专利名称：嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾 ...的制作方法
嘧啶衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成 员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途本发明涉及特别的嘧啶衍生物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员(包括 EGFRl，也称为 HERl 或 Erb-Bl ；EGFR2,也称为 HER2 或 Erb_B2 ；和 EGFR3，也称为 HER3 或者 Erb-B3)依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，所 述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的 组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法，以及用于治疗所述疾病的药物制 剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变已经与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例 如吉非替尼(Iressa )或埃罗替尼(Tarceva ))的临床响应相关联(Paez等人， EGFR mutations in lung cancer-correlation with clinical response to gefitinib therapy (肺癌中的EGFR突变与吉非替尼治疗的临床响应的关系)，science，第304卷， 1497-1500)。对EGFR调节剂的获得性耐药性发生在起初对治疗具有临床响应，但是随后发 展为进行性肿瘤的患者中。对EGFR激酶抑制剂的不应响应是以继发耐药性突变T790M为 例的(Kobayashi 等人，EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib(EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药性)，N.Engl J Med，第352 卷，786-792)，其可以与在慢性粒细胞白血病(CML) (Gorre等人，Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90 (从具 有甲磺酸伊马替尼耐药性的慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变体对Bcr-Abl伴侣 蛋白热激蛋白90保持敏感性)，Blood，第100卷，3041-3044)或GIST患者(Antonescu等 人，Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation(胃肠道间质瘤中的对伊马替尼的获得性耐药性通过 继发基因突变产生)，Clin Cancer Res，第11卷，4182-4190)中观测到的Gleevec/Glivec 或达沙替尼(Dasatinib)的耐药性突变相比较。文献中存在证据证明活化的EGFR的PI3K途径下游活化。因此，小鼠胚胎成纤维 细胞中PI3K催化亚单位(pllO)的基因缺损使得细胞通过EGFR的活化形式抗转化(Zhao 等人，The pllO alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation (PI3K 的pi 10 α 同种型对于适合的生长因子信 号传导和致癌性转化至关重要)，PNAS，第103卷，16296-16300)。EGFR家族四个成员之一并 且是HERl (EGFRl)的配偶体的HER3 (ErbB-3)在EGFR抑制剂敏感性肿瘤中经常过表达，并 且这与组成性PI3K征集和活化有关(Engelman等人，ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines (ErbB-3在吉非替尼敏感性非小细胞肺癌细胞系中介导磷酸肌醇3-激酶的活化)， PNAS 第 102 卷，3788-3793 ；Sergina 等人’ Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3 (通过激酶-无活性的 HER 3 避免 HER-家族酪氨酸激酶抑制剂治疗))。肿瘤活组织检查以及具有EGFR扩增和EGFR抑制剂耐药性的肿瘤细胞系的基因和生物化学特征表明PI3K途径的组成性活化的地位(Engelman 等 人，Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer (在 EGFR 扩增的肺癌中等位基因 断裂使得生物学显著耐药性突变难以检测)，The Journal of Clinical Investigation, 第 116 卷，2695-2706)。令人惊奇地发现已经在W007/084786中描述的特别的嘧啶衍生物作为单一物质 或与EGFR激酶调节剂组合对于具有扩增的EGFR和/或突变的EGFRl的乳腺癌和肺癌细胞 系具有很强的抗增殖活性和体内抗肿瘤响应。因此，所述化合物可用于治疗EGFR依赖性疾病。在W007/084786中描述了适合本发明的特别的嘧啶衍生物、它们的制备以及包含 它们的适合的药物制剂，并且包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，
权利要求
式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的用途，其中W是CRw或N，其中Rw选自(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)亚磺酰氨基；R1选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的链烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的杂芳基，(10)取代的和未取代的杂环基，(11)取代的和未取代的环烷基，(12) COR1a，(13) CO2R1a，(14) CONR1aR1b，(15) NR1aR1b，(16) NR1aCOR1b，(17) NR1aSO2R1b，(18) OCOR1a，(19) OR1a，(20) SR1a，(21) SOR1a，(22) SO2R1a，和(23) SO2NR1aR1b，其中R1a和R1b独立地选自(a)氢，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的和未取代的芳基，(d)取代的和未取代的杂芳基，(e)取代的和未取代的杂环基，和(f)取代的和未取代的环烷基；R2选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)羟基，(6)氨基，(7)取代的和未取代的烷基，(8) COR2a，和(9) NR2aCOR2b，其中R2a和R2b独立地选自(a)氢，和(b)取代的或未取代的烷基；R3选自(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的链烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的杂芳基，(10)取代的和未取代的杂环基，(11)取代的和未取代的环烷基，(12) COR3a，(13) NR3aR3b，(14) NR3aCOR3b，(15) NR3aSO2R3b，(16) OR3a，(17) SR3a，(18) SOR3a，(19) SO2R3a，和(20) SO2NR3aR3b，其中R3a和R3b独立地选自(a)氢，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的和未取代的芳基，(d)取代的和未取代的杂芳基，(e)取代的和未取代的杂环基，和(f)取代的和未取代的环烷基；并且R4选自(1)氢，和(2)卤素。FPA00001213191900011.tif
2.权利要求1的用途，其中式I化合物是5-(2，6- 二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)_4_三 氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)。
3.权利要求1至2中任一项的用途，其中疾病是恶性肿瘤。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述疾病对用EGFR调节剂治疗有耐药性。
5.权利要求4的用途，其中对用EGFR调节剂治疗的耐药性是在用所述EGFR调节剂治 疗期间获得的。
6.权利要求4的用途，其中耐药性是由外显子缺失和/或蛋白质中的一种或多种突变 引起的。
7.权利要求4或5的用途，其中EGFR调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥 昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和曲妥单抗。
8.权利要求1至3中任一项的用途，其与EGFR调节剂一起。
9.权利要求8的用途，其中EGn 调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、 NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR 单克 隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠 单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、⑶X110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab 、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、 SNX5422 和 NVP-AUY922。
10.权利要求1至9中任一项的用途，其中被治疗的疾病是 非小细胞肺癌 头颈癌 结肠直肠癌 乳腺癌 脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤 前列腺癌 膀胱癌 肾细胞癌 胰腺癌 宫颈癌 食管癌*胃癌 卵巢癌或它们的任何组合。
11.式I化合物和EGFR调节剂的组合，所述的式I化合物选自5-(2，6_二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)，所述的EGFR调节剂 选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利 替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re_188、西妥 昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、 IMCl 1F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab 、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、 CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中在每种情况中活 性成分以游离形式或可药用盐形式存在，并且任选至少一种可药用载体，其同时、分别或顺 次应用以治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、 前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
12.治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病的方 法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至2中任一项的式I化合物施用于需要的温血 动物。
13.权利要求13的方法，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
14.权利要求12或13的方法，其中式I化合物与权利要求9的EGFR调节剂一起施用。
15.用于治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病 的药物制剂，该药物制剂包含权利要求1至2中任一项的式I化合物或其可药用盐，以及至 少一种可药用载体。
16.权利要求15的药物制剂，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
17.权利要求15或16的药物制剂，其包含权利要求9的EGFR调节剂。
18.权利要求1至2中任一项的式I化合物或其可药用盐在治疗EGFR依赖性疾病或在 用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病中的用途。
19.权利要求18的用途，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
20.权利要求18或19的用途，其与权利要求9的EGFR调节剂一起。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，或者所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法以及用于治疗所述疾病的药物制剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。
文档编号A61K45/06GK101959533SQ200980107270
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月4日 优先权日2008年3月5日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, S-M·马伊拉 申请人:诺瓦提斯公司