专利名称：硫酰胺衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及硫酰胺衍生物的全新制备方法，这些硫酰胺衍生物可用于癫痫和相关 疾病的治疗。
背景技术：
癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发周期性疾病发作的症状。由于存在许多 癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果用癫痫定义两次 或多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0. 3%至0. 5%，癫痫的患 病率估计为每1000人中5至10人。评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的 主要特征是癫痫发作是部分性(与局灶性同义)的还是全身性的。部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质分立区域的状况。如果癫痫发作期间意识 完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为简单部分性发作癫痫。如果意识有障碍，则称 为复杂部分性发作癫痫。重要的附加亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个 皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作 的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续 意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全 身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫 痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血 压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期 叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不 超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸 和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂 受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫的特征在于突然和短暂的肌肉收缩，其中 肌肉收缩可能涉及身体某一部分或全身。McComsey，D.等人在2006年2月23日公布的美国专利公布US2006/0041008A1中 公开了可用于治疗癫痫和相关疾病的硫酰胺衍生物，并公开了硫酰胺的制备方法。但仍需 要一种适合大规模制备原料的方法，以用于硫酰胺衍生化合物的商业制备。
发明内容
本发明涉及式(I-A)的化合物或其可药用的盐的制备方法，
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权利要求
一种用于制备式(I A)的化合物或其可药用的盐的方法；其中R1和R2各自独立地选自氢和低级烷基；a为1至2的整数；选自其中b为0至4的整数；并且其中c为0至2的整数；并且其中每个R5均独立地选自卤素、低级烷基和硝基；条件是，当为时，则a为1；所述方法包括将式(X)的化合物(其中Q1为三氟甲磺酸基)与式(XI)的化合物(其中PG1为氮保护基团，并且其中M1为氢)在碱存在的条件下在有机溶剂中反应，生成所述相应的式(XII)的化合物；将所述式(XI I)的化合物去保护，生成所述相应的式(I A)的化合物。FPA00001212451200011.tif,FPA00001212451200012.tif,FPA00001212451200013.tif,FPA00001212451200021.tif,FPA00001212451200022.tif,FPA00001212451200023.tif,FPA00001212451200024.tif,FPA00001212451200031.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中PG1为Boc，并且其中M1为氢。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为无机碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为K2CO3并且存在量的范围为约1.O至约
5. O摩尔当量。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
6.一种用于制备式(I-A)的化合物或其可药用的盐的方法；
7.根据权利要求6所述的方法，其中PG1为B0C，并且其中M1为N-甲基吗啉阳离子。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂为DMF。
9.一种用于制备式(I-S)的化合物或其可药用的盐的方法；
10.根据权利要求9所述的方法，其中PG1为B0C。
11.根据权利要求9所述的方法，其中M1为氢。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱为无机碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述无机碱为K2C03。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱的存在量的范围为约1.0至约5. 0摩尔当Mo
15.根据权利要求14所述的方法，并且其中所述碱的存在量的范围为约4.0至约5. 0摩尔当量。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
17.一种用于制备式(I-S)的化合物或其可药用的盐的方法；
18.根据权利要求17所述的方法，其中PG1为B0C。
19.根据权利要求17所述的方法，其中M1为叔铵阳离子。
20.根据权利要求17所述的方法，其中M1为N-甲基吗啉阳离子。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机溶剂为DMF。
22.—种式(XII)的化合物，
23.根据权利要求22所述的化合物，其中PG1选自氢、Boc和Cbz<
24.根据权利要求22所述的化合物，其中PG1为叔丁氧羰基。
25.一种式(XII-S)的化合物，
26.根据权利要求25所述的化合物，其中PG1选自氢、Boc和Cbz。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中PG1为叔丁氧羰基。
全文摘要
本发明涉及硫酰胺衍生物的全新制备方法，所述硫酰胺衍生物可用于癫痫和相关疾病的治疗。
文档编号A61P25/08GK101977903SQ200980107110
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月6日 优先权日2008年1月7日
发明者A·F·阿布德尔-马吉德, C·费拉罗, S·J·梅尔曼 申请人:詹森药业有限公司