霉酚酸、其盐或前体药物的胃肠外制剂的制作方法

专利名称：霉酚酸、其盐或前体药物的胃肠外制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含霉酚酸、其盐或前体药物的适于胃肠外施用的新的药物组合物。
霉酚酸在本文中也称为MPA，是一种结构复杂且特别敏感的天然产物，其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病、抗炎和抗癌活性。
为了增加其生物利用度，已经制备了高分子量衍生物如MPA的吗啉代甲酯，也称为麦考酚酸莫酯。麦考酚酸莫酯在商业上被用作免疫抑制剂，用于治疗或预防器官或组织移植物排斥反应。
WO 97/38689描述了一种包含霉酚酸盐的药物组合物，例如胶囊剂。该组合物适于在肠道的上部释放霉酚酸盐。
一种已知的霉酚酸钠的肠包衣片的商品名为Myfortic。
对于急性情况而言或在不可能口服施用MPA、其盐或前体药物的情况下，例如在手术前或手术后即刻，需要适于胃肠外施用、例如适于静脉内、皮下或肌内施用的药物组合物。
申请人已经发现在生理pH下，例如在约6.8至约8.0的pH下，包含MPA、其盐或前体药物的溶液形式的药物组合物在贮存时、例如在约25℃或更高温度下贮存约2周或者在热处理后、例如在约121℃下热处理15分钟后不足够稳定。
包含MPA、其盐或前体药物的粉末形式的药物组合物十分稳定，例如在约25℃或更低温度下约30个月十分稳定，并且其可容易地用适宜的溶剂溶解，从而重组成适于胃肠外施用的溶液，所述的溶剂优选注射用水。
因此，本发明提供了一种包含MPA、其盐或前体药物的用于胃肠外施用的粉末或冷冻干燥组合物形式的药物组合物。“胃肠外施用”指的是组合物适于胃肠外施用，例如在重组成位于生理学可接受的溶剂中的溶液形式后。该组合物优选包含MPA或霉酚酸盐。
优选地，该组合物是用于注射的组合物。因此，本发明还提供了一种注射用粉末形式的药物组合物和可通过将所述组合物在适宜溶剂中重组获得的用于胃肠外施用、例如用于注射的溶液。
根据本发明的一个优选实施方案，其提供了一种粉末形式的药物组合物，例如适用于注射的粉末形式的药物组合物，其包含a)MPA、其盐或前体药物，b)可药用的缓冲剂，c)冷冻干燥填充剂，和d)可药用的碱性化合物。
优选地，该组合物基本由以上组分组成。
根据本发明一个供选择的实施方案，其提供了一种包含组分(a)、(b)、(c)和(d)以及(e)生理学上可接受的溶剂的用于胃肠外施用的药物溶液。
适宜的霉酚酸盐可以是例如MPA的阳离子盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐、碱土金属盐、铵盐，或者可以使用与有机碱形成的盐。根据本发明，优选地，可以使用单钠盐。
在冷冻干燥前和冷冻干燥后，MPA、其盐或前体药物例如单钠盐可以是结晶形式或无定形形式。例如，MPA或霉酚酸盐可以是PCT/EP04/00354中所公开的结晶形式中的任何一种。单钠盐可以通过重结晶、例如用丙酮/乙醇(如果需要的话可以含水)重结晶而以结晶形式获得；熔点189-191℃。
“可药用的缓冲剂”指的是当加入H+或OH-时可抵抗pH改变的化合物。缓冲剂可以是单一化合物或化合物的组合。可药用的缓冲剂的实例有例如可将胃肠外施用的溶液缓冲至pH 6.8至8.0的化合物，例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸。
“冷冻干燥填充剂”指的是作为主体、提供基质结构和/或在冷冻干燥过程中和/或在冷冻干燥后稳定活性剂(例如通过减缓或防止活性剂分解而稳定活性剂)的化合物。适宜的冷冻干燥填充剂包括例如甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、葡聚糖、磷脂、卵磷脂、明胶、氨基酸如甘氨酸或纤维素。
所述的碱性化合物优选地以使得用于胃肠外施用的溶液的pH被调至6.8至8.0的方式来进行选择。优选地，碱性化合物是碱例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碱性盐例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
溶剂可以是注射用水、生理盐水或5％葡萄糖的盐水水溶液。注射用水指的是不含加入的物质且通过反渗透或蒸馏进行了纯化的洁净的、无色的且无嗅的水(参见Physician’s Desk Reference)。
以1ml注射用溶液的总体积为基础，MPA、其盐或前体药物在本发明的注射用粉末中的量为约0.1mg至约100mg，优选约30mg至约60mg。MPA、其盐或前体药物在注射用溶液中的浓度上限取决于药物在溶剂中的溶解度。优选地，不存在增溶助剂。
本发明的溶液中冷冻干燥填充剂的量为约5至约100mg/ml。优选地，冷冻干燥填充剂存在的量为在用溶剂重组后得到注射用等张溶液。
缓冲剂和缓冲剂量以及碱的选择取决于注射用溶液所需的pH。优选地，将本发明溶液的pH调节至约6.8至约8.0，最优选地将其调节至约7.5。
为了提供所需的稳定性和疗效，本发明的组合物可以含有胃肠外组合物中常用的其它赋形剂。赋形剂可包括例如抗氧剂。
可以用抗氧剂保护活性剂防止其被氧化降解，特别是在热灭菌的加速条件下。抗氧剂可以选自现有技术中公知的那些化合物中的任何一种。同样，所用抗氧剂的量可以用常规实验确定。优选地，本发明的组合物不含有抗氧剂。
对于本文所述的这些主题和其它赋形剂以及方法，可以参考大量文献，特别是可参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，AinleyWade和Paul J.Weller主编，American Pharmaceutical Association，华盛顿，USA和Pharmaceutical Press，伦敦；和Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler主编，第4版，Editio Cantor，Aulendorf以及其更早的版本，将这些文献引入本文作为参考。
优选地，本发明的组合物仅含有MPA、其盐或前体药物作为活性成分。
可用于制备本发明的组合物的方法可以是现有技术中的常规方法或已知方法或者以例如Lachman等人，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hager’s Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或以后的版本中所述的那些方法为基础的方法。
通常，将MPA、其盐或前体药物、缓冲剂(b)和冷冻干燥填充剂(c)溶解在水性溶剂、优选注射用水中，用碱(d)对pH进行调节。然后，可以用水对所得的溶液进行稀释以定容至所需的终体积。可以将所得溶液通过无菌滤器、例如改性的聚偏1，1-二氟乙烯膜、例如Durapore进行过滤，并将其装入小瓶例如玻璃小瓶中。用常规方法在无菌条件下将该溶液冻干。所得的注射用粉末可用于在施用前短时间内重组成所需的用于胃肠外施用的溶液在施用前，将该粉末与所需量的溶剂例如注射用水混合。
优选地，在以上制备中，不使氧(空气)与MPA、其盐或前体药物的溶液相接触。这通常通过用例如氮气对盛装该溶液的容器进行净化来进行。
本发明还提供了一种注射套药盒，其包含冷冻干燥制剂，例如本文所公开的冷冻干燥制剂和生理学上可接受的溶剂。
如标准试验所表明的那样，本发明的组合物可用作免疫抑制剂。
可以用以下的标准试验表明本发明组合物的活性和特性a)临床试验，例如肾移植后6个月观察到第一次急性排斥反应发作或治疗失败或者开始用本发明进行治疗后在6个月内维持一种无排斥反应的状态。本发明的组合物以0.05至3g/天、优选0.2至3g/天、更优选0.5至2g/天、例如约1.5g/天的剂量进行施用，当在移植手术附近的一段时间中被施用时其降低急性排斥反应率，并且在移植后3个月或更长时间的患者中维持一种无排斥反应的状态。因此，可以在移植后最初72小时内将本发明的组合物以约0.5g的剂量一天两次地与常规甾族化合物和环孢菌素例如NEORALR组合施用，对于组合施用而言，环孢菌素的剂量为常规剂量，例如对于肾移植为约8±3mg/kg。对于泼尼松而言，甾族化合物的剂量为在移植后以约2.5mg/kg的剂量施用4天，其后以1mg/kg的剂量施用1周，其后以0.6mg/kg的剂量施用2周，其后以0.3mg/kg的剂量施用1个月，和b)动物试验，例如在大鼠中观察肾同种异体移植物反应。在该试验中，用端端吻合术将一个得自雌性fisher 344大鼠的肾移植到单侧(左侧)肾切除的WF接受体大鼠的肾管上。输尿管吻合也是端端吻合。在移植的当天开始进行治疗并且持续治疗14天。在移植后7天进行对侧肾切除术，使得该接受体依赖于供体肾的性能。将移植物接受体的存活作为移植物功能的参数。本发明组合物的通常剂量为约1至30mg/kg。
本发明的组合物特别可用于以下情况a)治疗或预防器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物的移植物排斥反应，例如用于治疗例如心、肺、联合心-肺、肝、肾、肠、胰腺、皮肤、胰岛细胞、神经细胞或角膜移植物的接受体；包括治疗或预防急性排斥反应；治疗和预防超急性排斥反应，例如与异种移植物排斥反应有关的超急性排斥反应；和治疗或预防慢性排斥反应，例如与血管移植疾病或再狭窄有关的慢性排斥反应。本发明的组合物可适于治疗或预防移植物抗宿主病，如骨髓移植后的移植物抗宿主病。
b)治疗或预防自身免疫性疾病，例如免疫介导的疾病和炎性病症，特别是具有包括免疫组分在内的病因学的炎性病症如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronica progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。可以应用本发明组合物的特定的免疫介导的疾病包括自身免疫性血液学疾病(其包括但不限于溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病(sclerodoma)、Wegener颗粒团形成、皮肌炎、多肌炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、天疱疮、特发性口炎性腹泻、炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病(endocrine ophthalmophathy)、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、非传染性葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、脉管炎、肾小球肾炎(glomerulo-nephritides)(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)和青少年型皮肌炎。
本发明组合物的适宜剂量当然将随着例如所治疗的情况(例如疾病类型或抗药性)、所使用的药物、所需的效果和施用方式而变化。
当连续给药时，药物的有效量可以在一段时间内以两个或三个剂量被给予，如通过胃肠外施用，例如通过静脉内滴注或肌内注射或皮下注射施用，总的日剂量可以分布在施用期的一部分或整个施用期。当通过皮下注射给药时，最优选从每周施用3次高至每天施用3次，优选地从一周施用两次高至一天施用一次或两次。
本发明的组合物优选适用于静脉内施用。在急性情况中非常需要这种施用形式的即时反应。此外，因为不涉及吸收过程，所以可以以更高的准确度和速度获得活性剂的剂量或血液浓度。
一般而言，以约1至约30mg霉酚酸盐/kg动物体重/天的剂量进行施用例如静脉内施用时可以获得令人满意的结果，所述剂量可以一次施用或以每天不超过4次的分剂量施用。因此，对于患者而言，适宜的日剂量为0.05至3g/天、优选0.2至3g/天、更优选0.5至2g/天、例如约1.5g/天霉酚酸盐。
另一方面，本发明提供了一种注射套药盒，其包含本发明的注射用粉末形式的组合物和适宜溶剂。
包含治疗有效量的MPA、其盐或前体药物的本发明的组合物可以作为单一的活性成分被施用或者可以与另外的免疫抑制剂一起施用，例如与其一起同时施用或分别施用其它免疫抑制剂，例如在免疫抑制应用中，如在移植物抗宿主病、移植物排斥反应或免疫介导的疾病的预防或治疗中。例如，本发明的组合物可以与以下物质组合使用环孢菌素或子囊霉素或它们的免疫抑制类似物或衍生物例如环孢菌素A、Isa Tx247、FK-506(他克莫司)等、mTOR抑制剂例如雷帕霉素或其衍生物，例如40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、在例如WO 95/14023和99/15530中所公开的衍生物例如ABT578或在例如WO 98/02441和WO 01/14387中所公开的雷帕霉素类似物(rapalogs)例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841或TAFA-93；具有加速淋巴细胞归巢性质的S1P受体激动剂例如FTY720(游离形式或可药用盐形式例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇)或其类似物；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；白瑞夸尔；来氟洛米；咪唑立宾；去氧斯潘格宁；或免疫抑制单克隆抗体，例如针对白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CTLA4、B7、CD40、CD45或CD58或针对它们的配体的单克隆抗体；或其它免疫调节化合物，例如CTLA4-Ig或其突变体例如LEA29Y。一种优选的组合包含本发明的组合物和雷帕霉素或其衍生物，例如以上所述的那些，例如40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或具有加速淋巴细胞归巢性质的S1P受体激动剂，例如FTY720。
因此，另一方面，本发明提供了对个体进行免疫抑制的方法，该方法包括对需要该类免疫抑制的个体施用本发明的组合物例如静脉内组合物，任选地与其一起同时、相继或分别施用另外的免疫抑制剂或免疫调节化合物，例如以上所公开的那些。
当本发明的组合物与该类其它免疫抑制剂联合施用时，可以将其它免疫抑制剂的剂量降低至例如其单独使用时剂量的二分之一至三分之一。
所用的环孢菌素A的典型剂量为例如1至10mg/kg/天，例如1至2mg/kg/天。40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素的典型剂量为例如0.75至5mg，每日两次。(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇盐酸盐的典型剂量为例如每天1.25至10mg。
以下实施例用于举例说明本发明。
实施例1将磷酸氢二钠(8.70mg)和甘露醇(125.1mg)溶解在注射用水(约1.5ml)中，同时用氮气对该溶液进行净化。然后，加入霉酚酸钠(160.35mg)，用氢氧化钠将溶液调至pH 7.5并加入注射用水至3.0ml。在无菌条件下，将该溶液通过孔径≤0.22μm的Durapore无菌滤器过滤并将其装入小瓶中。将溶液在无菌条件下冻干，得到注射用粉末。
实施例2用5ml注射用水将实施例1的注射用粉末重组成注射用溶液。
该溶液是澄清的，pH为7.5并且适于静脉内、皮下和肌内施用。
实施例3在30分钟内，通过以静脉内连续输注形式输注入臂静脉内将12ml实施例2的溶液给予12名稳定的肾移植患者，输注速率恒定为0.4ml/分钟。
给药后36小时在以下时间点采集血样从开始输注起0、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1.0小时、1.5小时、2.0小时、4.0小时、8.0小时、12.0小时、24.0小时、36.0小时。
在这些肾移植患者中该药物耐受性良好。
MPA的血浆水平如

图1和2所示。
平均MPA AUC0-t为42.1μg·h/ml，AUC0-t的患者间差异性小于25％。平均t1/2为9.68小时。
在其它实施例中，重复实施例1至3的方法，但是用麦考酚酸莫酯代替霉酚酸钠。
权利要求
1.包含MPA、其盐或前体药物的用于胃肠外施用的粉末或冷冻干燥组合物形式的药物组合物。
2.权利要求1所述的组合物，其包含a)MPA、其盐或前体药物，b)可药用的缓冲剂，c)冷冻干燥填充剂，和d)可药用的碱。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述的冷冻干燥填充剂是甘露醇。
4.前面任意一项权利要求所述的组合物，其中所述的霉酚酸盐是霉酚酸钠。
5.前面任意一项权利要求所述的组合物，当在水中重组时其形成pH为6.8至8.0的溶液。
6.可通过在生理学上可接受的溶剂中重组前面任意一项权利要求所述的组合物获得的用于胃肠外施用的溶液。
7.权利要求6所述的溶液，其中所述的MPA、其盐或前体药物的浓度为约0.1至约100mg/ml。
8.权利要求7所述的溶液，其中所述的MPA、其盐或前体药物的浓度为约30mg/ml。
9.包含权利要求1至5中任意一项所述的组合物和生理学上可接受的溶剂的注射套药盒。
10.权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于免疫抑制，特别是用于预防或治疗天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物的移植物排斥反应，用于治疗或预防免疫介导的和/或炎性疾病，任选地与其一起同时、相继或分别施用另外的免疫抑制剂。
11.对需要免疫抑制的个体进行免疫抑制的方法，该方法包括对所述个体施用权利要求6至8中任意一项所述的溶液，任选地与其一起同时、相继或分别施用另外的免疫抑制剂。
全文摘要
本发明涉及包含MPA、其盐或前体药物的适于胃肠外施用的注射用粉末或冷冻干燥组合物形式的药物组合物。
文档编号A61K47/26GK1767836SQ200480008451
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月31日 优先权日2003年4月1日
发明者M·阿尔海姆 申请人:诺瓦提斯公司