专利名称：活体组织填补材料及其制造方法
技术领域：
本发明涉及再生活体组织缺损部分时使用的活体组织填充材料及其制造方法。
背景技术：
近年来，对于由摘除骨肿瘤或外伤等产生的骨等活体组织的缺损部分，通过填补骨填补材料等活体组织填补材料，可以使骨再生从而修复缺损部分。作为骨填补材料，已知羟基磷灰石(HAP)或磷酸三钙(TCP)，但从体内无异物残留方面考虑，使用例如由β-TCP等磷酸钙多孔体形成的骨架材料。使β-TCP与骨缺损部分的骨细胞接触时，破骨细胞吞噬β-TCP，成骨细胞形成新骨，进行所谓的骨重建。即，随着时间的推移，填补到骨缺损部分的骨填补材料被自体骨置换(参照，植村等2人，“在使用生物降解性β-TCP多孔材料的骨中的组织工程-活体组织内增加强度的新材料オスフエリオン一”，医疗朝日，朝日新闻社，2001年10月1日，第30卷，第10号，p.38～41)。
用该填补材料填补骨缺损部分时，为了提高填补材料与骨组织的密合力，提出了下述各种提案在与骨缺损部分接触的表面上通过等离子体溶射设置凸凹部(例如，参照日本专利第3166352号公报)；或在与骨缺损部分接触的面上配设由非织布形成的结合用填充物(例如，参照特开2003-19149号公报)等。
另一方面，有时，根据骨缺损部分的状态，为了提高骨缺损部分周围的细胞活性，通过将生长因子添加到骨填补材料中，来促进骨形成作用。
此时，作为添加生长因子的方法，已经知道的方法如下在骨填补材料上设置各种尺寸的孔，将含有生长因子的胶原等生物降解性粘性体充填到上述孔中来进行填补。
但是，在上述以往的骨填补材料中，由于仅利用凸凹部或结合用填充物，所以骨填补材料与周围骨组织的结合力弱，从而在骨生长前骨填补材料可能与骨组织分离。
因此，尽管采用上述构造，使骨再生还是要消耗时间，并且，难以充分发挥使骨再生的功能。
此外，还有这样的问题，即在上述以往的骨填补材料中，虽然确保了多孔体内部的微细孔之间的连通性，但是由于不设置直线的贯通孔，因此血管生成的不充分。此外，还具有下述问题不能添加充分的种类和数量的生长因子，也不能持续地提供缓释特性使得缺损部分周围的活体组织随着时间而生长，因此不能谋求维持长时间的效果。
发明内容
本发明是鉴于上述问题提出的，其目的在于提供活体组织填补材料，所述活体组织填补材料填补到活体组织后仍具有充分结合力，可以促进活体组织的形成。
此外，本发明目的还在于提供活体组织填补材料，所述活体组织填补材料向活体组织供给充分种类和数量的效应因子的同时，可以调整其缓释量。
本发明为了解决上述课题，采用以下手段。
本发明的活体组织填补材料在形成为板状的基材部分的表面上形成多个沟槽。
这种活体组织填补材料，由于在基材表面上形成多个沟槽，可以与活体组织接触更多。这样，增大了诱导活体组织形成的部位。此外，例如，将其用作骨填补材料时，通过施加压力使所述沟槽的一面接触并且插入到骨内部的海绵骨中，通过将所述基板侧与表层部的皮质骨相接而进行填补，以此来提高骨填补材料与海绵骨的密合力。这样，即使施加分离方向的负荷，也可以维持骨填补材料与活体组织的接合，并可以维持活体组织形成作用，从而提高治愈速度。
此外，本发明的所述活体组织填补材料，优选沿大致同一方向形成所述沟槽。
对于该活体组织填补材料来说，因为能够容易地加工成相对于平板状的基材部分是沿着沟槽的伸长方向的曲面形状，所以可以向活体组织的缺损部分提供最佳的形状。
本发明的活体组织的填补材料的制造方法具有成型工序和分割工序；所述成型工序中，将形成浆状的原料供给至成型模具来形成成型体，并且在所述成型体中通过大约相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述分割工序中，沿着平行于所述贯通孔延伸方向的平面将所述成型体切断分割。
该活体组织填补材料的制造方法中，通过隔离部件将在成型体中形成的贯通孔分隔来形成沟槽，并且通过施加压力使所述沟槽与活体组织接触，以此来提高所述沟槽与活体组织的粘接性，其中，所述隔离部件将成型体中的贯通孔进行分隔。此外，由于将形成为浆状的原料供给至成型模具来形成成型体，因此可以随意控制用以形成沟槽的贯通孔的尺寸、形状、以及隔离部件的板厚，并且能够形成考虑了填补位置或与活体组织的密合性的最佳形状或尺寸。
所述成型体，也可成型为蜂窝状。
此外，本发明的其它的活体组织填补材料具有主体和含有提高细胞活性的效应因子的生物降解性粘性体；所述主体中，通过大致相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述生物降解性粘性体填充到所述主体的至少1个贯通孔中。
对于该活体组织填补材料的主体，可以随意控制贯通孔的尺寸或形状来成型。此外，由于将含有效应因子的生物降解性粘性体填充到所述贯通孔中，通过调整贯通孔的位置或填充数，可以控制对缺损部分的效应因子的供给顺序和缓释量，从而可以有效的促进活体组织的形成。
所述主体，可以是蜂窝状。
图1是本发明第1实施方式涉及的活体组织填补材料的立体图。
图2是本发明第1实施方式涉及的活体组织填补材料的制造流程图。
图3是本发明第1实施方式涉及的蜂窝成型体的立体图。
图4是在制造本发明的第1实施方式涉及的活体组织填补材料时使用的蜂窝成型模具的立体图。
图5是本发明第1实施方式涉及的活体组织填补材料的使用例的示意图。
图6是本发明第2实施方式涉及的活体组织填补材料的立体图。
图7是本发明第2实施方式涉及的活体组织填补材料的制造流程图。
图8是本发明第2实施方式涉及的蜂窝成型体的立体图。
图9A～图9C是制造本发明第2实施方式涉及的活体组织填补材料的过程中的中间体的示意图。
图10是本发明第2实施方式涉及的活体组织填补材料的使用例的示意图。
图11表示本发明第3实施方式中的骨填补材料主体的立体简图。
图12是本发明第3实施方式中的骨填补材料的正面示意图。
图13是图12中II-II剖面的示意图。
图14是本发明第3实施方式中的骨填补材料产生的骨形成作用的示意简图。
图15是本发明第3实施方式中的其它例子的骨填补材料的正面示意图。
具体实施例方式
第1实施方式参照图1～图4对本发明的第1实施方式涉及的活体组织填补材料加以说明。
对于本实施方式涉及的骨填补材料(活体组织填补材料)10，其以β-TCP为原料，如图1所示具有形成为板状的基材部11，该基材部11的表面上，通过大致相同厚度的隔离部件13形成相互分隔的在同一方向上延伸的多个沟槽12。
接着，对该骨填补材料10的制造方法加以说明。
本实施方式涉及的骨填补材料10的制造工序如图2所示，具有蜂窝成型体形成工序(S01)和切断分割蜂窝成型体工序(S02)；所述形成工序(S01)中，将形成为浆状的原料供给至蜂窝成型模具14，形成蜂窝成型体15；所述切断分割工序(S02)中，将所述蜂窝成型体15切断分割。以下，对各工序加以说明。
在形成蜂窝成型体15的工序(S01)中，首先，例如根据特开平5-237178号公报公开的方法，将由β-TCP制作的颗粒状成型体混合至调整好的混合发泡的水性发泡浆液中，以此制作浆状原料。
将该原料供给至蜂窝成型模具14，制作如图3所示的蜂窝原型体16。
在该蜂窝成型模具14的上部，如图4所示形成漏斗状的原料注入口17。另一方面，在下部的内部，例如，形成在蜂窝成型模具14各边分别沿平行的方向延伸的狭缝18，并且通过通路19将原料注入口17的下端部和狭缝18的一个端部连通。
根据填补骨组织的形状和尺寸，并且还需考虑密合性，来预先决定该狭缝18的宽度和间隔。
例如，根据特开平5-237178号公报公开的方法，将得到的蜂窝原型体16干燥后烧结。
然后得到蜂窝成型体15，蜂窝成型体15中在同一方向上延伸的多个贯通孔20由隔离部件13相互分隔。
在切断分割该蜂窝成型体15的工序(S02)中，在与蜂窝成型体15的贯通孔20延伸方向平行的平面(例如，如图3所示的IV-IV位置)上切断分割蜂窝成型体15。
此时，得到骨填补材料10，该骨填补材料10以构成蜂窝成型体15外表面的壁部15a作为基材部分11，以各贯通孔20作为沟槽12。
然后，对于含有上述结构的本实施方式的骨填补材料10的作用加以说明。
如图5所示，将该骨填补材料10填补在肠骨21的缺损部分。此时，通过施加压力使形成有沟槽12的表面11a接触并插入到肠骨21的海绵骨22中，而基材部分11中没有沟槽12的表面与骨皮质23处于同一面上。此时，由于隔离部件13像楔子一样插入了海绵骨22内部，所以提高了相互的密合力，从而即使由外部对骨填补材料10施加负荷还是能处于固定的状态。同时，将骨填补材料10作为骨架能够形成新骨。
此外，由于骨组织和骨填补材料10不仅在基材部分11的表面接触，还在隔离部件13表面接触，具有包括这两处的比较大的接触面积，从而在比较大的部位上进行骨形成。
对于该骨填补材料10，由于通过蜂窝成型来形成，可以随意控制形成沟槽12的贯通孔20的尺寸、形状，并且考虑了填补骨和与其部位的密合性，因而可以形成最佳的形状和尺寸。此外，由于形成了沟槽12，因而可以以比较大的表面积与海绵骨22相接触，与以往相比，可提高诱导骨形成来进行填补的治愈速度。
第2实施方式接着，参照图6～图9对本发明第2实施方式涉及的活体组织填补材料加以说明。而且，在下文的说明中，对于上述实施方式中说明的构成要素赋予同一符号，省略其说明。
第2实施方式与上述第1实施方式的不同点如下在第1实施方式中，骨填补材料10的基材部分11的材料为β-TCP，而在第2实施方式中该材料为聚乳酸(PLAPoly Lactec Acid)等具有生物吸收性的材料。
本实施方式涉及的骨填补材料24以所述PLA为原料，如图6所示其具有弯曲的基材部分25，所述弯曲的基材部分具有一定的厚度，并且在该基材部分25的一侧的表面25a上，通过大致相同厚度的隔离部件13形成相互分隔的在同一方向上延伸的多个沟槽12。在基材部分25的另一表面25a上，同时添加表面活性剂和β-TCP26。
接着，对该填补材料24的制造方法加以说明。
本实施方式涉及的骨填补材料24的制造工序，如图7所示，与第1实施方式一样，具有形成蜂窝成型体工序(S01)和切断分割蜂窝成型体工序(S02)；所述形成工序(S01)中，将形成为浆状的原料供给至蜂窝成型模具14来形成蜂窝成型体15；所述切断分割蜂窝成型体工序(S02)中，将所述蜂窝成型体15切断分割。而且，本实施方式还具有添加工序(S13)，所述添加工序中，将分离所得的分离体27成型为弯曲形状后，在表面上同时添加表面活性剂和β-TCP26。以下，对各工序加以说明。
在形成蜂窝成型体15的工序(S01)中，首先制作形成为浆状的PLA原料。
将该原料与第1实施方式一样供给到蜂窝成型模具14来制作蜂窝原型体16。
如图8所示，将得到的蜂窝原型体16干燥，得到蜂窝成型体15。该蜂窝成型体15中，在同一方向上延伸的多个贯通孔20由大约相同厚度的隔离部件13相互分隔。
接着，对该蜂窝成型体15进行切断分割工序(S02)。本工序与第1实施方式一样进行切断，如图9A所示得到分离体27。使分离体27以蜂窝成型体15的外表面的壁部15a作为基材部分25，各贯通孔20为沟槽12。
对该分离体27添加β-TCP26的工序(S13)中，加热基材部分11后，如图9B所示，通过沿沟槽12的方向延伸的辊28，以未形成沟槽12的基材部分25的表面25a当作内面的方向，将分离体27弯曲。
然后，如图9C所示，将表面活性剂和β-TCP26添加到该表面25a来得到骨填补材料24。
接着，对于含有上述结构的本实施方式的骨填补材料24的作用加以说明。
如图10所示，将该骨填补材料24插入到股关节29，使该骨填补材料24与扩孔(reaming)的骨盆的髋臼骨30接合。这样固定的话，骨填补材料24被压缩，隔离部件13像楔子一样插入到髋臼骨30的海绵骨，从而该骨填补材料24得到固定。因此，即使从各个方向对股关节施加负荷，该骨填补材料24也不会产生晃动不稳等。
另一方面，由于添加到表面25a的β-TCP26与骨缺损部分的骨细胞相接触，所以破骨细胞吞噬β-TCP26，成骨细胞形成新骨，进行所谓的骨重建，骨填补材料24随时间流逝逐渐被置换为自体骨。对于该骨填补材料24，由于通过蜂窝成型形成，可以随意控制成为沟槽12的贯通孔20的尺寸和形状，此外，由于基材部分11成型后使基材部分11弯曲后进行插入，所以可以提高基材部分与填补骨及其部位的密合性。此外，由于添加了β-TCP26，即使骨填补材料24被吸收至活体内，还是能通过骨形成作用加速骨再生，因而与以往相比，提高了填补后的治愈速度。
而且，本发明的技术范围并不限定于上述的第1或第2实施方式，还可以包括在不脱离本发明宗旨的范围进行的种种变更。
例如，在上述实施方式中，虽然通过加热基板24来弯曲，但也可通过使用弯曲成预定形状的蜂窝成型模具14来形成具有弯曲的壁部15a的蜂窝成型体15。
此外，贯通孔20的形状不限于四边形，根据填补部位，可以为六边形、三角形、圆形。此外，各贯通孔的尺寸不必均一，也可为不均一的大小。
进一步，对于蜂窝成型体的材料，只要与活体组织有亲和性的材料即可，不仅可以是β-TCP、PLA，还可以是羟基磷灰石(HAP)等其它活体吸收性材料或这些的组合。
实施方式3接着参照图11～图14对本发明第3实施方式涉及的活体组织填补材料加以说明。
本实施方式涉及的骨填补材料(活体组织填补材料)110以β-TCP为原料，其具有蜂窝状主体113和胶原(生物降解性粘性体)115；所述蜂窝状主体113中，通过大致相同厚度的隔离部件112将在同一方向上延伸的多个贯通孔111相互分隔；所述胶原(生物降解性粘性体)115被填充于多个贯通孔111中，所述贯通孔含浸有提高细胞活性的生长因子(效应因子)114。
如图11所示，隔离部件112，将主体113的内部分隔为同心圆状，形成了扇状的多个贯通孔111。
根据填充到胶原115的生长因子114的缓释量和胶原115的量来决定贯通孔111的尺寸和填充胶原115的贯通孔111的位置。
对于所述主体113的制造方法加以说明。
首先，例如根据特开平5-237178号公报公开的方法，将由β-TCP制作的颗粒状成型体混合至调整好的混合发泡的水性发泡浆液中，以此来制作浆状原料。通过将该原料插入到成型模具来得到成型为蜂窝状的蜂窝成型体，然后通过烧结来得到主体113，所述成型模具中，以规定的形状、尺寸来设置狭缝。
如图12和图13所示，将胶原115充填到规定位置的贯通孔111。该胶原115是1种蛋白质，该胶原115作为支撑身体或脏器的形状的构造材料发挥功能，也作为粘着细胞之间的粘着剂发挥功能，还作为进行细胞的增殖或器官的形成、促进伤口愈合等的活体组织活动发挥功能。
将该胶原115在40℃～60℃的温度状态下溶胶化后，添加生长因子114，然后浇注到贯通孔111内，冷却凝胶化来填充贯通孔111。
生长因子114是富血小板血浆(PRP，platelet-rich plasma)等细胞因子，具有促进骨再生或血管形成的作用。
接着，对于含有上述结构的第3实施方式的骨填补材料110的作用加以说明。
将该骨填补材料110移植到骨缺损部分时，从与骨接触的主体113的外周部一侧开始骨再生。此时，如图14所示，从充填到主体113的外周部的胶原115徐徐向外部放出生长因子114。于是将周围的成骨细胞等活化，从主体113的外周部一侧吸收构成主体113的β-TCP来形成骨。
即使进行这些吸收和骨形成，由于在主体113的中央部配设的贯通孔111含有生长因子114，所以直到全部主体113被吸收还能维持生长因子的功能来进行骨再生。
对于该骨填补材料110，由于含有生长因子114，与仅仅移植β-TCP载体进行填补相比，可以提高周围组织细胞的活性，从而可以促进骨的形成。
而且，由于构成蜂窝状，可以考虑最佳的缓释性来决定充填含有生长因子114的胶原115的贯通孔111的位置和数量。
进一步，由于在制作蜂窝形状时，可以随意控制贯通孔的尺寸或形状，所以可以将最佳形状提供到填补骨填补材料110的患部。
而且，本发明的技术范围并不限定于上述实施方式，还可以包括在不脱离本发明宗旨的范围进行的种种变更。
例如，贯通孔的形状不限于扇形状，可以是如图15所示的六边形的贯通孔116等多边形状或这些形状贯通孔的组合。此外，填充到贯通孔的生物降解性粘性体不限于胶原，也可为从胶原提取制造的明胶等蛋白质或其它的生物降解性粘性体。进一步，贯通孔的配置和尺寸虽然是均一的，但也可为不均一的。
作为主体113的材料，只要是与活体组织有亲和性的材料即可，不限于β-TCP，可以是磷酸钙类陶瓷、聚乳酸等或这些的组合。此外，作为效应因子，不限于PRP，只要在活体组织的再生时是必要的物质即可，可以单独或复合使用骨形态发生蛋白(BMP，Bone Morphogenetic Protein)、成纤维细胞生长因子(FGF，Fibroblast Growth Factor)、转化生长因子-β(TGF-β，Transforming Growth Factor-β)、胰岛素样生长因子(IGF，Insulin-like Growth Factor)、血小板衍生生长因子(PDGF，Platelet-DerivedGrowth Factor)、血管内皮生长因子(VEGF，Vascular Endothelial cell GrowthFactor)等骨形成因子来进行填补。
产业上的可利用性以上说明的本发明有以下的效果。
对于在形成为板状的基材部分的表面上形成多个沟槽的本发明的活体组织填补材料，填补到活体组织后具有充分的结合力，同时也可以促进活体组织形成作用，从而提高活体组织缺损部分的治愈速度。
具有蜂窝状的主体和生物降解性粘性体的本发明的活体填补材料，对活体组织供给了充分的种类和数量的效应因子，并且可以调整效应因子的缓释量，还可以以最佳状态进行活体组织的再生；并且所述蜂窝状的主体中，通过大致相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述生物降解性粘性体被充填于所述主体的至少一个贯通孔，并且含有提高细胞活性的效应因子。
权利要求
1.活体组织填补材料，其中，在板状的基材部分形成有多个沟槽。
2.如权利要求1所述的活体组织填补材料，其中，所述沟槽沿大致同一方向来形成。
3.活体组织的填补材料的制造方法，其具有形成工序和分割工序；所述形成工序中，将形成浆状的原料供给成型模具来形成成型体，并且在所述成型体中通过大约相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述分割工序中，所述成型体在相对于所述贯通孔延伸方向平行的平面上被切断分割。
4.如权利要求3所述的活体组织填补材料制造方法，其中，形成的所述成型体为蜂窝状。
5.活体填补材料，其具有主体和生物降解性粘性体；所述主体中，通过大致相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述生物降解性粘性体被充填于所述主体的至少一个贯通孔，并且含有提高细胞活性的效应因子。
6.如权利要求5所述的活体组织填补材料，其中，所述成型体为蜂窝状。
全文摘要
骨填补材料(活体组织填补材料)，填补活体组织后仍具有充分的结合力，并且在活体组织形成作用方面优异；所述骨填补材料具有以β－TCP为原料形成为板状的基材部分，在该基材部分的表面通过大致相同厚度的隔离部件来相互分隔形成在同一方向延伸的多个贯通孔。具有主体和生物降解性粘性体的骨填补材料(活体组织填补材料)对活体组织供给了充分的种类和数量的效应因子，并且可以调整效应因子的缓释量；所述主体中，通过大致相同厚度的隔离部件将在同一方向上延伸的多个贯通孔相互分隔；所述生物降解性粘性体被充填于所述主体的至少一个贯通孔，并且含有提高细胞活性的效应因子。
文档编号A61F2/28GK1767795SQ20048000854
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月31日 优先权日2003年4月1日
发明者袴塚康治, 高宫裕儿, 贞森克也 申请人:奥林巴斯株式会社