专利名称：包含霉酚酸的调节释放药物组合物及其方法
技术领域：
本发明涉及调节释放药物组合物，所述调节释放药物组合物包含霉酚酸或其可药 用盐、酯、多晶型物、异构体、前体药物、溶剂合物、水合物或其衍生物作为活性药剂，其中所 述组合物在经历体外溶出时和/或体内给药时表现出双相释放曲线。该组合物基本上包 含立即释放级份(IR)和至少一种延迟释放级份，并提供了这样的药物释放方式，即所述方 式使得药物水平在延长时段内恒定地保持在高于治疗有效浓度(EC)但低于毒性浓度(TC) 的水平。此外，药物的最大血浆浓度(Cmax)与药物的最小血浆浓度(Cmin)之间的差以及接 着被定义为(Cmax-Cmin)/Cavg的通量，与已批准的霉酚酸组合物例如Myfortic (霉酚酸钠) 相比，相对较小。此外，本发明的组合物被设计成在体内以这样的方式释放霉酚酸，即所述 方式使得它显著减轻或至少减少引起任何相关胃肠副作用的机会，而不损失所述活性药剂 的生物利用度/效力。本发明还提供了制备这类剂型组合物的方法以及使用这类组合物的 预防和/或治疗方法。本发明的组合物安全、有效、被充分耐受，可用于适用免疫抑制剂治 疗的疾病/病症的处置例如预防、改善和/或治疗，特别是用于在例如移植后治疗或预防 器官、组织或细胞同种移植或异种移植排斥，或用于免疫介导的疾病(自体免疫疾病)的处 置。
背景技术：
霉酚酸(MPA)在1896年首次分离，作为具有潜在商业利益的药物已经过广泛研 究。已知它具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病和抗炎活性[参见例如W. A. Lee等， Pharmaceutical Research (1990)，7，161-166 页以及其中引用的参考文献]。MPA 的衍 生物霉酚酸酯(MMF)在美国和其他地区已以商标名CellCept 上市，作为立即释放形式 的免疫抑制剂用于治疗或预防器官或组织移植排斥。包含霉酚酸钠的药物延迟释放组合 物(Myfortic )在美国已被批准上市。在研究中已得出结论，在等摩尔MPA剂量下，霉酚 酸钠与MMF在治疗上是等效的。769. 4mg霉酚酸钠与IOOOmg MMF相比含有等摩尔量的 MPA[Progress in Transplantation Jun 2004 ;Gabardi，S 等]。霉酚酸钠盐是已知的，例 如在南非专利68/4959中。美国专禾Ij Nos. 6025391,6172107和6306900描述了包含霉酚 酸盐的药物组合物，其中组合物包有肠溶包衣，从而防止霉酚酸盐在胃中释放，并在肠道的 上部释放霉酚酸盐。但是，配制这种霉酚酸组合物的主要限制在于，尽管意在使用肠溶包 衣以防止药物在胃中释放从而阻止相关的副作用，但在423例新生性肾同种移植接受者中 获得的临床研究结果表明，GI不良事件的发生率使用霉酚酸钠时是79. 8%，使用MMF时是 77. 1% (P = NS)，并且由于GI毒性导致的剂量减低、放弃或暂时中断疗法的频率也是相当 的。表1 在受控的新生性和保持性肾研究中，在20%的患者中报告的不良事件(％)。
权利要求
调节释放药物组合物，所述药物组合物包含作为活性药剂的霉酚酸或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、前体药物、溶剂合物、水合物或其衍生物，至少一种释放控制材料和任选的一种或多种可药用赋形剂，其中所述组合物当经历体外溶出和/或体内给药时显示出多相释放曲线，并且其中所述组合物以这样的方式释放药物，即所述方式使得药物水平恒定地保持在治疗有效浓度(EC)之上历时延长的持续时间。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物提供霉酚酸的双相/多相释放，使得直到12 小时的药物血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCch12)与12-24小时期间的药物血浆浓度-时 间曲线下的面积(AUC12_24)相对接近，从而确保活性药剂的治疗浓度保持较长的持续时间。
3.权利要求1或2的组合物，其中AUCch12与AUC12_24&比从约4 1到约1 1，从而 确保活性药剂的治疗浓度保持较长的持续时间。
4.权利要求3的组合物 ，其中AUCch12与AUC12_24的比从约3 1到约1 1，从而确保 活性药剂的治疗浓度保持较长的持续时间。
5.权利要求3的组合物，其中AUCch12与AUC12_24的比从约2.5 1到约1 1，从而确 保活性药剂的治疗浓度保持较长的持续时间。
6.权利要求1到5的组合物，其中组合物能够以这样的方式释放药物，即所述方式使得 药物的最大血浆浓度(Cmax)与药物的最小血浆浓度(Cmin)之间的差以及接着在本文中被定 义为(Cmax-Cmin)/Cavg的通量相对较低，并提供扁平的药物释放曲线历时延长的时段，其中曲 线下面积(AUC)实际上保持不变历时实质上较长的时段。
7.权利要求1到6的组合物，其中活性药剂适合在预定时段期间释放，显示出双相释放 曲线，其中第一相是立即释放相，且第二相是延长释放相，或反之亦然。
8.权利要求1到7的组合物，其中提供药物霉酚酸的双相释放的组合物允许立即释放 一部分药物进入胃肠道中以提供快速起效，然后持续释放剩余部分的药物以提供长效作用 历时延长的持续时间。
9.权利要求1到8的组合物，其中第一相中的快速释放诱导活性药剂的立即起效，且第 二相中的持续释放允许血液中的药物水平保持在峰值水平或低于峰值水平，但高于使用立 即释放剂型获得的水平，同时在剂量给药后达到保持适当的和所需的治疗模式历时延长的 持续时间的目的。
10.权利要求1到9的组合物，允许持续释放一部分药物以提供长效作用历时延长的持 续时间，同时在药物的持续释放发生之后，在中间立即释放一部分药物，以保持药物的治疗 有效浓度。
11.权利要求1到10的组合物，其中表现出药物霉酚酸的双相释放的组合物允许持续 释放一部分药物以提供长效作用历时延长的持续时间，随后允许立即释放一部分药物。
12.权利要求11的组合物，其中表现出药物霉酚酸的双相释放的组合物允许持续释放 以作为活性药剂的霉酚酸的约70%到99% w/w的范围存在的那部分药物，以提供长效作用 历时延长的持续时间，随后允许立即释放以作为活性药剂的霉酚酸的约到30% w/w的 范围存在的那部分药物。
13.权利要求1到12的组合物，其中表现出药物霉酚酸的双相释放的组合物允许立即 释放一部分药物，然后允许持续释放一部分药物以提供长效作用历时延长的持续时间。
14.权利要求13的组合物，其中表现出药物霉酚酸的双相释放的组合物允许立即释放以作为活性药剂的霉酚酸的约70%到99% w/w的范围存在的那部分药物，然后允许持续释 放以作为活性药剂的霉酚酸的约到30% w/w的范围存在的那部分药物以提供长效作用 历时延长的持续时间。
15.权利要求1到14的组合物，其中组合物当经历体外溶出和/或体内给药时表现出 非PH依赖性的双相释放曲线。
16.权利要求1到15的组合物，其中药物组合物采用包含经口药物调节递送系统的球 粒或小粒或核心或珠子、颗粒、胶囊或片剂/迷你片剂的形式，所述药物递送系统(a)提供 药物物质的多相释放曲线，表现出立即释放和延长或持续释放两种特征，(b)构成提供最初 的第一次脉冲用于快速起效的药物物质的梯度包衣和释放控制材料的梯度包衣。
17.权利要求1到16的组合物，其中释放控制材料是在第二相中表现出延长或持续释 放的、本质上是亲水性或疏水性或两亲性的材料或其混合物。
18.权利要求1到17的组合物，其中药物组合物包括胶囊、片剂/迷你片剂、多层的片 剂/迷你片剂或多包衣的片剂/迷你片剂。
19.权利要求1到18的组合物，其中释放控制聚合物包括聚合物材料，所述聚合物材料 选自PH依赖性聚合物、非pH依赖性聚合物、胶、脂类试剂及其混合物。
20.权利要求19的组合物，其中pH依赖性聚合物选自藻酸盐、卡波姆、丙酸纤维素 (低、中或高分子量的)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素或甲基丙烯酸聚 合物或其混合物，它们单独或组合使用。
21.权利要求19的组合物，其中非pH依赖性聚合物选自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合 物、或纤维素聚合物；可溶性或不溶性聚合物；溶胀性聚合物；亲水性聚合物；疏水性聚合 物；离子型聚合物例如羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠；非离子型聚合物例如羟丙甲基 纤维素；合成或天然的多糖，选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基 纤维素、糊精、琼脂、卡拉胶、果胶、红藻胶、淀粉和淀粉衍生物，及其混合物；纤维素聚合物、 甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与季铵基团的共聚物(Eudragit )、聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯(PVP-PVA)共聚物、乙基纤维素、乙酸纤 维素、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯 基酯、聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酸十八烷基酯、聚乙烯、聚烷撑、聚氧化烯烃、聚对苯二甲酸 亚烷基酯、聚乙烯基异丁基醚、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯和聚氨酯或其混合物，它们单独或 组合使用。
22.权利要求19的组合物，其中胶选自黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、卡拉胶、刺梧桐树 胶、刺槐豆胶、金合欢树胶、黄蓍胶、琼脂等等，或其混合物。
23.权利要求19的组合物，其中脂类试剂选自山俞酸甘油酯例如 Compritol ΑΤ 888、Compritol HD ΑΤΟ 5等；氢化植物油例如氢化蓖麻油例如 Lubritab ;棕榈酰硬脂酸甘油酯例如Precirol ATO 5等，或其混合物。
24.权利要求1到23任一项的组合物，其可作为试剂盒给药，所述试剂盒中立即释放实 体和延长或持续释放实体同时给药，但独立地提供双相或多相释放。
25.权利要求24的组合物，其中持续或延迟释放片剂能通过用扩散限制性聚合物包衣 来包覆立即释放片剂来制备。
26.权利要求1到23任一项的组合物，其能采用胶囊的形式，所述胶囊包含延长或持续释放球粒和立即释放球粒的混合物。
27.权利要求1到23任一项的组合物，其中组合物能采取片剂的形式，所述片剂包含大 量的被包衣的延长或持续释放球粒，该球粒包含被包埋在基质中的药物。
28.权利要求1到23任一项的组合物，其中组合物能采取多层片剂的形式，所述多层 片剂包含(i) 一个或两个延长或持续释放层，包含药物和亲水性聚合物(优选纤维素衍生 物)，( ) 一个或多个包含药物的立即释放层，以及可能的(iii)另一个不包含药物、但包 含亲水性聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或可溶性稀释剂例如乳糖、山梨醇、甘露 醇或亲水性聚合物和可溶性赋形剂的层，该层调节药物从延长或持续释放层的释放，每一 层包含其他赋形剂，以便给出适合于压缩、润滑、粘合等的性质，这是本技术领域的专业人 员公知的。
29.权利要求1到23任一项的组合物，其中组合物能采取多包衣的片剂的形式，所述多 包衣的片剂包含(i)含有药物例如霉酚酸以及任选的可药用赋形剂的核心，(ii)提供药 物从该核心缓慢释放的聚合物包衣层，以及(iii)包含当剂型与流体接触时快速或立即释 放的药物的包衣层。
30.权利要求1到23任一项的组合物，其中本发明的双相调节释放递送系统是两相 系统，该系统包含(1)采取单独的颗粒或粒子或珠子或核心形式的第一相，其包含作为活 性药剂的霉酚酸或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、前体药物、溶剂合物、水合物或其衍 生物，任选包含可药用赋形剂，和(2)包含外部固体连续相的第二相，其中内部固体颗粒相 的颗粒或粒子或珠子或核心被分散并包埋，外部固体连续相主要由持续或延长释放材料形 成，这些材料由一种或多种亲水性或疏水性或两亲性的材料或其混合物形成，其中所述组 合物当经历体外溶出时显示出双相释放曲线。
31.权利要求1到30的组合物，其中可药用赋形剂选自稀释剂；崩解剂；粘合剂；填充 剂；增量剂；有机酸；着色剂；稳定剂；防腐剂；润滑剂；助流剂/抗粘附剂；螯合剂；介质； 稳定剂；防腐剂；亲水性聚合物；增溶剂；张力调节剂；PH调节剂；抗氧化剂；渗透剂；螯合 剂；增粘剂；润湿剂；乳化剂；酸；糖醇；还原糖；非还原糖等，它们单独或组合使用。
32.权利要求1到30的组合物，其中组合物可附加地包含抗氧化剂、至少一种润湿剂、 至少一种络合剂、脂类等，或其混合物。
33.权利要求1到31的组合物，其中组合物能采取被包衣的形式。
34.权利要求1到33任一项的组合物，其中组合物能采取片内片的形式，该形式包含一 部分采取小片剂形式的药物。
35.权利要求1的组合物，其中组合物通过包含下述步骤的方法制备i) ·将活性药剂霉酚酸钠与至少一种亲水性或疏水性的释放控制材料或其混合物一起 进行处理， ).任选地加入一种另外的活性药剂，iii).任选地与一种或多种可药用赋形剂一起，和iv).配制成适合的剂型。
36.使用权利要求1的组合物的方法，用于适用免疫抑制剂治疗的疾病/病症的处置例 如预防、改善和/或治疗，特别是用于在例如移植后器官、组织或细胞的同种移植或异种移 植排斥的治疗或预防，或用于免疫介导的疾病(自体免疫疾病)的处置，所述方法包括向有需要的对象给药包含药学有效量的霉酚酸钠作为活性药剂的组合物。
37.权利要求1的组合物，其用作药物。
38.权利要求1的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物组合物包含药学有效量 的霉酚酸钠，所述药物用于适用免疫抑制剂治疗的疾病/病症的处置例如预防、改善和/或 治疗，特别是用于在例如移植后器官、组织或细胞的同种移植或异种移植排斥，或用于免疫 介导的疾病(自体免疫疾病)的处置。
39.权利要求1到38任一项的药物组合物，意在用于每日一次或每日两次给药，优选用 于每日一次给药。
40.基本上按照本文所描述的和如实施例所示例的药物组合物和制备药物组合物的方法。
全文摘要
本发明提供了调节释放药物组合物，所述调节释放药物组合物包含作为活性药剂的霉酚酸或其可药用盐、酯、多晶型物、异构体、前体药物、溶剂合物、水合物或其衍生物，其中所述组合物在经历体外溶出时和/或体内给药时表现出双相释放曲线。该组合物以这样的方式提供药物释放，即所述方式使得药物水平恒定地保持在治疗有效浓度(EC)以上历时延长的持续时间。此外，药物的最大血浆浓度(Cmax)与药物的最小血浆浓度(Cmin)之间的差以及接着被定义为(Cmax-Cmin)/Cavg的通量，被降到最低。本发明还提供了制备这类剂型组合物的方法以及使用这类组合物的预防和/或治疗方法。
文档编号A61K9/20GK101969931SQ200980107816
公开日2011年2月9日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月5日
发明者拉杰什·贾殷, 苏克吉特·辛格 申请人:万能药生物有限公司