专利名称：磺烷基醚环糊精组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含磺烷基醚环糊精(“SAE-CD”)的组合物和其制备方法和使用方法。
背景技术：
磺烷基醚环糊精(“SAE-CD”)衍生物是用磺烷基醚功能基衍生出的多阴离子、亲 水性、水溶性环糊精。相比未衍生化的环糊精，阴离子磺烷基醚取代基显著地改善水溶性和 安全性。药物与磺烷基醚-取代的环糊精的可逆的非共价的复合通常可增加活性药物成分 的溶解性，并且在一些情况下，增加药物在水溶液中的稳定性。平均取代度约为七(7)的磺丁基醚-β -环糊精目前以CAPTISOL (CyDexPharmaceuticals，Inc.，Lenexa, KS)的名称在市场上销售。CAPTISOL 具有以
下化学结构
权利要求
包含赋形剂和SAE CD组合物的组合物，其中，所述SAE CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的 水溶液，在320nm至350nm的波长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法 测定，所述SAE-CD组合物具有小于0. 2A. U.的因成色物质导致的吸收。
3.如权利要求1-2之一所述的组合物，其中，所述SAE-⑶组合物还包含小于20ppm的磺烷基化剂；小于0. 5重量％的未衍生化的环糊精；小于1重量％的碱金属卤化物盐；和小于0. 25重量％的水解的磺烷基化剂。
4.如权利要求1-3之一所述的组合物，其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组 合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光 光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0. 5A. U.的因药物降解物质导致的吸收。
5.如权利要求1-4之一所述的组合物，其中，所述磺烷基醚环糊精是式(1)的化合物
6.如权利要求5所述的组合物，其中-SAE-每次出现时都是-0-(C4亚烷基)-S03_基 团，而-T每次出现时是Na+。
7.如权利要求1-6之一所述的组合物，其中，所述SAE-⑶组合物包含 小于50ppm的磷酸根；小于IOppm的磺烷基化剂； 小于0. 2重量％的未衍生化的环糊精； 小于0. 5重量％的碱金属卤化物盐；和 小于0. 1重量％的水解的磺烷基化剂；其中，对于每HiL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在245nm至270nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；并且其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在320nm至350nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0. 2A. U.因成色物质导致的吸收。
8.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中，所述SAE-⑶组合物包含 小于IOppm的磷酸根；小于2ppm的磺烷基化剂； 小于0. 1重量％的未衍生化的环糊精； 小于0. 2重量％的碱金属卤化物盐；和 小于0. 08重量％的水解的磺烷基化剂；其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在245nm至270nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0.25A.U.的因药物降解物质导致的吸收；并且其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在320nm至350nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0. 1A.U.的因成色物质导致的吸收。
9.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中，所述SAE-⑶组合物包含 小于5ppm的磷酸根；小于0. 1重量％的碱金属卤化物盐；和 小于0. 05重量％的水解的磺烷基化剂。
10.包含赋形剂和SAE-⑶组合物的组合物，其中，所述SAE-⑶组合物包含平均取代 度为7的磺丁基醚环糊精和小于IOOppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有500mg所述 SAE-⑶组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可 见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0. 5A. U.的因药物降解物质导致的吸 收。
11.制备包含赋形剂和SAE-CD组合物的组合物的方法，其中，所述SAE-CD组合物包含 磺烷基醚环糊精，所述方法包括(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合，以形成包含磺烷基 醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；(b)进行一次或多次分离，以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分， 以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其 中，所述一次或多次分离包括选自超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀和透析的方法；(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液，以提供包含磺烷基醚环糊精 和小于IOOppm的磷酸根的SAE-⑶组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE-⑶组 合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光 光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0. 5A. U.的因药物降解物质导致的吸收；和(d)将所述SAE-CD组合物与赋形剂组合。
12.如权利要求11所述的方法，其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-CD组合物的 水溶液，在320nm至500nm的波长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法 测定，所述SAE-CD组合物具有小于0. 2A. U.的因成色物质导致的吸收。
13.如权利要求11-12之一所述的方法，其中，所述SAE-⑶组合物包含 小于50ppm的磷酸根；小于IOppm的磺烷基化剂； 小于0. 2重量％的未衍生化的环糊精； 小于0. 5重量％的碱金属卤化物盐；和 小于0. 1重量％的水解的磺烷基化剂；其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在245nm至270nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收；并且其中，对于每mL溶液含有500mg所述SAE-⑶组合物的水溶液，在320nm至350nm的波 长下于Icm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小 于0. 2A. U.的因成色物质导致的吸收。
14.如权利要求11-13之一所述的方法，其中，所述磺烷基醚环糊精是式(1)的化合
15.如权利要求14所述的方法，其中-SAE-每次出现时都是-0-(C4亚烷基)-S03_基 团，而-T每次出现时都是Na+。
16.如权利要求11-15之一所述的方法，其中，所述处理包括在混合的同时向所述部分纯化的水溶液中加入不含磷酸根的颗粒状或粉末状的活性 炭，将所述活性炭与所述溶液分离，重复所述加入和分离至少一次，直到所述溶液中的药物 降解物质的量减少至目标水平；或在流通装置中使所述部分纯化的水溶液由大量不含磷酸根的活性炭中通过并再循环，式⑴直到所述溶液中的药物降解物质的量减少至目标水平。
17.如权利要求11-16之一所述的方法，其中，所述操作包括通过和再循环两次或多 次，其中，每次通过都使用不同量的活性炭。
18.如权利要求11-17之一所述的方法，其中，所述操作过程中存在的活性炭是磺烷基 醚环糊精的约12重量％，并且，所述操作进行至少约2小时。
19.通过如权利要求11-18之一所述的方法制备的产物。
全文摘要
本发明提供SAE-CD组合物以及其制备和使用方法。所述SAE-CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE-CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE-CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
文档编号A61K9/22GK101959508SQ200980107665
公开日2011年1月26日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者V·安特尔 申请人:锡德克斯药物公司