各个对映体以及非对映体的混合物也包含在本发明的范围之内。当通式(I)表示的化合物以一种或多种几何异构体存在时，则所有的几何异构体如顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物也包含在本发明范围之内。通式(I)表示的化合物可与药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等形成溶剂合物。
通式(I)表示的化合物可以盐的形式存在。这种盐的例子包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；与有机酸如甲酸、乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐；与无机碱如钠、钾、钙等形成的碱性盐；与有机碱如三乙胺、哌啶、吗啉、赖氨酸、乙二胺等形成的碱性盐。
术语“前药”在这里是指可在体内转化成通式(I)表示的化合物的化合物。这种前药也包括在本发明范围之内。各种前药形式是此领域熟知的。
当式(I)表示的化合物含有羧酸作为官能团时，则前药可包括用以下基团取代羧酸基团中的氢原子而形成的酯低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；低级酰氧基甲基如新戊酰氧基甲基等；1-(低级酰氧基)乙基如1-(新戊酰氧基)乙基等；低级烷氧基羰氧基甲基如叔-丁氧基羰氧基甲基等；1-(低级烷氧基羰氧基)乙基如1-(叔-丁氧基羰氧基)乙基等；或3-2-苯并[c]呋喃酮亚基。
当式(I)表示的化合物含有羟基时，则前药可包括用以下基团取代羟基中的氢原子而形成的化合物低级酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基，异丁酰基、新戊酰基等；低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等；琥珀酰基(succinoyl group)；低级酰氧基甲基如新戊酰氧基甲基等；1-(低级酰氧基)乙基如1-(新戊酰氧基)乙基等；或低级烷氧基羰氧基甲基如叔-丁氧基羰氧基甲基等。
当式(I)表示的化合物含有氨基如-NH或-NH2时，则前药可包括以下基团取代氨基中的氢原子而形成的化合物低级酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等；或低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
上述前药化合物可用已知方法(如T.W.Green和P.G.H.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版以及这里叙述的参考文献)从通式(I)表示的化合物制备。
在通式(I)表示的化合物的一个实施方案中，优选的R1和R2分别独立为氢原子或C1-4低级烷基，更优选氢原子；一方面，R3、R4、R5和R6分别独立为氢、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，优选氢、卤原子或低级烷基，更优选氢原子或低级烷基，条件是至少R3、R4、R5和R6之一是卤原子、低级烷基或低级烷氧基，
在另一方面，R3、R4、R5和R6是氢原子；优选的R7和R8分别独立为氢、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫烷基、羟基或低级酰基，更优选氢、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、羟基或低级酰基；和R9优选为-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10，其中R10优选为羟基或低级烷氧基。
本发明的一个优选的实施方案是用通式(II)表示的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；R7和R8分别独立为氢、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫烷基、羟基或低级酰基；R9是-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10；和R10是羟基、低级烷氧基或芳烷氧基；条件是至少R3、R4、R5和R6之一是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。
在通式(II)表示的化合物中，R7优选为氢原子；R8优选为氢、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、羟基或低级酰基，更优选低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、羟基或低级酰基，再优选低级烷基、低级烷氧基、芳氧基或低级酰基；一方面，当R3和R6是氢原子时，R4优选为氢、卤原子或低级烷基，R5优选为卤原子或低级烷基，更优选R4和R5分别独立为低级烷基，在另一方面，当R4和R6是氢原子时，R3优选为卤原子或低级烷基，和R5优选为氢、卤原子或低级烷基。
本发明另一个优选的实施方案是用通式(III)表示的化合物 或其药学上可接受的盐，其中
R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；R7和R8分别独立为氢、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫烷基、羟基或低级酰基；R9是-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10；和R10是羟基、低级烷氧基或芳烷氧基；条件是至少R3、R4、R5和R6之一是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。
在通式(III)表示的化合物中，R3和R6优选为氢原子；R4优选为氢原子或低级烷基；R5优选为低级烷基；R7优选为氢原子；和R8优选为卤原子或低级烷基。
本发明再一个优选的实施方案是用通式(IV)表示的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R7和R8分别独立为氢、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基或芳氧基；R9是-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10；和R10是羟基、低级烷氧基或芳烷氧基。
在通式(IV)表示的化合物中，R7优选为氢原子；R8优选为卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基或芳氧基，更优选低级烷基，卤代-低级烷基或芳氧基。
本发明优选的实施方案的特定的例子是选自下组的化合物4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；
(3-乙酰基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-基氧)乙酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，2’-二甲基联苯-4-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲氧基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；3-环戊基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸；2-乙基-3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸；(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-基氧)乙酸；3-羟基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-3(对-甲苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’-甲基联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-2’-甲基联苯-3-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-3’，5’-二甲基联苯-3-羧酸；6-氯-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-3-羧酸；6-氯-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-3-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲基联苯-4-羧酸；
4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-三氟甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸；3-仲-丁基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3-环戊基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-苯氧基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；和4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(对-甲苯氧基)联苯-4-羧酸，或其低级烷基酯，或其药学上可接受的盐。
通式(I)表示的化合物可用流程1-5中所例举的方法制备。
流程1 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定义；Y1是消去基团，如氯、溴、碘原子、甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基等。
(步骤1-1)在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等碱存在或不存在时，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等中用烷基化剂(XI)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(I)表示的化合物。
当化合物(I)在R7、R8或R9中含有羧酸酯基团时，在合适的溶剂如乙醇等中用碱的水溶液进行水解可将化合物(I)转化成相应的羧酸。当化合物(I)在R9中含有羧酸酯基团时，可在缩合剂如二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide)、二乙基氰基磷酸酯、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等存在时用NHR11R12表示的胺处理化合物(I)以得到相应的羧酰胺。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Y1如上文所定义；R30是氢原子或低级烷基，或两个R30结合形成-C(CH3)2C(CH3)2-表示的基团；Y2是氯、溴、碘原子，三氟甲烷-磺酰氧基等。
(步骤2-1和2-2)可按照步骤1-1中所述类似的方法用烷基化剂(XII)处理氨基醇衍生物(X)来制备通式(XIII)表示的化合物。
可在钯催化剂和碱存在时在惰性溶剂中用硼酸衍生物(XIV)处理化合物(XIII)以得到化合物(I)。用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、甲苯等。所述钯催化剂包括四(三苯基膦)钯(O)、二氯二-(三苯基膦)钯(II)等。所述碱包括氟化铯、碳酸钠等。如果需要可加入二(二苯基膦基)二茂铁等配体进行反应。
(步骤2-3和2-4)或者，化合物(I)可按如下方法制备。按照步骤1-1所述类似的方法用烷基化剂(XV)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(XVI)的化合物。然后，按照步骤2-2所述类似的用方法化合物(XVII)处理化合物(XVI)以得到化合物(I)。
(步骤2-5)也可在钯催化剂和碱存在时，在N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷等惰性溶剂中用二频哪醇根合(pinacolato)二硼处理化合物(XIII)来制备化合物(XVI)。用于该反应的钯催化剂包括二氯二(三苯基膦)钯(II)等。所述碱包括乙酸钾等。如果需要可加入二(二苯基膦基)二茂铁等配体进行反应。
流程3 其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定义。
(步骤3-1)在还原剂存在时在合适的溶剂中用醛衍生物(XVIII)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(Ia)表示的化合物。用于还原胺化反应的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，卤化烃如二氯甲烷等，有机羧酸如乙酸等，烃类如甲苯等，醇如甲醇、乙醇等，乙腈等。如果需要可施用两种或多种溶剂的混合物作为溶剂。所述还原剂包括碱金属氢硼烷(hydroborane)，如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3等，硼烷如BH3·吡啶，BH3·N，N-二乙基苯胺等。如果需要，可在乙酸、对-甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸、盐酸等酸存在使进行反应。
或者，反应可在氢气下进行，用催化量的金属催化剂如5-10％的钯碳、Raney-Ni、氧化铂、钯黑、10％铂碳(硫化的)等代替上述还原剂。
还原胺化反应可根据化合物(XVIII)中所含的取代基的种类选择合适的还原剂进行。
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R30和Y2如上文所定义。
(步骤4-1和4-2)可用步骤3-1中所述类似的方法用醛(XIX)处理氨基醇衍生物(X)来制备通式(XX)表示的化合物。按照步骤2-2所述类似的方法用硼酸衍生物(XIV)处理化合物(XX)以得到通式(Ia)的化合物。
(步骤4-3-4-5)或者，化合物(Ia)可按照以下方法制备。按照步骤3-1所述类似的方法用醛(XXI)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(XXII)的化合物。按照步骤2-5所述类似的方法用二频哪醇根合二硼处理化合物(XX)以制备化合物(XXII)。然后按照步骤2-2所述类似的方法用化合物(XVII)处理化合物(XXII)以得到化合物(Ia)。
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R30和Y2如上文所定义。
(步骤5-1)在缩合剂存在时，在四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中用羧酸衍生物(XXIII)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(XXIV)的酰胺衍生物。用于酰胺化反应的缩合剂包括二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基氰基磷酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐等。如果需要，可加入N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等活化剂进行酰胺化反应。
或者，可按照本领域的技术人员熟知的常规方法将羧酸衍生物(XXIII)转化成酯，如4-硝基苯基酯、2，5-二噁吡咯烷酯等，然后用氨基醇衍生物(X)处理活化的酯来制备酰胺衍生物(XXIV)
(步骤5-2和5-3)在四氢呋喃等惰性溶剂中用乙硼烷、硼烷·四氢呋喃复合物、硼烷·二甲硫复合物、硼烷·吡啶复合物、硼氢化钠/乙酸等还原剂还原化合物(XXIV)得到通式(XX)的化合物。
然后按照步骤2-2所述类似的方法用硼衍生物(XIV)处理化合物(XX)以得到通式(Ia)的化合物。
(步骤5-4-5-7)或者，化合物(Ia)可按照以下方法制备。按照步骤5-1所述类似的方法用羧酸(XXV)处理氨基醇衍生物(X)以得到通式(XXVI)的化合物。按照步骤5-2所述类似的方法还原化合物(XXVI)以得到通式(XXII)的化合物。也可按照步骤2-5所述类似的方法从化合物(XX)制备化合物(XXII)。按照步骤2-2所述类似的方法用化合物(XVII)处理化合物(XXII)以得到化合物(Ia)。
流程1和2中采用的起始物质，烷基化剂(XI)、(XII)和(XV)可用流程6或7中所列举的方法来制备。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R30、Y1和Y2如上文所定义；Ph3P代表三苯基膦；和DEAD代表偶氮二羧酸的二烷基酯。
(步骤6-1)Mitsunobu反应可按照此领域的技术人员熟知的方法在三苯基膦和偶氮二羧酸的二烷基酯存在时用醇衍生物(XXX)处理通式(XXVII)的酚衍生物来进行，以得到通式(XII)的化合物。偶氮二羧酸的二烷基酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等。
(步骤6-2-6-4)按照步骤2-2所述类似的方法用硼酸衍生物(XIV)处理酚衍生物(XXVII)以得到通式(XXVIII)的化合物。或者，可按照步骤2-2所述类似的方法用化合物(XVII)处理酚衍生物(XXIX)来制备化合物(XXVIII)。按照步骤6-1所述类似的方法用醇衍生物(XXX)处理化合物(XXVIII)以得到通式(XI)的化合物。
(步骤6-5)按照步骤6-1所述类似的方法用醇衍生物(XXX)处理酚衍生物(XXIX)以得到通式(XV)的化合物。
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R30、Y1和Y2如上文所定义；R20是低级烷基；X1是氯或溴原子。
(步骤7-1)在碳酸钾、氢化钠等碱存在时在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等惰性溶剂中用环氧乙烷处理酚衍生物(XXVII)以得到通式(XXXII)的化合物。
或者，化合物(XXXII)可用以下方法制备。在碳酸钾、碳酸铯等碱存在时在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等惰性溶剂中用化合物(XXXI)处理酚衍生物(XXVII)以得到苯氧基乙酸酯。在四氢呋喃等惰性溶剂中用硼烷·四氢呋喃复合物、硼烷·二甲硫复合物、硼烷·吡啶复合物、硼氢化钠等合适的还原剂还原苯氧基乙酸酯得到化合物(XXXII)。
(步骤7-2)在二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中用卤化剂处理化合物(XXXII)以得到通式(XIIa)的化合物。还可在N，N-二异丙基乙胺等碱存在时在二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中通过磺酰基卤化物处理从化合物(XXXII)制备化合物(XIIa)。这种卤化剂包括亚硫酰氯、三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳等。所述磺酰氯包括甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
(步骤7-3和7-4)按照步骤7-1所述类似的方法将化合物(XXVIII)转化成通式(XXXIII)的化合物。然后按照步骤7-2所述类似的方法将化合物(XXXIII)转化成通式(XIa)的化合物。
(步骤7-5和7-6)按照步骤7-1所述类似的方法将化合物(XXIX)转化成通式(XXXIV)的化合物。然后按照步骤7-2所述类似的方法将化合物(XXXIV)转化成通式(XVa)的化合物。
(步骤7-7和7-8)化合物(XXXIII)可按照步骤2-2所述类似的方法用硼酸衍生物(XIV)处理化合物(XXXII)来制备。或者化合物(XXXIII)可按照步骤2-2所述类似的方法用化合物(XVII)处理化合物(XXXIV)来制备。
在流程3和4的起始化合物中，醛衍生物(XVIII)、(XIX)和(XXI)可用流程8或9所例举的方法制备。
流程8 其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R30和Y2如上文所定义。
(步骤8-1)可在二氯甲烷等惰性溶剂中用合适的氧化剂氧化醇衍生物(XXXII)得到通式(XIX)的醛衍生物。这种氧化剂包括草酰氯/二甲亚砜、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮等。
(步骤8-2和8-3)按照步骤8-1所述类似的方法氧化醇衍生物(XXXIII)或(XXXIV)以分别得到通式(XVIII)或(XXI)的醛衍生物。
流程9 其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R20、R30、X1和Y2如上文所定义。
(步骤9-1)在氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等碱存在时在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等惰性溶剂中用烷基化剂(XXXV)处理酚衍生物(XXVII)以得到通式(XXXVI)的缩醛衍生物。
(步骤9-2)按照常规方法用酸水解缩醛衍生物(XXXVI)得到通式(XIX)的醛衍生物。
(步骤9-3和9-4)按照步骤9-1所述类似的方法用烷基化剂(XXXV)处理化合物(XXVIII)以得到通式(XXXVII)的化合物。然后按照步骤9-2所述类似的方法水解化合物(XXXVII)以得到通式(XVIII)的醛衍生物。
(步骤9-5和9-6)按照步骤9-1所述类似的方法用烷基化剂(XXXV)处理化合物(XXIX)以得到通式(XXXVIII)的化合物。按照步骤9-2所述类似的方法水解化合物(XXXVIII)以得到通式(XXI)的醛衍生物。
(步骤9-7和9-8)或者，化合物(XXXVII)可按照步骤2-2所述类似的方法用硼酸衍生物(XIV)处理化合物(XXXVI)来制备。化合物(XXXVII)也可按照步骤2-2所述类似的方法用化合物(XVII)处理化合物(XXXVIII)来制备。
在用于流程5的起始物质中，羧酸衍生物(XXIII)和(XXV)可按照流程10所例举的方法制备。
流程10 其中，R3、R4、R5、R6、R20、R30、X1和Y2如上文所定义。
(步骤10-1)在碳酸钾、碳酸铯等碱存在时在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等惰性溶剂中用化合物(XXXI)处理酚衍生物(XXVII)以得到苯氧基乙酸酯。然后按照常规方法水解苯氧基乙酸酯以得到通式(XXIII)的化合物。
(步骤10-2)按照步骤10-1所述类似的方法将酚衍生物(XXIX)转化成通式(XXV)的化合物。
用于流程2、4和5的硼酸衍生物(XIV)是可通过商业获得的，或者可通过常规方法制备。例如，化合物(XIVa)和(XIVb)，其中R9是低级烷氧基羰基或羧基，可用流程11所例举的方法制备。
流程11 其中，R7、R8和R20如上文所定义；Y3是氯、溴或碘原子；Bn是苄基。
(步骤11-1至11-3)可按照常规方法锂化芳基卤化物衍生物(XXXIX)，然后用二氧化碳处理得到通式(LX)的苯甲酸衍生物。
或者，化合物(LX)可从芳基衍生物(LXI)制备，通过在叔丁醇、2-甲基-2-丁烯等合适的溶剂中通过Vilsmeier反应引入甲酰基，然后用次氯酸钠等合适的氧化剂氧化。
然后用常规方法将化合物(LX)酯化和脱苄基化以得到通式(LXII)表示的苯甲酸酯衍生物。
(步骤11-4和11-5)在吡啶等碱存在时在二氯甲烷等惰性溶剂中用三氟甲烷磺酸酐处理化合物(LXII)的酚羟基以得到O-三氟甲烷磺酰基化合物。
然后按照步骤2-5所述类似的方法用二频哪醇根合二硼处理O-三氟甲烷磺酰基化合物以得到通式(XIVa)的化合物。也可通过二频哪醇根合二硼处理从卤化的苯甲酸衍生物(XVIIa)制备硼酸酯衍生物(XIVa)。
(步骤11-6)按照常规方法用碱的水溶液水解化合物(XIVa)得到通式(XIVb)的硼酸衍生物。用于流程7和8的芳基硼酸酯衍生物(XXXIV)可用流程12中例举的方法制备。
流程12 其中，R3、R4、R5、R6、R20，R30和Y3如上文所定义。
(步骤12-1和12-2)在氢化钠等碱存在时用苄基卤化物如苄基溴等处理化合物(XXXII)以得到O-苄基化的化合物。然后按照常规方法将O-苄基化的化合物转化成Grignard试剂或锂化合物，随后用硼酸酯(LXIV)处理以得到通式(LXV)的化合物。按照常规方法除去化合物(LXV)的苄基，如果需要，随后可进行水解得到通式(XXXIV)的化合物。
(步骤12-3和12-4)或者，化合物(XXXIV)可用以下方法制备。按照步骤2-5所述类似的方法用二频哪醇根合二硼处理化合物(XXXII)以得到通式(LXVI)的化合物。如果需要，可将化合物(LXVI)水解得到化合物(XXXIV)。
在用于流程11的卤化的苯甲酸衍生物(XVIIa)中，化合物(XVIIb)，其中Y3是氯或溴原子，可用流程13中所例举的方法制备。
流程13 其中，R7、R8和R20如上文所定义；和Y4是氯或溴原子。
(步骤13-1)在合适的溶剂中用卤化剂卤化酚衍生物(LXVII)得到通式(LXVIII)的化合物。用于该反应的溶剂包括无机酸如硫酸等，有机羧酸如乙酸等，卤化烃如二氯甲烷等。用于该反应的卤化剂包括溴、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氢溴酸/二甲亚砜等。
(步骤13-2)用三氟甲烷磺酸酐处理化合物(LXVIII)以得到O-三氟甲烷磺酰基化合物。
在膦配体、钯催化剂和碱存在时用一氧化碳和R20OH处理三氟甲烷磺酰基化合物以得到通式(XVIIb)的化合物。用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。膦配体包括三苯基膦、1，3-二(二苯基膦基)丙烷等。钯催化剂包括乙酸钯等。碱包括三乙胺等。
用于上述流程的式(X)的氨基醇衍生物可按照常规方法光学分离市售的氨基醇对映体混合物来制备。或者，所述氨基醇衍生物(X)可按照“J.Med.Chem.，1977，20(7)，p.978-981”中所述的方法制备。
上述流程是制备本发明的化合物和其合成中间体的例子。那些精通此领域的技术人员应该了解，在不背离本发明范围的前提下可对上述流程做出各种变化或修改。
如果有必要，通式(I)表示的本发明的化合物和用来制备本发明化合物的中间体可用此领域的技术人员熟知的分离或纯化技术来分离或纯化，如溶剂萃取、结晶、再结晶、制备型高效液相色谱等。
在上述流程中制备的本发明的化合物具有脂解活性和/或产热活性，因此可用作肥胖症的治疗药或预防药。
如果有需要，本发明的化合物可与β3-肾上腺素受体激动剂之外的抗肥胖药一起施用。这种抗肥胖药的例子包括厌食药等。厌食药的例子包括单胺再摄入抑制剂、血清素能药、多巴胺能药、神经肽Y拮抗药、瘦蛋白或CCK-A(胆囊收缩素-A)激动剂。可与本发明的化合物联合使用的单胺再摄入抑制剂的例子包括西布曲明、米那普仑、度洛西汀、文拉法辛等。可与本发明的化合物联合使用的血清素能药的例子包括芬氟拉明、右芬氟拉明等。可与本发明的化合物联合使用的多巴胺能药的例子包括溴隐亭等。可与本发明的化合物联合使用的神经肽Y拮抗药的例子包括CP-671906-01、J-115814等。可与本发明的化合物联合使用的瘦蛋白的例子包括人重组瘦蛋白等。可与本发明的化合物联合使用的CCK-A激动剂的例子包括GW-7178、SR-146131等。
本发明的化合物具有降血糖活性和改善胰岛素耐药性的活性，因此可用作糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及与糖尿病有关的疾病的治疗药或预防药。
如果需要，本发明的化合物可与β3-肾上腺素受体拮抗剂之外的抗糖尿病药联合使用。合适的抗糖尿病药的例子包括α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素制品、胰岛素分泌刺激剂、双胍、高血糖素样肽1、DPPIV抑制剂和SGLT抑制剂。
可与本发明的化合物联合使用的α-葡糖苷酶抑制剂的例子包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等。可与本发明的化合物联合使用的胰岛素敏化剂的例子包括吡格列酮、达格列酮、恩格列酮、达格列酮、isaglitazone、MCC-55、GI-262570、JTT-501等。可与本发明的化合物联合使用的胰岛素制品的例子包括基因工程构建的人胰岛素、从牛或猪胰腺中提取的胰岛素等。可与本发明的化合物联合使用的胰岛素分泌刺激剂的例子包括磺酰脲类如甲磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、醋酸己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等；以及米格列奈(KAD-1229)、那格列奈(AY-4116)、格列美脲(Hoe490)等。可与本发明的化合物联合使用的双胍的例子包括苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍等。可与本发明的化合物联合使用的高血糖素样肽1(GLP-1)的例子包括GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)等。可与本发明的化合物联合使用的DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂的例子包括P-32/98，NVP-DPP-728等。可与本发明的化合物联合使用的SGLT(钠依赖型葡糖共转运蛋白)抑制剂的例子包括WO01/16147、WO01/68660、WO01/27128、WO01/74834、WO01/74835、WO02/28872、WO02/44192、WO02/53573、WO02/64606、WO02/68439、WO02/68440、WO02/98893、EP850948、JP12/080041、JP11/21243或JP09/188625中所述的化合物。
本发明的化合物具有降低血清胆固醇的活性和/或降低甘油三酯的活性，因此可用作高血脂症的治疗药或预防药。
如果需要，本发明的化合物可与β3-肾上腺素受体拮抗剂之外的抗高血脂药联合使用。这种抗高血脂药的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、贝特类药物、MTP抑制剂、CETP抑制剂和ACAT抑制剂。可与本发明的化合物联合使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、nisvastatin等。可与本发明的化合物联合使用的阴离子交换树脂的例子包括消胆胺、cholestipol等。可与本发明的化合物联合使用的贝特类药物的例子包括苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、双贝特，环丙贝特和克利贝特等。可与本发明的化合物联合使用的MTP(线粒体甘油三酯转移蛋白)抑制剂的例子包括BMS-201038、BMS-212122、R-103757等。可与本发明的化合物联合使用的CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂的例子包括CETi-1、JTT-705、CP-529414等。可与本发明的化合物联合使用的ACAT(酰基辅酶A胆固醇O-酰基转移酶)抑制剂的例子包括阿伐麦布(CI-1011)、eflucimibe(F-12511)等。
本发明的化合物通过刺激大脑β3-肾上腺素受体而具有抗抑郁活性，因此可用作抑郁症的治疗药或预防药。
本发明的化合物能松弛膀胱逼尿肌并能增大膀胱体积，因此可用作泌尿功能障碍，如尿频、神经性尿频导致的尿失禁、神经性膀胱功能障碍、夜尿、不稳定膀胱、膀胱痉挛、慢性膀胱炎、前列腺肥大等的治疗药或预防药。
如果需要，本发明的化合物可与β3-肾上腺素受体拮抗剂之外的治疗泌尿功能障碍的其它药物联合使用。这种药物的例子包括抗胆碱能药、α1-肾上腺素受体拮抗药、NK1拮抗药、钾通道开启剂等。可与本发明的化合物联合使用的抗胆碱能药的例子包括奥昔布宁、丙哌凡林、托特罗定等。可与本发明的化合物联合使用的α1-肾上腺素受体拮抗药的例子包括坦洛新、哌胺甲尿啶、萘哌地尔、silodsin(KMD-3213)等。可与本发明的化合物联合使用的NK1(神经激肽1)拮抗药的例子包括TAK-637等。可与本发明的化合物联合使用的钾通道开启剂的例子包括KW-7158等。
本发明的化合物可抑制肠动力，因此可用作由于肠运动过强造成的疾病如食管失弛缓、胃炎、胆囊炎、胰腺炎、腹膜炎、感染性肠炎、溃疡性结肠炎、Crohn病、肠易激综合征、结肠憩室炎、单纯性腹泻等的治疗药或预防药。
可根据它们的用途施用含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的各种剂型。剂型的例子包括粉剂、颗粒、小颗粒、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂、液体、软膏剂、栓剂、泥敷剂等，可通过口服或非肠道途径施用。
可根据其剂型采用常规制造方法，通过与合适的药物添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等混合物、稀释或溶解来制造药物组合物。
可根据患者的年龄、性别或体重、疾病的严重程度、要被治疗的症状等适当决定通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量。典型的口服剂量约为每个成年人每天0.03mg-300mg。典型的非肠道剂量约为每个成年人每天0.003mg-30mg。该剂量可以单剂量或多剂量的方式施用，例如每天一次至多次。
含有通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自β3-肾上腺素受体拮抗剂之外的抗肥胖药、抗糖尿病药、抗高血脂药和泌尿功能障碍治疗药的药剂的药物组合物可作为含有所有活性成分的单一药物组合物的形式施用，或作为独立配方的药物组合物施用，其中每种药物组合物含有一种活性成分。当施用独立配方的药物组合物时，所述组合物可单独、同时或以不同时间间隔施用。或者，当使用单独配方的药物组合物时，所述组合物可与合适的稀释剂混合并同时施用。
在一种含有通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自β3-肾上腺素受体拮抗剂之外的抗肥胖药、抗糖尿病药、抗高血脂药和泌尿功能障碍治疗药的药剂的药物组合物中，可根据各个患者的年龄、性别或体重、疾病的严重性、给药次数、剂型、给药方法、活性成分的组合等适当决定每种活性成分的剂量。
通式(I)表示的本发明的化合物对人β3-肾上腺素受体具有强刺激活性。本发明的化合物还具有良好的口服生物利用度。此外，本发明的化合物具有弱于β3-肾上腺素受体的对β1-和/或β2-肾上腺素受体的刺激活性。因此，本发明的化合物适合治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症，泌尿功能障碍，由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病。
实施本发明的最佳方式以下实施例更详细地阐述了本发明。但是应该理解，这些实施例不是要以任何方式限制本发明的范围。
参考实施例12-苄氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸苄酯室温下将苄基溴(0.80mL)加入N，N二甲基甲酰胺(10mL)中的4-苯甲酰氧基-2-羟基苯甲酸苄酯(2.23g)和碳酸铯(2.29g)的混合物。混合物在50℃搅拌for 3小时，然后加入水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过中压液相硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝6/1)以得到4-苯甲酰氧基-2-苄氧基苯甲酸苄酯(2.87g)。
在4-苯甲酰氧基-2-苄氧基-苯甲酸苄酯(2.80g)、甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(6.39mL)，混合物在室温下搅拌5小时。室温下在反应混合物中加入2mol/L盐酸(6.39mL)，并减压蒸发溶剂。在残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过中压液相硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝4/1)以得到2-苄氧基-4-羟基苯甲酸苄酯(0.86g)。
边搅拌边将三氟甲烷磺酸酐(0.22mL)加入冰冷的二氯甲烷(1.5mL)中的2-苄氧基-4-羟基苯甲酸苄酯(0.40g)和吡啶(0.11mL)的混合物，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入盐酸和乙酸乙酯的混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过中压液相硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝6/1)以得到2-苄氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸苄酯(0.56g)。
将1，4-二噁烷(8mL)中的2-苄氧基-4-三氟甲烷-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸苄酯(0.56g)、二频哪醇根合二硼(0.33g)、[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.026g)、二(二苯基膦基)二茂铁(0.020g)和乙酸钾(0.35g)的混合物在100℃搅拌12小时。使反应混合物通过硅胶垫(洗脱液乙酸乙酯)，并在真空下浓缩滤液。残余物通过中压液相硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝4/1)以得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(12H，s)，5.19(2H，s)，5.33(2H，s)，7.28-7.39(8H，m)，7.41-7.49(4H，m)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)参考实施例22-羟基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸室温下，在氩气下在2-苄氧基-4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸苄酯(0.24g)、甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物中加入10％钯-碳(0.05g)。混合物在室温下在氢气下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，并减压蒸发溶剂以得到标题化合物(0.146g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(12H，s)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，10.40(1H，br)参考实施例34-溴-2-(N，N-二甲基氨基)苯酚边搅拌边将三乙氧基硼氢化钠(15.4g)加入冰冷的乙腈(60mL)中的2-氨基-4-溴苯酚(2.27g)和37％甲醛水溶液(9.55mL)的混合物。混合物在室温下搅拌过夜，并在水和乙酸乙酯之间分配。含水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)以得到标题化合物(2.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.64(6H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.3Hz)参考实施例44-溴-2-异丙基苯酚室温下在2-异丙基苯酚(3.0g)、乙酸(30mL)和二甲亚砜(15mL)的混合物中逐滴加入48％氢溴酸(15mL)。将混合物搅拌30分钟，并倒入水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到标题化合物(4.62g)1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，3.17(1H，septet，J＝6.9Hz)，4.83(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)参考实施例5按照参考实施例4所述类似的方法用相应的酚制备下列化合物。
4-溴-2-乙基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)4-溴-2-丙基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.70(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)4-溴-2-仲-丁基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，1.55-1.70(2H，m)，2.85-2.90(1H，m)，6.63(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.23(1H，d，J＝2.5Hz)4-溴-2-叔丁基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm1.38(9H，s)，4.89(1H，brs)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)4-溴-2-环戊基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm1.50-2.10(8H，m)，3.12-3.25(1H，m)，4.84(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)4-溴-3-乙基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，4.85(1H，br s)，6.55(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，6.73(1H，d，J＝3.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)4-溴-3-丙基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.69(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)4-溴-3-异丙基苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，3.30(1H，septet，J＝6.9Hz)，4.86(1H，brs)，6.55(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，6.77(1H，d，J＝3.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)参考实施例64-溴-2-异丙基苯甲酸甲酯边搅拌边将三氟甲烷磺酸酐(0.47mL)加入冰冷的二氯甲烷(5mL)中的4-溴-2-异丙基苯酚(0.5g)和吡啶(0.28mL)的混合物。将混合物搅拌10分钟，并倒入乙酸乙酯和1mol/L盐酸的混合物。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二乙醚/正己烷＝1/10)以得到4-溴-2-异丙基苯基甲烷磺酸盐(0.71g)。
将甲醇(6mL)/二甲亚砜(9mL)中的4-溴-2-异丙基苯基甲烷磺酸酯(0.71g)、乙酸钯(0.023g)，1，3-二(二苯基-膦基)丙烷(0.042g)和三乙胺(0.63mL)的混合物在一氧化碳气体下于55℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二乙醚/正己烷＝1/10)以得到标题化合物(0.355g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.6Hz)，3.65-3.80(1H，m)，3.88(3H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)参考实施例74-溴-2-异丙基苯甲酸将水(1mL)/1，4-二噁烷(3mL)中的4-溴-2-异丙基苯甲酸甲酯(0.41g)和氢氧化锂一水合物(0.67g)的混合物在室温下搅拌5天。将2mol/L盐酸(10mL)加入混合物，所得混合物用乙酸乙酯萃取。减压蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯/正己烷中再结晶以得到标题化合物(0.276g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，3.69(1H，septet，J＝6.9Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.58-7.61(2H，m)，13.10(1H，br s)参考实施例8按照参考实施例6和7所述类似的方法用相应的溴酚制备下列化合物。
4-溴-2-乙基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，3.03(2H，q，J＝7.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，11.0(1H，br)4-溴-2-丙基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.70(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，11.0(1H，br)4-溴-2-仲-丁基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.7Hz)，1.55-1.70(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.52(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，11.5(1H，br)4-溴-2-叔丁基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，7.35-7.45(2H，m)，7.66(1H，d，J＝1.7Hz)，10.5(1H，br)4-溴-2-环戊基苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45-1.68(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.93-2.05(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.55-7.60(2H，m)，13.12(1H，br)4-溴-2-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.81(6H，s)，7.32(1H，dd，J＝1.9，8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝1.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，15.55(1H，br)2-乙酰基-4-溴苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.90(3H，s)，7.70-7.77(3H，m)4-溴-3-乙基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，11.5(1H，br)4-溴-3-丙基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.75(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.94(1H，d，J＝2.1Hz)，11.0(1H，br)4-溴-3-异丙基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，3.35-3.45(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，8.01(1H，d，J＝2.3Hz)，11.0(1H，br)4-溴-2-甲基硫烷基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm2.47(3H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.39(1H，d，J＝1.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)参考实施例94-苄氧基-2-乙氧基苯甲酸甲酯室温下，边搅拌边将碘乙烷(0.14mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(2.9mL)中的4-苄氧基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.30g)和碳酸钾(0.32g)的混合物。混合物在室温下搅拌1.6小时并在50℃下搅拌1.4小时。加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到标题化合物(0.29g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(3H，t，J＝6.9Hz)，3.85(3H，s)，4.07(2H，q，J＝6.9Hz)，5.09(2H，s)，6.50-6.60(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)，7.83(1H，dd，J＝0.9，7.9Hz)参考实施例10按照参考实施例9所述类似的方法用相应的烷基卤化物制备下列化合物。
4-苄氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，5.07(2H，s)，6.50-6.60(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.80-7.85(1H，m)4-苄氧基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.35(6H，d，J＝6.0Hz)，3.84(3H，s)，4.52(1H，septet，J＝6.0Hz)，5.09(2H，s)，6.50-6.60(2H，m)，7.30-7.45(5H，m)，7.75-7.85(1H，m)参考实施例114-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯室温氩气下，在甲醇(5mL)/四氢呋喃(7.5mL)中的4-苄氧基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.08g)溶液中加入10％钯-碳(0.3g)，混合物在氢气下在此温度下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液以得到标题化合物(2.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.41(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，6.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)参考实施例12按照参考实施例11所述类似的方法用相应的苄基醚制备下列化合物。
2-乙氧基-4-羟基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.47(3H，t，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.3Hz)，5.13-5.16(1H，m)，6.39(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，6.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)4-羟基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(6H，d，J＝6.0Hz)，3.84(3H，s)，4.52(1H，septet，J＝6.0Hz)，6.35-6.50(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)参考实施例132-甲氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸边搅拌边将三氟甲烷磺酸酐(2.24mL)加入冰冷的二氯甲烷(15mL)中的4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.02g)和吡啶(0.14mL)的混合物。混合物在室温下搅拌30分钟，并倒入盐酸和乙酸乙酯的混合物。。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到2-甲氧基-4-三氟-甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯(3.49g)。
将2-甲氧基-4-三氟甲烷-磺酰氧基苯甲酸甲酯(3.49g)、硫酸(90％，0.1mL)、乙酸(10mL)和水(2mL)的混合物加热回流16小时。反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物通过再结晶纯化(溶剂乙酸乙酯/正己烷)以得到标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.12(3H，s)，6.98(1H，d，J＝2.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.5，8.7Hz)，8.29(1H，d，J＝8.7Hz)参考实施例14按照参考实施例13所述类似的方法用相应的苯酚衍生物制备下列化合物。
2-乙氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.61(3H，t，J＝6.9Hz)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)2-异丙氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.53(6H，d，J＝6.0Hz)，4.86(1H，septet，J＝6.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)参考实施例15按照参考实施例9所述类似的方法用3-羟基-4-碘苯甲酸乙酯和相应的烷基卤化物制备下列化合物。
3-乙氧基4-碘苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(3H，t，J＝6.9Hz)，4.16(2H，q，J＝6.9Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.42(1H，d，J＝1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)4-碘-3-异丙氧基苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.35-1.45(9H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.75(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)4-碘-3-丙氧基苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.95(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)参考实施例162，5-二甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯在一氧化碳气体下将4-碘-2，5-二甲基苯酚(1.0g)、乙酸钯(0.045g)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.083g)、三乙胺(0.90mL)、甲醇(20mL)和二甲亚砜(30mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。通过过滤除去不溶物质，并在真空下浓缩滤液。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝10/1-3/1)以得到4-羟基-2，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(3H，s)，2.53(3H，s)，3.85(3H，s)，4.94(1H，br s)，6.62(1H，s)，7.77(1H，s)边搅拌边将三氟甲烷磺酸酐(0.27g)加入冰冷的二氯甲烷(10mL)中的4-羟基-2，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.144g)和吡啶(0.095g)的混合物。混合物在室温下搅拌30分钟，并倒入乙酸乙酯和2mol/L盐酸的混合物。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷乙酸乙酯＝10/1)以得到标题化合物(0.226g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.36(3H，s)，2.58(3H，s)，3.90(3H，s)，7.12(1H，s)，7.87(1H，s)
参考实施例173-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸乙酯边搅拌边将三氟甲烷磺酸酐(0.94mL)加入冰冷的二氯甲烷(5mL)中的香兰酸乙酯(1.0g)和吡啶(0.45mL)的混合物。混合物搅拌10分钟，并倒入1mol/L盐酸和乙酸乙酯的混合物。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/10)以得到3-甲氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸乙酯(1.47g)。
将1，4-二噁烷(4mL)中的3-甲氧基-4-三氟甲烷-磺酰氧基苯甲酸乙酯(0.66g)、二频哪醇根合二硼(0.56g)、[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.044g)、二(二苯基膦基)二茂铁(0.033g)和乙酸钾(0.59g)的混合物在80℃搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/5)以得到标题化合物(0.079g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.36(12H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.89(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.3，7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)参考实施例184-羧基-2-甲氧基苯基硼酸室温下，边搅拌边将偏高碘酸钠(0.157g)加入3-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸乙酯(0.075g)、水(1mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物，混合物在该温度下搅拌10分钟。加入2mol/L盐酸(0.082mL)，所得混合物再在该温度下搅拌2小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到4-乙氧基羰基-2-甲氧基苯基硼酸(0.049g)。
将氢氧化锂一水合物(0.092g)加入4-乙氧基羰基-2-甲氧基苯基硼酸(0.049g)、水(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)的混合物，混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入2mol/L盐酸(1.09mL)，并减压蒸发溶剂。残余物用水洗涤以得到标题化合物(0.035g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.84(3H，s)，7.44(1H，d，J＝1.2Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.91(2H，s)，12.93(1H，br)
参考实施例192-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯标题化合物在按照参考实施例17所述类似的方法用4-溴-2-异丙基苯甲酸甲酯代替3-甲氧基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸乙酯制备的，后者是参考实施例17的中间体。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(6H，d，J＝6.6Hz)，1.35(12H，s)，3.55-3.70(1H，m)，3.89(3H，s)，7.60-7.70(2H，m)，7.82(1H，s)参考实施例20(2-乙酰基-4-溴苯氧基)乙酸室温下，边搅拌边将溴乙酸乙酯(0.62mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的5-溴-2-羟基苯乙酮(1.0g)和碳酸钾(0.96g)的混合物，混合物在该温度下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到粗制产物(2-乙酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯。将粗制的(2-乙酰基-4-溴苯氧基)乙酸乙酯溶于乙醇(5mL)。在此溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，混合物在室温下搅拌1小时。加入2mol/L盐酸(7mL)酸化反应混合物，然后加入乙酸乙酯和盐水。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯和正己烷再结晶以得到标题化合物(0.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.67(3H，s)，4.75(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)参考实施例21(4-溴-2-羟甲基苯氧基)乙酸标题化合物是按照参考实施例20所述类似的方法用4-溴-2-羟甲基苯酚制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm4.52(2H，s)，4.70(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝2.6Hz)参考实施例22 乙酸将溴乙酸苄酯(0.88mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-溴-2-异丙基苯酚(1.0g)和碳酸钾(0.96g)的混合物，混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中挤入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二乙醚/正己烷＝1/10)以得到(4-溴-2-异丙基苯氧基)乙酸苄酯(1.70g)。
将1，4-二噁烷(4mL)中的(4-溴-2-异丙基苯氧基)乙酸苄酯(0.25g)、二频哪醇根合二硼(0.19g)、[二(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(0.015g)、二(二-苯基膦基)二茂铁(0.011g)和乙酸钾(0.20g)的混合物在100℃下搅拌24小时。反应混合物用二乙醚稀释，并通过过滤除去不溶物。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝3/1)以得到[2-异丙基-4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸苄酯(0.24g)。
将乙醇(10mL)中的[2-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸苄酯(0.24g)和10％钯-碳(0.05g)的混合物在氢气下在室温下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，并减压蒸发溶剂以得到标题化合物(0.156g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(6H，d，J＝7.1Hz)，1.33(12H，s)，3.35-3.45(1H，m)，4.70(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)参考实施例23[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-苯氧基]乙酸标题化合物是按照参考实施例22所述类似的方法用4-溴-3-甲基苯酚制备的。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.28(12H，s)，2.42(3H，s)，4.67(2H，s)，6.69(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝1.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，12.94(1H，br s)参考实施例244-羧基甲氧基-3-乙氧基苯基硼酸将溴乙酸乙酯(1.04mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-溴-2-乙氧基苯酚(1.69g)和乙酸钾(1.62g)的混合物，混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二乙醚/正己烷＝1/10)以得到(4-溴-2-乙氧基苯氧基)乙酸乙酯(2.26g)。
将1，4-二噁烷(10mL)中的(4-溴-2-乙氧基苯氧基)乙酸乙酯(2.26g)、二频哪醇根合二硼(2.08g)、[二(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(0.16g)、二(二苯基-膦基)二茂铁(0.12g)和乙酸钾(2.20g)的混合物在100℃搅拌24小时。反应混合物用二乙醚稀释，并通过过滤除去不溶物。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)以得到[2-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸乙酯(2.28g)。
将2mol/L氢氧化钠水溶液(2.14mL)加入[2-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸乙酯(0.15g)的乙醇(10mL)溶液，所得混合物在60℃搅拌3小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离含水层，用乙酸乙酯洗涤，加入2mol/L盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到标题化合物(0.066g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.20-1.40(3H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.60-4.75(2H，m)，6.75-7.45(3H，m)，12.91(1H，br)参考实施例25(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙酸乙酯将溴乙酸乙酯(0.66mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-溴-2，6-二甲基苯酚(1.0g)和乙酸钾(1.03g)的混合物，并在80℃搅拌3小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/10)以得到标题化合物(1.29g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.27(6H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36(2H，s)，7.14(2H，s)参考实施例26按照参考实施例25所述类似的方法用相应的苯酚衍生物制备下列化合物。
(4-溴-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(2H，s)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.40(2H，m)
(4-溴-2-氯苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.93(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.9Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)(4-溴-2-氟苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.89(2H，s)，7.00-7.60(3H，m)(4-溴-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，6.68-6.76(1H，m)，6.97(1H，d，J＝3.1Hz)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.37(6H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.57(2H，s)，6.65(2H，s)[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30-1.35(15H，m)，2.30(6H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，s)，7.48(2H，s)(4-碘-2，5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60(2H，s)，6.59(1H，s)，7.55(1H，s)参考实施例272(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙醇将硼氢化钠(0.21g)加入(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.78g)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物，混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)以得到标题化合物(0.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.08(1H，t，J＝6.2Hz)，2.26(6H，s)，3.85-3.90(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，7.15(2H，s)
参考实施例28按照参考实施例27所述类似的方法用相应的苯氧基乙酸乙酯衍生物制备下列化合物。
2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，3.94-4.08(4H，m)，6.69(1H，t，J＝8.2Hz)，7.12-7.32(2H，m)2-(4-溴-2-氯苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm3.95-4.04(2H，m)，4.08-4.16(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.51(1H，d，J＝2.5Hz)2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm3.94-4.00(2H，m)，4.08-4.16(2H，m)，6.87(1H，t，J＝8.7Hz)，7.15-7.30(2H，m)2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm2.36(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝3.0，8.6Hz)，6.81(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.96(1H，t，J＝6.3Hz)，2.38(6H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.67(2H，s)2-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(12H，s)，2.15(1H，t，J＝6.3Hz)，2.30(6H，s)，3.85-4.00(4H，m)，7.50(2H，s)2-(4-碘-2，5-二甲基苯氧基)乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm2.16(3H，s)，2.38(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.72(1H，s)，7.54(1H，s)参考实施例292-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇将1，4-二噁烷(50mL)中的2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙醇(5.43g)、二频哪醇根合二硼(6.56g)、[二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(0.52g)、二(二苯基膦基)-二茂铁(0.39g)和乙酸钾(6.92g)的混合物在氮气下在100℃搅拌15小时。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶垫(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。粗物质通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/4)以得到标题化合物(5.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(12H，s)，2.24(3H，s)，3.94-4.03(2H，m)，4.06-4.16(2H，m)，6.76-6.86(1H，m)，7.56-7.68(2H，m)参考实施例30按照参考实施例29所述类似的方法用相应的芳基溴化物衍生物制备下列化合物。
2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(12H，s)，3.95-4.05(2H，m)，4.13-4.23(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，7.81(1H，d，J＝1.1Hz)2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(12H，s)，3.94-4.04(2H，m)，4.13-4.23(2H，m)，6.92-7.00(1H，m)，7.44-7.56(2H，m)2-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(12H，s)，2.52(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，6.64-6.80(2H，m)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)参考实施例314’-(2-羟基乙氧基)-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸将2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙醇(0.65g)、4-羧基苯基硼酸(0.87g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)、氟化铯(2.40g)、1，4-二噁烷(7.5mL)、乙醇(2.5mL)和水(1.5mL)的混合物在氩气下在90℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1-2/1)以得到标题化合物(0.29g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.36(6H，s)，3.85-3.95(4H，m)，7.33(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)参考实施例324’-(2-羟基乙氧基)-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸苄酯将苄基溴(0.13mL)加入N，N-二甲基-甲酰胺(5mL)中的4’-(2-羟基乙氧基)3’、5’-二甲基联苯-4-羧酸(0.29g)和碳酸钾(0.17g)的混合物，混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/3-1/2)以得到标题化合物(0.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.15(1H，t，J＝6.0Hz)，2.35(6H，s)，3.90-4.00(4H，m)，5.38(2H，s)，7.28(2H，s)，7.30-7.45(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，8.11(2H，d，J＝8.5Hz)参考实施例33按照参考实施例31所述类似的方法用相应的芳基硼酸衍生物和2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙醇制备下列化合物。
4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.99(6H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.08-4.16(2H，m)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，6.69(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz)4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-醇UH-NMR(CD3OD)δppm1.97(6H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.00-4.05(2H，m)，6.66(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)参考实施例34[4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧]乙酸乙酯标题化合物是按照参考实施例25所述类似的方法用4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-醇制备的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.01(6H，s)，3.94-3.99(2H，m)，4.08-4.12(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.68(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)参考实施例352-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基甲烷磺酸酯将甲烷磺酰氯(0.14mL)加入二氯甲烷(10mL)中的2-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙醇(0.5g)和三乙胺(0.29mL)的混合物，混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到标题化合物(0.632g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.33(12H，s)，2.29(6H，s)，3.10(3H，s)，4.00-4.10(2H，m)，4.50-4.60(2H，m)，7.50(2H，s)参考实施例364-((1R，2S)-2-{2-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)-苯酚将N，N-二甲基-甲酰胺(10mL)中的2-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基甲烷磺酸酯(0.63g)、4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(0.29g)和N，N-二异丙基乙胺(0.36mL)的混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到标题化合物(0.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，1.34(12H，s)，2.27(6H，s)，2.93-3.01(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.88-3.93(2H，m)，4.70(1H，d，J＝4.2Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，s)参考实施例37按照参考实施例35和36所述类似的方法用相应的苯氧基乙醇衍生物制备下列化合物。
4-((1R，2S)-2-[2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙基氨基]-1-羟丙基}苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，d，J＝6.5Hz)，2.27(6H，s)，2.92-3.01(2H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.82-3.88(2H，m)，4.70(1H，d，J＝4.1Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)4-((1R，2S)-1-羟基-2-{2-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}丙基)苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，d，J＝6.5Hz)，1.33(12H，s)，2.13(3H，s)，2.90-3.20(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.65(1H，d，J＝4.4Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.65(2H，m)4-((1R，2S)-2-{2-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)-苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.33(12H，s)，2.85-3.25(3H，m)，4.10-4.25(2H，m)，4.67(1H，d，J＝4.2Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.79(1H，d，J＝1.5Hz)4-((1R，2S)-2-{2[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)-苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，1.33(12H，s)，2.90-3.20(3H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.68(1H，d，J＝4.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80-7.00(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45-7.55(2H，m)4-((1R，2S)-1-羟基-2-{2-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂戊环2-基)苯氧基]乙基氨基}丙基)苯酚1H-NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(12H，s)，2.51(3H，s)，2.90-3.15(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.66(1H，d，J＝4.5Hz)，6.60-6.70(2H，m)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)4-{(1R，2S)-1-羟基-2-[2-(4-碘-2，5-二甲基苯氧基)-乙基氨基]丙基}苯酚1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.94(3H，s)，2.30(3H，s)，2.69-2.76(2H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.86-3.92(1H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.36(1H，t，J＝4.1Hz)，4.97(1H，d，J＝3.8Hz)，6.65-6.70(2H，m)，6.90(1H，s)，7.07-7.11(2H，m)，7.50(1H，s)，9.17(1H，brs)参考实施例381-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)丙-2-酮标题化合物是按照参考实施例25所述类似的方法用4-溴-2，6-二甲基苯酚和氯丙酮制备的。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(6H，s)，2.33(3H，s)，4.31(2H，s)，7.16(2H，s)参考实施例39
3-异丙基-3’5’-二甲基-4’-(2-氧代丙氧基)联苯-4-羧酸甲酯标题化合物是按照参考实施例31所述类似的方法用1-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)丙-2-酮和2-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯甲酸甲酯制备的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，2.35(6H，s)，2.37(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.91(3H，s)，4.39(2H，s)，7.25(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝1.9，8.2Hz)，7.55(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)参考实施例40[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-苯氧基]乙酸乙酯将溴乙酸乙酯(0.60mL)加入N，N二甲基甲酰胺(5mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯酚(1.0g)和碳酸钾(0.94g)的混合物，混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)以得到标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(12H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，d，J＝8.6Hz)参考实施例412-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]-乙醇将硼氢化钠(0.33g)加入[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]-乙酸乙酯(1.33g)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物。混合物在室温下搅拌4小时，然后加入水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)以得到标题化合物(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(12H，s)，2.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.90-4.00(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)参考实施例424’-(2-羟基乙氧基)联苯-4-羧酸乙酯标题化合物是按照参考实施例40和41所述类似的方法用4’-羟基联苯-4-羧酸乙酯制备的。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.00(2H，t，J＝4.4Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(2H，d，J＝8.5Hz)参考实施例432-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]-乙基甲烷磺酸酯将甲烷磺酰氯(0.33mL)加入二氯甲烷(18mL)中的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)-苯氧基]乙醇(0.92g)和三乙胺(0.73mL)的混合物，混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物加入1mol/L盐酸。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到标题化合物(1.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(12H，s)，2.87(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.9Hz)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.5Hz)，7.64(2H，d，J＝7.5Hz)参考实施例444-((1R，2S)-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)苯酚将N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基甲烷磺酸酯(1.20g)和4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(1.76g)的混合物在80℃搅拌5小时。在反应混合物加入乙酸乙酯。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/1，二氯甲烷/甲醇＝9/1)以得到标题化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，1.33(12H，s)，2.90-3.25(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.66(1H，d，J＝4.3Hz)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)实施例14’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(化合物1)步骤1边搅拌边将甲烷磺酰氯(0.10mL)加入冰冷的二氯甲烷(5mL)中的4’-(2-羟基-乙氧基)-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸苄酯(0.38g)和三乙胺(0.21mL)的混合物，混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到4’-(2-甲烷磺酰氧基-乙氧基)3’5’-二甲基联苯-4-羧酸苄酯(0.45g)。
步骤2将N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4’-(2-甲烷磺酰氧基乙氧基)-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸苄酯(0.20g)、4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(0.074g)和二异丙胺(0.074mL)的混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝15/1-10/1)以得到4’-(2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸苄酯(0.108g)。
步骤3将N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸苄酯(0.108g)和10％钯-碳(50％wet，0.05g)的混合物在氢气下室温下搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂，并在真空下浓缩滤液。在残余物中加入二氯甲烷。所得沉淀通过过滤收集，并通过十八烷基硅胶柱层析纯化(洗脱液乙腈/水＝1/1)以得到白色无定形的标题化合物(0.025g)。其结构和物理数据显示在表1中。
实施例2(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基氨基]乙氧基}-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧)乙酸(化合物2)步骤1边搅拌边将甲烷磺酰氯(0.17mL)加入冰冷的二氯甲烷(5mL)中的[4’-(2-羟基乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧]乙酸乙酯(0.58g)和三乙胺(0.36mL)的混合物，混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到[4’-(2-甲烷磺酰氧基-乙氧基)-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧]乙酸乙酯。
步骤2将N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的[4’-(2-甲烷磺酰氧基乙氧基)-2’，6’-二-甲基联苯-4-基氧]乙酸酯和4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(0.71g)的混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝10/1)以得到(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基氨基]乙氧基}-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧)乙酸乙酯(0.47g)。
步骤3将1mol/L氢氧化钠水溶液(0.81mL)加入(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’，6’-二甲基联苯-4-基氧)乙酸乙酯(0.16g)、水(1mL)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物，混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入1mol/L盐酸(0.81mL)，并减压蒸发有机溶剂。通过过滤收集沉淀以得到淡黄色无定形的标题化合物(0.12g)。其结构和物理数据显示在表1中。
实施例34’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-羧酸(化合物3)将4-((1R，2S)-2-{2-[2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)苯酚(0.02g)、4-溴-3-甲基苯甲酸(0.020g)、四(三苯基膦)钯(0.0027g)、氟化铯(0.041g)、1，4-二噁烷(0.75mL)、乙醇(0.25mL)和水(0.15mL)的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用四氢呋喃(2.5mL)稀释。粗产品通过SCX离子交换柱层析(Argonaut 1g，预处理四氢呋喃，洗涤溶剂四氢呋喃，洗脱液2mol/L氨的甲醇溶液)，然后通过反相柱层析(Shiseido Capcell Pak C18 ODS，5μm，120，20×50mm，线性梯度0.1％甲酸水溶液/乙腈＝90/10-60/40)纯化以得到白色无定形的标题化合物(0.0046g)。其结构和物理数据显示在表1中。
实施例44’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(化合物4)标题化合物是按照实施例3所述类似的方法用4-溴-2-异丙基苯甲酸制备的。其结构和物理数据显示在表1中。
实施例5按照实施例3所述类似的方法，如果需要的话还可采用实施例2的步骤3，用相应的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯和芳基硼酸衍生物制备以下化合物5-144。它们的结构和物理数据列在表1中。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 其中，R基团中的*表示它们的连接部位实施例6(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-基氧)乙酸(化合物145)将4-{(1R，2S)-2-[2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)乙基氨基]-1-羟丙基}苯酚(0.03g)、[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸(0.045g)、四(三苯基膦)-钯(0.0046g)、氟化铯(0.069g)、1，4-二噁烷(0.75mL)、乙醇(0.25mL)和水(0.15mL)的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用四氢呋喃(2.5mL)稀释。粗产品首先通过SCX离子交换柱层析(Argonaut 1g，预处理四氢呋喃，洗涤溶剂四氢呋喃，洗脱液2mol/L氨的甲醇溶液)，然后通过反相柱层析(Shiseido Capcell Pak C18 ODS，5μm，120，20×50mm，线性梯度0.1％甲酸水溶液/乙腈＝90/10-60/40)以得到白色无定形的标题化合物(0.0085g)。其结构和物理数据显示在表2中。
实施例7按照实施例6所述类似的方法用4-{(1R，2s)-2-[2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-乙基氨基]-1-羟丙基}苯酚或4-{(1R，2s)-2-[2-(4-溴-2，5-二甲基苯氧基)乙基氨基]-1-羟丙基}-苯酚以及相应的芳基硼酸衍生物制备以下化合物146-150。它们的结构和物理数据显示在表2中。
实施例84’-{(2RS)-2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]丙氧基}-3异丙基-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸(化合物151)步骤1室温下，边搅拌边将三乙氧基硼氢化钠(0.23g)加入四氢呋喃(2.5mL)中的4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(0.082g)、3-异丙基-3’，5’-二甲基-4’-(2-氧化-丙氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.17g)和乙酸(0.03mL)的混合物，混合物在50℃搅拌4小时。冷却至室温后，反应混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱层析(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝9/1)然后通过氨丙基硅胶柱层析(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化以得到4’-{(2RS)-2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)1-甲基乙基氨基]丙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(0.074g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85-0.95(3H，m)，1.15-1.35(9H，m)，2.32(2.7H，s)，2.36(3.3H，s)，3.05-3.20(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.65-3.85(3H，m)，3.91(3H，s)，4.69(0.45H，d，J＝4.1Hz)，4.71(0.55H，d，J＝3.8Hz)，6.75-6.85(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)
MS(ESI，m/z)506(M+H)+步骤2标题化合物是按照实施例3步骤2所述类似的方法用4’-{(2RS)-2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]丙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸甲酯制备的。其结构和物理数据显示在表2中。
表2
其中，R基团中的*表示它们的连接部位实施例94’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸(化合物152)步骤1边搅拌边将甲烷磺酰氯(0.13mL)加入冰冷的四氢呋喃(8mL)中的4’-(2-羟基乙氧基)联苯-4-羧酸乙酯(0.41g)和三乙胺(0.30mL)的混合物。混合物在该温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌45分钟，并在45℃下搅拌1小时。45℃下每1小时在反应混合物中加入甲烷磺酰氯(0.13mL)和三乙胺(0.30mL)，共加入3次，混合物在70℃搅拌3小时。在反应混合物中加入1mol/L盐酸和乙酸乙酯。将有机层分离，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂以得到4’-(2-甲烷磺酰氧基乙氧基)联苯-4-羧酸乙酯(0.32g)。
步骤2将二异丙胺(0.40mL)加入N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的4’-(2-甲烷磺酰氧基乙氧基)联苯-4-羧酸乙酯(0.32g)和4-((1R，2S)-2-氨基-1-羟丙基)苯酚(0.32g)的混合物，并将混合物在80℃搅拌14小时。冷却至室温后将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝15/1)以得到4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸乙酯(0.22g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.50(3H，d，J＝6.2Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.10(3H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，d，J＝6.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.16(2H，d，J＝8.7Hz)步骤3将2mol/L氢氧化钠水溶液(0.43mL)加入4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸乙酯(0.15g)、乙醇(20mL)和四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在60℃搅拌16小时，然后在100℃下加热回流7.5小时。加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.17mL)，并加热回流16小时。冷却至室温后，加入2mol/L盐酸(0.60mL)，并通过过滤收集沉淀以得到淡黄色无定形的标题化合物(0.13g)。其结构和物理数据显示在表3中。
实施例102-乙基-4’-{(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸(化合物153)将4-((1R，2S)-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)苯酚(0.04g)、4-溴-3-乙基苯甲酸(0.044g)、四(三苯基膦)钯(0.011g)、氟化铯(0.088g)、1，4-二噁烷(0.6mL)、乙醇(0.12mL)和水(0.2mL)的混合物在密封管中于140℃搅拌5分钟。冷却至室温后，反应混合物通过SCX离子交换柱层析(2g，预处理四氢呋喃，洗涤溶剂四氢呋喃，洗脱液2mol/L氨的甲醇溶液)，然后进行反相柱层析(Shiseido Capcell Pak C18 ODS，5μm，120，20×50mm，线性梯度0.1％甲酸水溶液/乙腈＝90/10-60/40)纯化以得到白色无定形的标题化合物(0.010g)。其结构和物理数据显示在表3中。
实施例11按照实施例10所述类似的方法用4-((1R，2S)-2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙基氨基}-1-羟丙基)苯酚和相应的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯衍生物制备以下化合物154-178。它们的结构和物理数据显示在表3中。
表3
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续) 其中，R基团中的*表示它们的连接部位实施例124’-{(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-2，5-二甲基联苯-4-羧酸(化合物179)标题化合物是按照实施例9步骤3所述类似的方法用4’-{(1S，2R)-2-[2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，5-二甲基联苯-4-羧酸甲酯(化合物178)制得的一种灰色无定形物质。其结构和物理数据显示在表3中。
实施例134’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸盐酸盐(化合物180)
将1，4-二噁烷(0.1mL)中的4mol/L的氯化氢溶液加入1，4-二噁烷(1.0mL)中的4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(化合物1，0.089g)悬液，混合物在室温下搅拌30分钟。澄清的溶液用过量的二乙醚稀释并在该温度下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀以得到灰色无定形的标题化合物(0.083g)。其结构和物理数据显示在表4中。
实施例144’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸盐酸盐(化合物181)标题化合物是按照实施例13所述类似的方法用4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸(化合物4)制得的一种灰色无定形物质。其结构和物理数据显示在表4中。
实施例154’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸对-甲苯磺酸盐(化合物182)将对-甲苯磺酸一水合物(0.042g)加入1，4-二噁烷(1.1mL)中的4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(化合物1，0.094g)悬液，混合物在室温下搅拌1小时。澄清的溶液用过量的二乙醚稀释，并通过过滤收集沉淀以得到白色无定形的标题化合物(0.059g)。其结构和物理数据显示在表4中。
实施例164’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸氢溴酸盐(化合物183)在1，4-二噁烷(0.91mL)中的4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸(化合物1，0.079g)悬液中加入47％的氢溴酸(0.042mL)，混合物在室温下搅拌10分钟。澄清的溶液用过量的二乙醚稀释，并通过过滤收集沉淀以得到棕色无定形的标题化合物(0.037g)。其结构和物理数据显示在表4中。
实施例17
4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基-氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸对-甲苯磺酸盐(化合物184)标题化合物是按照实施例15所述类似的方法用4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸(化合物4)制得的白色无定形物质。其结构和物理数据显示在表4中。
实施例18按照实施例13-17所述类似的方法制备以下化合物185-192。它们的结构和物理数据显示在表4中。
表4
表4(续)
其中，R基团中的*表示它们的连接部位试验实施例1测量对人β-肾上腺素受体的拮抗活性1.测量对人β3-肾上腺素受体的拮抗活性将试验化合物溶于50％的二甲基亚砜以制得10-2M的溶液。然后用D-PBS(-)(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)配制一系列最大剂量为1×10-4M的1∶10的稀释液。这一系列溶液被用作试样以测量活性。将SK-N-MC细胞(美国模式培养物保藏所，1×105细胞/mL)100μL置于96孔板中并培养约24小时。在其中加入40μLD-PBS(-)和20μL CGP-20712A(FUNAKOSHI，3×10-6mol/L D-PBS(-)溶液)并培育20分钟。之后，在其中加入20μL 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(SIGMA，1×10-2mol/LD-PBS(-)溶液)和20μL试样，然后将它们在5％CO2下于37℃温育30分钟。细胞内积累的cAMP浓度在cAMP-Screen(Applied Biosystems)中反应，并通过MicroplateLuminometer TR717(Applied Biosystems)进行检测。阳性对照异丙基肾上腺素的最大反应被取为100％，反应程度为50％的试验化合物的浓度被计算为EC50值。此外，试验化合物的最大反应与异丙基肾上腺素最大反应的比值被计算为内在活性(I.A.)。异丙基肾上腺素被作为对照例进行测试，WO99/65877实施例17中所述的(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基乙氧基]-[1，1’-联苯]-3-羧酸被作为对比例进行测试。结果显示在表5中。
2.测量对人β1-和β2-肾上腺素受体的拮抗活性1)制备人β1-和β2-肾上腺素受体表达质粒载体(1)人β1-肾上腺素受体基于在GenBank/EMBL数据库登记的登录号为JO3019号的DNA碱基信息扩增含有全长人β1-肾上腺素受体的结构域的两个末端。扩增的DNA片段被插入克隆载体并大肠杆菌中进行扩增。克隆的质粒被插入载体pCI-neo(Promega)以表达蛋白质，并提取和纯化质粒DNA，然后用它来制备以下表达细胞。
(2)人β2-肾上腺素受体基于在GenBank/EMBL数据库登记的登录号为M15169号的DNA碱基信息设计在5’末端加入限制性酶识别区域的引物，并用来源于人膀胱的cDNA作为模板通过PCR获得克隆。将克隆插入pGEM-T载体并作为质粒在大肠杆菌中扩增，将其纯化并通过310 Genetic Analyzer(ABI)确定全长序列和插入序列周围的序列。克隆的DNA与GenBank/EMBL数据库登记的碱基信息相同。
2)制备人β1-和β2-肾上腺素受体表达细胞(a)制备人β1-肾上腺素受体表达细胞通过Lipofectoamine2000(Invitrogen)将上述步骤中获得的表达质粒质粒(320ng)转染入5×104CHO细胞，该细胞被悬浮于含有10％胎牛血清(Sanko Junyaku)的DMEM(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)。将这些细胞分散在96孔板，5×104细胞/100μL每孔，并在5％CO2下于37℃温育24小时，然后进行测定。
(2)制备人β2-肾上腺素受体表达细胞通过Lipofectoamine2000将上述步骤中获得的表达质粒质粒(80ng)转染入5×104CHO细胞，该细胞被悬浮于含有10％胎牛血清的DMEM。将这些细胞分散在96孔板，5×104细胞/100μL每孔，并在5％CO2下于37℃温育4小时，然后进行测定。
3)测量对人β1-和β2-肾上腺素受体的拮抗活性将试验化合物溶于50％二甲基亚砜以得到10-2 M的溶液。然后用D-PBS(-)配制一系列最大剂量为2×10-4M的1∶10的稀释液。这一系列溶液被用作试样以测量活性。除去上述CHO细胞的培养基并用200μL D-PBS(-)将每个孔洗涤两次。之后，在其中加入50μL3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(SIGMA，1mM)并放置5分钟，在其中加入50μL试样，然后将它们在5％CO2下于37℃温育30分钟。细胞内积累的cAMP浓度在cAMP-Screen中反应，并通过Microplate Luminometer TR717进行检测。阳性对照异丙基肾上腺素的最大反应被取为100％，反应程度为50％的试验化合物的浓度被计算为EC50值。此外，试验化合物的最大反应与异丙基肾上腺素最大反应的比值被计算为内在活性(I.A.)。异丙基肾上腺素被作为对照例进行测试，WO99/65877实施例17中所述的(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基乙氧基]-[1，1’-联苯]-3-羧酸被作为对比例进行测试。结果显示在表5中。
表5
1)；从10-10M到2×10-4M的所有浓度的内在活性都低于50％。
如上表所示，本发明的化合物对人β3-肾上腺素受体具有强刺激活性。此外，与β3-肾上腺素受体相比，本发明的化合物对β1-和/或β2-肾上腺素受体的刺激活性较弱。
试验实施例2在离体组织中测量β-肾上腺素受体刺激1)测量β3-肾上腺素受体的刺激作用分离雄性雪貂(体重1100-1400g)的膀胱并取出长约10mm宽约2mm的膀胱平滑肌条带，根据Magnus的方法进行试验。将该条带悬浮于保持在37℃并充有95％O2和5％CO2混合气体的Krebs-Henseleit溶液，并对该条带施加1g张力。通过等张力传感器(isometric force transducer)输出膀胱静止张力并将其记录在示波器上。每5分钟在Magnus浴中加入试验化合物。加入试验化合物之前膀胱平滑肌的张力被认为是100％，用10-5M福斯高林处理导致发生最大松弛时的张力为0％，导致发生50％松弛的试验化合物的浓度为EC50值。
2)测量β1-肾上腺素受体的刺激作用分离雄性SD大鼠(体重250-400g)的心房并按照Magnus的方法进行试验。将其悬浮于保持在37℃并充有95％O2和5％CO2混合气体的Krebs-Henseleit溶液并施加0.5g张力。通过等张力传感器输出心肌收缩力并通过转速计记录在示波器上。连续在Magnus浴中加入试验化合物。当加入10-8M异丙基肾上腺素时每分钟心率的增加被取为100％，使增加达到50％的试验化合物的浓度被取为EC50值。
3)测量β2-肾上腺素受体的刺激作用怀孕SD大鼠(怀孕21天)的子宫被分离，取出长约15mm宽约5mm的纵肌条带(不要附有胎盘的部分)，并按照Magnus的方法进行试验。将其悬浮于保持在37℃并充有95％O2和5％CO2混合气体的Locke-Ringer溶液并施加0.5g张力。通过等张力传感器输出子宫的自发收缩并通过转速计记录在示波器上。加入试验化合物之前5分钟内总的子宫收缩被取为100％，与加入各种浓度的试验化合物之后5分钟内总的子宫收缩进行比较。实现50％抑制的试验化合物的浓度被取为EC50值。WO99/65877实施例17所述的(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-氨基乙氧基]-[1，1’-联苯]-3-羧酸被作为对比例。结果显示在表6中。
表6
如上表所示，本发明的化合物对β1-和/或β2-肾上腺素受体的刺激活性小于对β3-肾上腺素受体的刺激活性。
试验实施例3用人肠上皮组织进行输送研究1)制备培养基制备含有10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、1％ MEM-非必需氨基酸、200mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Life Technologies)、1％青霉素-链霉素10000单位/mL-10000μg/mL(Invitrogen Life Technologies)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Invitrogen Life Technologies)并将其用作培养基。
2)Caco-2细胞培养物在含有培养基的培养皿中传代培养Caco-2细胞(美国模式培养物保藏所)。
在细胞生长至融合之前除去培养基，然后用不含Ca、Mg的Hank平衡盐溶液(Invitrogen Life Technologies)洗涤Caco-2细胞。用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA除去Caco-2细胞并离心收集。将Caco-2细胞悬浮于培养基中，其密度为每毫升约1.18×105个细胞。然后将Caco-2细胞置于具有涂有胶原的聚碳酸酯膜的Transwell细胞培养室(Costar)，其孔径为3.0μm，表面积为0.33cm2，并在5％CO2-95％空气的气体中于37℃温育。温育21-25天后用Millicell-ERS(Millipore)测量经上皮电阻，该数值大于250Ω·cm2的细胞被用于下面的运输研究。
3)运输研究除去Traswell室内室和外室的培养基并用含有10mM MES(pH6.0)或10mMHEPES(pH7.4)的缓冲溶液代替。内室和外室的培养基体积分别为0.1mL(pH6.0)和0.5mL(pH7.4)。内室的培养基用含有试验化合物的缓冲溶液(pH6.0)代替。为评价试验化合物从内室向外室的运输，在37℃温育1小时后从外室取出100μL样品。
用下面的等式计算表观渗透系数。用外室缓冲样品中试验化合物的量除以温育时间。并用单位温育时间(秒)的渗透量除以所添加的试验化合物的浓度和膜表面积。
Papp=dQdt·(1Co·A)]]>Papp是表观渗透系数(×10-6cm/sec)dQ/dt是单位温育时间的渗透量。
Co是起始浓度(100μM)A是膜表面积(0.33cm2)用LC/MS/MS确定试验化合物的浓度。
1)LC条件设备Alliance 2690(Waters)柱Inertsil ODS3柱(3μm，50×4.6mm，GL science)流动相0.1％乙酸/乙腈(60/40)流速0.2mL/min上样体积10μL2)MS/MS条件设备API-365(PE Sciex)电离方法电喷雾离子化(ESI)检测检测每种化合物的质量，表示为[M+H]+，并分析氮气产生的片段离子。结果显示在表7中。
表7
已知用作阳性对照的阿替洛尔在人类肠道中有标准的50％的吸收率。与阿替洛尔相比，本发明的化合物具有较高渗透率。因此，可预测本发明的化合物在人类中具有充足的口服吸收。
试验实施例4在ddY小鼠脂肪细胞中测试脂解作用ddY小鼠(体重35g)的副睾脂肪组织被取出，并在保持在37℃的培养基(Krebs-Henseleit溶液，含有3％BSA、1.2mM CaCl2和25mM HEPES，但不含NaHCO3；pH7.4)中通过胶原酶(I型，1mg/ml)分离成细胞。将细胞分散在培养基中后将其接种到96孔培养平板，每孔50,000个细胞，并在存在各种浓度的试验化合物时在37℃温育。2小时后测量培养基中游离脂肪酸的浓度并将其作为脂解作用的指标。通过NEFA C-test wako(WAKO)测量游离脂肪酸浓度。当存在10-6M异丙基肾上腺素时的游离脂肪酸浓度被看作是100％，使游离脂肪酸浓度达到50％的试验化合物的浓度被认为是EC50值。
WO99/65877实施例17所述的(R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基-乙氧基]-[1，1’-联苯]-3-羧酸也被作为对比例检测。结果显示在表8中。
表8
这些试验的结果显示，本发明的化合物具有良好的脂解活性。
试验实施例5测定循环脂肪酸浓度的试验和产热作用的试验给ddY小鼠(SLC)口服施用合适剂量的本发明的化合物(1μg/kg至100mg/kg)。一段时间后，收集血液并通过NEFA C-test wako(WAKO)测量血液游离脂肪酸，同时通过数字温度计测量直肠温度。其结果是观察到血液游离脂肪酸浓度和体温显著升高。此外，即便在低剂量时也观察到体温显著和充分的升高，但未观察到血液游离脂肪酸浓度有有意义的升高。
试验实施例6对血糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、游离脂肪酸和葡萄糖耐量的作用可按照下述方法评价本发明的化合物对血糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、游离脂肪酸和葡萄糖耐量的作用。给KK-Ay/Ta Jcl小鼠(Clea Japan)口服施用合适剂量的本发明的化合物(1μg/kg至100mg/kg)，每天一次或两次，持续数周或数月。在给药期间称量体重和食物消费量。在给药期结束前的那天收集血液并测量生化参数。生化参数是血糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯和游离脂肪酸。在给药期结束后的那天通过测量口服葡萄糖耐量试验中血糖和血浆胰岛素数值的变化来进行葡萄糖耐量测试。
试验实施例7对循环器官的影响通过以心率和血压的变化作为指标研究了本发明化合物的β1-和β2-肾上腺素能作用。将充满肝素化盐水的聚乙烯导管插入乌拉坦麻醉的SD大鼠(SLC)的颈动脉。导管的另一端连接到压力传感器并通过放大器测量血压。通过连接到该放大器的转速计测量心率。将本发明的化合物溶于合适的溶剂并通过静脉途径施用于SD大鼠，其剂量在最低剂量10μg/kg和最高剂量1mg/kg之间。每种剂量的试验化合物施用一段时间后测量血压和心率，并与施用化合物之前的血压和心率进行比较。变化非常轻微。将本发明的化合物溶于合适的溶剂并通过静脉途径施用于戊巴比妥麻醉的短尾猴，其剂量在最低剂量1ng/kg和最高剂量1mg/kg之间。每种剂量的试验化合物施用一段时间后测量血压和心率，并与施用化合物之前的血压和心率进行比较。与大鼠相同，每种剂量下血压和心率的变化非常轻微。
这些试验的结果说明，本发明化合物对心脏器官的影响非常轻微，因此不太可能有β1-和β2-肾上腺素能活性导致的副作用。
试验实施例8急性毒性试验将本发明的化合物溶于合适的溶剂通过静脉途径施用于SD大鼠(SLC)，其剂量为400mg/kg。所有情况下都未发生死亡，这说明本发明的化合物具有低毒性。
工业应用通式(I)表示的本发明的化合物对人β3-肾上腺素受体具有强刺激活性，因此可用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症，泌尿功能障碍，由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病。
权利要求
1.通式(I)表示的化合物 其前药，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立为氢原子或低级烷基；R3、R4、R5和R6各自独立为氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；R7和R8分别独立为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、环氨基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、氰基、羟基、低级酰基、低级烷基硫烷基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，或当R7和R8相互邻近时，R7和R8键合在一起形成-O-(CH2)m-O-、-O-(CH2)n-或-(CH2)p-，其中，m是1-3的整数，n是2-4的整数，p是3-5的整数；R9是-C(O)-R10，-A1-C(O)-R10，-O-A2-C(O)-R10或四唑-5-基，其中，R10是羟基、低级烷氧基、芳烷氧基或-NR11R12，R11和R12分别独立为氢原子、低级烷基、羧基-低级烷基或低级烷氧基羰基-低级烷基，或R11和R12和它们所结合的氮原子一起形成环胺，A1是低级亚烷基或低级亚烯基，和A2是低级亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2是氢原子；R7和R8分别独立为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷基硫烷基、羟基或低级酰基；R9是-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10；和R10是羟基、低级烷氧基或芳烷氧基；条件是至少R3、R4、R5和R6之一是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R9连接于联苯键的对位。
4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R7是氢原子；和R8是氢原子、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、羟基或低级酰基。
5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3和R6是氢原子；R4是氢原子、卤原子或低级烷基；和R5是卤原子或低级烷基。
6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是卤原子或低级烷基；R4和R6是氢原子；和R5是氢原子、卤原子或低级烷基。
7.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R9连接于联苯键的间位。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R7是氢原子；和R8是卤原子或低级烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3和R6是氢原子；R4是氢原子或低级烷基；和R5是低级烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢原子、R7和R8分别独立为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基或芳氧基；R9是-C(O)-R10或-OCH2C(O)-R10；和R10是羟基、低级烷氧基或芳烷氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R9连接于联苯键的对位。
12.如权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R7是氢原子；和R8是卤原子、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、低级烷氧基或芳氧基。
13.如权利要求1所述的化合物，其低级烷基酯，或其药学上可接受的盐，选自下组4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；(3-乙酰基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-基氧)乙酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，2’-二甲基联苯-4-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲氧基-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1R，2S)-2羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸；3-环戊基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸；2-乙基-3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸；(4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2，3’，5’-三甲基联苯-4-基氧)乙酸；3-羟基-4’-{2-[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-3-(对-甲苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’，5’-二甲基-联苯-4-羧酸；4’-{2[(1R，2S)2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’-甲基联苯-4-羧酸；3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-3’-氟-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-2’-甲基联苯-3-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-3’，5’-二甲基联苯-3-羧酸；6-氯-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’，5’-二甲基联苯-3-羧酸；6-氯-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-3-羧酸；2-乙基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-三氟甲基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-丙基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸；3-仲-丁基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3-环戊基-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-苯氧基联苯-4-羧酸；4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸；3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸；和4’-{2-[(1R，2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(对-甲苯氧基)联苯-4-羧酸。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病的治疗药或预防药，所述药剂含有如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自β3-肾上腺素受体激动剂之外的抗肥胖药、抗糖尿病药、降血脂药和泌尿功能障碍的治疗药。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的应用，所述药物被用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病。
18.一种治疗或预防肥胖症、糖尿病、高脂血症、抑郁症、泌尿功能障碍、由于胆结石或胆道运动过强造成的疾病或由于肠运动过强造成的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供了通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
文档编号A61P1/00GK1751019SQ20048000423
公开日2006年3月22日 申请日期2004年1月30日 优先权日2003年2月14日
发明者小林淳一, 中村哲也, 鈴木律, 村仲秀幸, 小沢知永, 甲斐裕一郎, 石川健宏, 近藤龍大, 玉井哲郎, 赤羽敏 申请人:橘生药品工业株式会社