专利名称：氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂环丁烷衍生物，涉及其制备及其在治疗或预防涉及CBl大麻素受 体的疾病中的治疗应用。
发明内容
本发明的主题是相应于碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物
权利要求
碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物其中R表示(C1 C6)烷基或者卤代(C1 C6)烷基；R1表示氢原子或者(C1 C6)烷基；R2表示 (C1 C6)烷基，其被选自羟基、(C1 C6)烷氧基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1 C6)烷基取代； 杂环基，其任选被一个或者多个羟基、(C1 C6)烷氧基或羟基(C1 C6)烷基取代； 杂环基(C1 C6)烷基，其任选被一个或者多个羟基取代；R3和R4各自表示苯基，其任选被选自下述的一个或者多个原子或者基团取代氢原子、卤素、(C1 C6)烷基、卤代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、卤代(C1 C6)烷氧基或者氰基；Y表示氢原子、卤素、(C1 C6)烷基、卤代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、卤代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基S(O)p 或者氰基；p为0 2。FPA00001212192500011.tif
2.根据权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于，在式 ⑴化合物中R表示甲基，R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基， Y表示氢原子或者卤素或者(C1-C6)烷氧基或者卤代(C1-C6)烷基， Rl表示氢原子， R2表示-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基的一个或者多个基团 取代，且任选被商代(C1-C6)烷基取代；-杂环基，其表示为环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团，所 述环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团任选被一个或者多个羟 基或者羟基甲基取代；-杂环基(C1-C6)烷基，其表示为四氢呋喃基甲基、2，2_ 二甲基-1，3-二氧戊环-4-基 甲基或者1，3- 二氧戊环-4-基甲基。
3.根据权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于在式 ⑴化合物中
4.根据权利要求1的式(I)化合物，选自(+)-3-({1_[二 (4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基)氨基)-Ν-[1-(四 氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺(-)-3-({1_[二 (4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基)氨基)-Ν-[1-(四 氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (2，2- 二甲 基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺(+)-3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺(-)-3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2， 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(环氧丙 烷-3-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-(2-羟基乙基) 苯甲酰胺盐酸盐(1 1)(-)-3- ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (1-羟 基丙-2-基)苯甲酰胺(+) -3- ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (1-羟 基丙-2-基)苯甲酰胺(-)-3- ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (2-羟 基丙-1-基)苯甲酰胺(+) -3- ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺3_ ({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(3，3，3-三 氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟 基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺3_ ({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (1-(羟基 甲基)环戊-1-基)苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(⑶-1-羟 基甲基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺3_ ({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1， 1-二甲基乙基)苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (1，3- 二羟 基丙-2-基)苯甲酰胺3_ ({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1，3-二羟 基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[2-羟基-1， 1-二(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺(2R，3R，4R，5S，6R)-3_({1-[二 (4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基) 氨基)-N-[2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3-基]苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- [1- (2-羟 基乙基)环丙基]苯甲酰胺(-)-3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2， 3_ 二羟基丙-1-基)苯甲酰胺(+)-3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2， 3_ 二羟基丙-1-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-甲氧 基-乙基)苯甲酰胺(+)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5-氟-N- (1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(1， 3_ 二羟基丙-2-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5_氟-N-[l， 3-二羟基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-(羟基 甲基)环丙-1-基)苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- [ (1-(羟基 甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N- (3， 3，3-三氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5_氟-N-[l_(2-羟基乙基)环丙-1-基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5_氟-N-[l-(羟 基甲基)环丙-ι-基]苯甲酰胺3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5_氟-N-[(l-(羟基甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5_氟-N-[(l-(羟基甲基)环丁-1-基)甲基]苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (2-羟基乙 基)-5_(三氟甲基)苯甲酰胺(+)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-N-(⑶-1-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- (1，3- 二羟 基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3_ ({1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N- [1，3- 二羟 基-2-甲基丙-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-Ν-[1-(2-羟 基乙基)环丙-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)_N-((1RS， 25幻-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((lSR， 25幻-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基)氨基)-5_氟-N-((1RS， 2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺(-)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5-氟-N- ((1R*, 2S*) -2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺(+)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5-氟-N- ((IS*, 2R*) -2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基)氨基)-5_氟-N-((1SR， 2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺(+)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-N- ((S)-1-羟基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲磺酰基)氨基)-5_氟-N-((3SR， 4RS)-4-羟基四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(-)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5-氟-N- ((IS*, 2S*) -2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺(+)-3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨 基)-5-氟-N- ((1R*, 2R*) -2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺。
5.药物，其特征在于其包括如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物。
6.药物组合物，其特征在于其包括如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物。
7.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神性疾病、精 神活性物质依赖和戒断、烟草戒断、认知和注意障碍以及急性和慢性神经变性疾病的药物 中的用途。
8.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防代谢障碍、欲 望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血脂障碍或者睡眠呼吸暂停的药物中的用 途。
9.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防疼痛、神经性疼 痛或者抗癌药诱导的神经性疼痛的药物中的用途。
10.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的 药物中的用途胃肠障碍、呕吐、溃疡、腹泻、膀胱和泌尿障碍、内分泌起源的障碍、心血管 障碍、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬变、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不论这些病症的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫 性疾病、肥胖症、糖尿病或者先天性代谢疾病)。
11.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防免疫系统疾病、 类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化或者炎性疾病的药物中的用途。
12.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病、 帕金森病、精神分裂症或者与精神分裂症相关的认知障碍、与糖尿病相关的认知障碍、与肥 胖症相关的认知障碍或者与代谢综合征相关的认知障碍的药物中的用途。
13.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哮喘、慢性阻塞 性肺病、雷诺综合征、青光眼或者生育障碍的药物中的用途。
14.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防传染性和病毒 疾病诸如脑炎、中风、格-巴二氏综合征、骨质疏松和睡眠呼吸暂停的药物中的用途，以及 在制备用于抗癌化学治疗的药物中的用途。
15.制备式(I)化合物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Y如在权利要求1中定义，所述 方法包括使酸衍生物5和胺衍生物6在惰性溶剂中在偶联剂和任选的阻止外消旋作用的添加剂 存在下进行反应，对产物任选进行脱保护然后将产物分离并任选转化为与酸的加成盐。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)化合物，其中R表示(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基；R1表示氢原子、(C1-C6)烷基；R2表示(i)(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代，(ii)杂环基，其任选被一个或者多个羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基取代，(iii)杂环基(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个羟基取代；R3和R4各自表示苯基，其任选被选自下述的一个或者多个原子或者基团取代氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或者氰基；Y表示氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基S(O)p-或者氰基；以及p为0-2；所述的化合物以碱形式或者酸加成盐形式存在。本发明还涉及其制备方法和其治疗用途。
文档编号A61P3/10GK101959855SQ200980106991
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者卢克·埃文, 帕特里克·伯纳德利, 弗洛里安·奥格, 科琳娜·特里尔, 让-弗朗索瓦·萨布科 申请人:赛诺菲-安万特