生药提取液混合液剂包的制作方法

专利名称：生药提取液混合液剂包的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种例如生药提取液那样的液剂包。
背景技术：
生药或者将生药组合而成的中药处方，以往，以下述方式来提供。
1.煎药或浸药将生药或其组合填充在规定量小袋中的方式。用热水煎煮填充在该小袋中的生药或其组合，或将透水性茶包状的小袋直接浸泡在热水中，然后服用其煎煮液或浸泡液。
2.口含药物将生药或其组合的提取液浓缩为粘稠的提取物并装瓶的方式。
3.提取物制剂将上述提取物在适当的赋形剂中均一地分散，并使其形成片剂、微粒剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂的方式。
4.液剂在上述提取物中添加甜味料等，并填充在1次服用量份量的瓶中的方式。
作为药品的包装方式，有将加以170kg/cm2～230kg/cm2的压力来压缩固化的生药用合成树脂薄膜包装的方法(例如，参照特开昭63-238021号公报)，有在混合了含有挥发性成分的生药的组成物中，用将选自丙烯酸系热塑性树脂、乙烯-乙烯醇共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙之中的塑料用作与内容物接触的部分的容器来包装的方法(例如，参照特开平4-2348号公报)。
但是，上述方式及方法中有下述的问题。
1.煎药或浸药的情况下存在着下述问题其煎煮方法或浸泡方法存在个人差异，不能得到相同品质的煎煮液或浸泡液；因为需要煎药器皿，热水等，所以限制了服用场所；通常，该小袋是密封包装，但开封后小袋中会出现生虫，发霉等不卫生现象；以及将煎煮液或浸泡液分2～3次服用时，有可能会腐败等。
2.口含药物的情况下存在着下述问题因为非常粘稠，每一次的服用量不易精密采取；开封后的卫生管理困难，并且易受空气氧化；以及因为是瓶装所以很重且易碎，携带不便等。
3.提取物制剂的情况下存在下述问题在浓缩过程中精油成分挥发，在成分上不如煎药或浸药，并且因为赋形剂的添加有可能引起过敏等。
4.液剂的情况下存在下述问题因为是瓶装，所以和口含药物一样易碎且携带不便；每次服用就会产生瓶或瓶盖的废弃物；因为含有防腐剂和甜味料，特别是几乎都是添加大量的糖类作为甜味料，对并发糖尿病的患者来说无法使用；以及成本高等。
5.如在接触内容物的部分使用了丙烯酸系热塑性树脂、乙烯-乙烯醇共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙那样的塑料容器中填充以往的液剂，口含药物因为非常稠密，在填充时发生液体坍落，服用时液剂不易全部取出。特别是作为生药组合的中药容易腐败，尤其是甘草因为有很多杂菌，不经过处理制剂化就很困难。
总结上述以往方式的问题点，如表1所示[表1]

因而，优选一种液剂填充时没有液体坍落，且不易腐败，服用时没有液体残留，并填充了生药提取液的液剂包。

发明内容
本发明目的在于提供一种解决上述以往方式所具有的问题，尽可能维持接近于原来服用方式煎药的优质成分的品质，并具有确实的防腐作用及抗氧化作用，易于服用且携带方便，而且使废弃资源为最低限，尽可能不使用赋形剂等添加物，而且低成本的药品。
因此，本发明提供一种在热塑性塑料小容器中填充相当于1次服用量的生药提取液混合液剂而得到的生药提取液混合液剂包作为解决上述问题的方法。
该热塑性塑料小容器优选由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈中的至少一种所形成。
该生药提取液混合液剂的水分调整为40～60质量％，对该生药提取液混合液剂实施灭菌处理，或在灭菌处理的同时，代替灭菌处理，将乙醇调整至相对于水分为3～15容量％。
该生药含有精油或甘草，并且是中药。
而且，该小容器内优选处于脱氧状态，该小容器内优选通过氮置换而形成脱氧状态。
本发明的液剂是例如提取了生药或其组合之物而得到的液剂，因而和煎药或浸药有同等的成分有效性，因为在小容器中填充相当于1次服用量的该液剂，所以可精密地服用所需量，并且携带方便。另外该小容器因为是热塑性塑料制成，可使废弃量为最低限，且可再生利用。此时，如果将该液剂的水分调整在40～60质量％，使液剂为适当的粘度，在服用时可使小容器内没有液体残留。并且，进行灭菌处理，或相对液剂水分将乙醇调整为3～15容量％，如再使小容器内处于脱氧状态，就可提供一种防腐作用及抗氧化作用优良的液剂。因为没有添加赋形剂或防腐剂，甜味料等添加物，所以不会有因为添加剂而引起过敏的弊病，并且通过将提取原料所得的提取液浓缩，并填充到小容器的简单工序就可以制造，因而可以以低成本制造。


图1表示提取葛根汤时的回收回流液量和桂皮醛的回收率之间的关系的图。
图2表示小容器的一个例子的平面图。
图3表示小容器的其他实施例的平面图。
图4表示根据氮置换的有无，葛根汤液剂中乙醛量的时间变化的图。
图5表示本发明的液剂的三维色谱图。
图6表示提取物微粒剂的三维色谱图。
图7表示甘草次酸在血液中浓度的时间变化的图。
符号说明1，11 小容器具体实施方式
以下详细地说明本发明。
作为本发明对象的生药提取液混合液剂，可以是任意种类，是从将下述动物、谷物、植物、海产物用曲霉属菌、红曲霉属菌、乳酸菌、醋酸菌、纳豆菌、酵母等发酵所得的发酵物等中，用水、热水或含水醇提取而得的液剂。上述动物，谷物，植物，海产物，例如是药用人参、大蒜、刺五加、当归、地黄、陈皮、菟丝子、五味子、麦门冬等生药；葛根汤、麦门冬汤、小青龙汤、黄连解毒汤、四物汤、芍药甘草汤等中药；紫锥花属、金丝桃属、春黄菊属、猫爪藤、穗花牡荆(チエストツリ一)、缬草属、西番莲、水飞雉、熏衣草、迷迭香、麝香草、欧芹、琉璃苣属、柠檬香脂、薄荷、罗马母菊、牛至属植物、菊苣、香叶芹属、胡椒、姜、姜黄、山椒、山萮菜、莲、香柠檬、藿香、旱金莲、玫瑰等药草类，蓝莓、木莓、越桔等浆果类，灵芝、香菇、伞菌等菌类，腹蛇等。优选含有易挥发的精油或含甘草的生药的液剂，该易挥发的精油例如为茴香、莪术、吉草根、桂皮、香附子、细辛、山椒、缩砂、小豆蔻、苍术、苏叶、丁子、陈皮、橙皮、薄荷、白术、益智等。含有精油或甘草的中药，例如是葛根汤、加味逍遥散、当归四逆汤、麦门冬汤、芍药甘草汤、银翘解毒散、安中散、桂枝加术附汤、桂枝加龙骨蛎汤、桂枝茯苓丸、桂枝加芍药散、当归芍药散等。
在该液剂中可以添加挥发性高的香料，例如橙、母菊油、樟脑、沉香、留兰香油、松节油、松油、香草香料、香兰素、橙皮苷、薄荷油、香柠檬油、秘鲁香脂、香柠檬香料、薄荷香料、薄荷脑、桉树油、熏衣草油、龙脑、柠檬油、玫瑰油、土耳其红油、罗马甘菊油等。
从生药进行提取、可用水、热水或含水醇进行，作为更接近于煎药或浸药的提取方法，优选热水提取。热水提取的工序为(1)用水加热提取生药或该生药的两种或以上的组合的工序；(2)优选将提取液浓缩使水分在40～60质量％的工序；(3)优选将乙醇调整至相对于浓缩提取液的水分为3～15容量％的工序；(4)在热塑性塑料制成的小容器中填充该提取液的工序，这时优选该小容器内通过氮等进行置换而使其处于脱氧状态。(3’)(3)的工序中，也可在用乙醇进行调整的同时，或代替乙醇调整，可以在将水分调整后的提取液填充在小容器前或填充在小容器后，进行灭菌处理。
所用含水醇的醇，优选例如为甲醇、乙醇、丙醇等，优选乙醇。用含水醇提取后，优选通过稀释、浓缩或添加乙醇，将乙醇含量调整至相对于液剂的水分为3～15容量％。
进一步详细地说明上述工序。
(1)加热提取工序在将生药或其组合用水加热提取时，优选使用带有回流冷凝管的提取器。生药中含有大量挥发性精油成分的很多，而且该精油成分含有对药效起着重要作用的成分的也很多。加热提取生药时，该精油成分在水中溶出。在此工序中的加热温度为提取溶剂的沸腾温度。
(2)浓缩工序加热提取工序之后所得的提取液通过回流冷凝管进行浓缩，并将水分调整在40～60质量％。这时，在提取工序中溶出在水中的精油和水一起共沸几乎都挥发了。因此，本发明中，另外采取所包含的几乎都是精油的初期回流部分，在浓缩提取液的水分调整时将该初期回流部分并回到该提取液中，并回收精油。
例如，浓缩1200L的葛根汤提取液时，回收回流液量和作为精油成分的桂皮醛的回收率的关系如图1所示。在图1中，回收率是使提取液中所含桂皮醛的量为100而计算得出的。根据图1可知，如使初期回流液的提取量为10～20L，醛大约全部被回收。
上述浓缩提取液的水分，如上所述调整在40～60质量％的范围，在未满40质量％时，液体变得粘稠，在填充在小容器的工序中发生液体坍落，服用时发生液体残留。另一方面，水分如超过60质量％，成分被稀释，1次的服用量增加，同时因为容器变大所以携带不便。
(3)乙醇的调整本发明中优选所得的生药提取液中将乙醇调整至相对于水分为3～15容量％，更优选为5～10容量％。即使是含有甘草那样杂菌多的生药也可以得到充分的防腐效果。
如上所述，取出填充在小容器中的液剂时，为了液体不残留，就必须调高水分量(40质量％以上)，但调高水分量就会容易腐败。为了防止该腐败一般要添加防腐剂，但对某种霉菌完全没有效果。
关于各种生药提取液(提取物)不添加防腐剂时的防腐试验结果如表2所示。
防腐效果试验结果(不添加防腐剂)

○有防腐效果×无防腐效果接着，对各种生药提取液(提取物)，将一般允许用作药品的安息香酸钠及对羟基苯甲酸酯(パラペン)作为防腐剂并添加至限度值，同样地进行防腐试验，其结果如表3所示。
防腐效果试验结果(防腐剂的效果)

○有防腐效果 ×无防腐效果根据表3，可见即使添加防腐剂，麦门冬汤提取物对于抗白念珠菌还是没有效果，对于黑曲霉菌，麦门冬汤提取物也不见效果。
相对于该液剂的水分量来调整乙醇含量，并进行防腐试验的结果如表4所示。
防腐效果试验结果(添加乙醇的效果)

括号内表示乙醇的添加量(相对水分v/v％)○有防腐功效，×无防腐功效由表4可知，乙醇含量调整至相对于液剂的水分为3～15容量％时可以得到良好的防腐效果。
并且，通过乙醇存在于液剂中，使该液剂的粘度和表面张力降低，在向小容器填充液剂的工序中不易发生液体坍落，在服用中以液体不残留的方式的取出也变得容易，并可缓和对生药提取液所认为的苦味，使气味变好，服用感提高，并可提高药效成分的吸收效率的提高。
(4)填充工序本发明中所使用的小容器的例子如图2和图3所示。图2中所示小容器(1)是由主体(2)该主体上端的瓶盖部分(3)所组成，在该瓶盖部分(3)和该主体(2)之间设置有切口(4)。打开该小容器(1)时，如用手指向箭头方向按一下该瓶盖部分(3)，该瓶盖部分(3)就从切口(4)断开。图3中所示小容器(11)是由主体(12)和该主体上端的瓶盖部分(13)所组成，从该瓶盖部分(13)的下端设置有瓶颈(14)，在该瓶颈(14)和该主体(12)之间设置有切口(15)。该小容器(11)如也用手指向箭头方向按一下该瓶盖部分(13)，该瓶盖部分(13)就从切口(15)断开。图2中所示的小容器(1)及图3中所示的小容器(11)的填充量为大约1～50ml。
该小容器(1，11)的材料是不易吸附所填充的生药提取液的成分，并且是非透液性或非透气性的材料，作为这种材料，例如为聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯腈等热塑性塑料，优选聚丙烯或聚丙烯腈，更优选聚丙烯腈。上述热塑性塑料可以至少存在于接触液剂的内表面上。并且上述热塑性塑料可以两种或以上层叠，也可介由铝箔、不锈钢箔等金属箔。通过本发明可封存含有精油的生药的独特香味。
在上述生药或其组合的提取液中所含的成分中有许多容易被空气氧化的成分，因此优选使该小容器内为脱氧状态来防止氧化。使该小容器内处于脱氧状态的优选方法是氮置换。氮置换的效果如图4所示。在图4中表示在小容器中填充葛根汤液剂时，根据氮置换的有无，桂皮醛残存量随时间是如何变化的。使桂皮醛的初期量为100，由此在60℃的保管条件下，氮置换的小容器内即使保管3周桂皮醛的量也无变化，但没有经过氮置换的小容器内桂皮醛的量随着时间而减少。桂皮醛在空气中容易被氧化，并氧化成桂皮酸，所以是最适合抗氧化试验的成分之一。
优选在上述(3’)乙醇调整的同时，或对上述液剂包进行灭菌来代替乙醇调整。灭菌可以在小容器中填充液剂之前用液体瞬间杀菌装置来灭菌，或通过沸腾来灭菌，并且可以在填充在小容器之后通过用于软罐头食品的高温短时间灭菌等来灭菌。
关于本发明的葛根汤液剂，和与该葛根汤液剂原料相同而制得的葛根汤提取物微粒剂，用HPLC测定三维色谱图，并比较成分的模式，其结果如图5(葛根汤液剂)及图6(葛根汤提取物微粒剂)所示。
根据图5及图6可观察到液剂的峰比微粒剂更显著，由此确认其成分优良。
作为本发明的生药提取液混合液剂包的优选方式，可以列举出例如将葛根汤、当归芍药散料等中药液剂的水分调整在40～60质量％，进一步将乙醇调整至相对于水分为3～15容量％，并填充在聚丙烯或聚丙烯腈材质的小容器中而得到的液剂包。
以下记述本发明的实施例。
实施例1在5kg(200天的份量)的构成葛根汤生药的组合中加入50L水，通过带有回流冷凝管的蒸汽锅进行30分钟的沸腾提取。在此期间回收1L由回流冷凝管所凝缩的回流液并另外保管。提取液经减压浓缩，形成水分约25％的提取物1.33g，在其中加入1L回流液和0.13kg乙醇并均匀搅拌，由此制得含有相对于水分约12容量％乙醇的提取物2.5kg(12.5g/天用量)。将此在氮置换的状态下，在图2中所示的小容器中分别填充6.25g，从而完成液体包。
(液剂取出试验)将对实施例1的提取物添加调整乙醇以使其相对于水分为10容量％而得到的提取物作为样品提取物。对上述提取物进行取出试验。取出试验是在同一容器中填充大约同样量的提取物，并求出进行取出试验的取出率。作为比较，求出代替乙醇而添加水的无乙醇添加样品的取出率。上述取出试验进行10个样品的试验，其结果如表5所示。



E乙醇 W水再对将乙醇调整为3容量％和15容量％的提取物进行同样的取出试验。其结果如表6所示。



E乙醇W水表5和表6明显地显示出通过添加乙醇，液剂的取出率提高。
就实施例1的提取物，关于添加了乙醇时的服用感进行官能试验。试验是对10名评判者而进行。其结果如表7所示。


由表7的结果可知，在任何一种醇浓度的情况中，添加了乙醇的提取物都可得到良好的服用感，且醇浓度越高其倾向越显著。而没有添加醇的提取物服用感不佳。
作为在大部分的中药处方中都使用的甘草，含有作为主成分的甘草次酸，此成分以脱糖甘草次酸的形态在血液中被吸收。因而进行试验来考察通过在液剂中添加乙醇，血液中甘草次酸的吸收有怎样的差异。
分别制备相对小青龙汤提取物的水分添加了10容量％乙醇的提取物，和添加了同样容量水的提取物。将大鼠分成2群，每群16只，并分成添加乙醇提取物群和添加水提取物群，分别同时给药等量(人用量的50倍量)的提取物。给药后，在2、8、24、32小时后对每群各4只进行全采血，并按照常法制得血清。精密取此血清1ml，精密加入氯仿9ml，振摇混合10分钟后进行离心分离，取氯仿层5ml，减压下挥去溶剂，并在残留物中精密加入已稀释的乙醇(1→2)0.5ml溶解，将用膜滤器过滤后所得的滤液作为样品溶液，精密取各样品溶液各10μl，并在下述条件下进行HPLC分析，和已知浓度的甘草次酸标准溶液的峰面积比较，由此算出各血清中的甘草次酸浓度，并算出4只大鼠各时间的平均浓度，并做成图表(图7)。
HPLC分析条件检测紫外分光光度计(测定波长254nm)柱DevelosiODS-7(4.0×300mm)NOMURA CHEMICAL流动相在500ml的80v/v％乙醇中加入溴化四丁基铵0.621g，并用磷酸调整至pH6.0柱温40℃流速1.0ml/min由图7可知，添加了醇的提取物的甘草次酸在血液中的浓度升高。由此结果可以期待通过添加醇得到更好效果的出现。
实施例2关于实施例1所制备的小容器装的液剂的废弃材料和携带性听取了20名成人的意见(男性13名，女性7名)。其结果都认为和以往的葛根汤液剂相比，其废弃材料为最低限，且携带方便。
实施例3将实施例1所制备的液剂从小容器转移到适当的容器中(容量为100～200ml)，加入50ml热水，冷却1～2分钟后，让10名成人志愿者(男性6名，女性4名)服用。其结果是10名中的9名认为具有和煎药(用同样程度的水所煎煮的生药)相比几乎同样的服用感，且容易服用。
实施例4将与实施例1所制备的小容器装的液剂和携带性是同样程度的提取物制剂(颗粒剂)让实施例3中的10名成人志愿者服用。其结果是10名中的9名认为和提取物制剂相比「有无法比较的良好服用感」，1名认为「服用口感良好」。
由上所述，本发明的生药提取液混合液剂包，可抑制内容物中的细菌或霉菌的繁殖，可长期保存，且内容物可以大约定量地取出服用，而且容易服用。
权利要求
1.一种生药提取液混合液剂包，其特征在于，将相当于1次服用量的生药提取液混合液剂填充在热塑性塑料小容器中。
2.根据权利要求1所述的生药提取液混合液剂包，其中，所述热塑性塑料小容器是由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚丙烯腈之中的至少一种所形成。
3.根据权利要求1或2所述的生药提取液混合液剂包，其中，该生药提取液混合液剂中的水分被调整为40～60质量％。
4.根据权利要求1～3中的任意一项所述的生药提取液混合液剂包，其特征在于，对该生药提取液混合液剂实施灭菌处理，或在灭菌处理的同时，代替灭菌处理，调整乙醇以使其相对于水分为3～15容量％。
5.根据权利要求3或4所述的生药提取液混合液剂包，其中，该生药含有精油。
6.根据权利要求3～5中的任意一项所述的生药提取液混合液剂包，其中，该生药含有甘草。
7.根据权利要求3～6中的任意一项所述的生药提取液混合液剂包，其中，该生药是含有精油的中药。
8.根据权利要求3～7中的任意一项所述的生药提取液混合液剂包，其中，该生药是含有甘草的中药。
9.根据权利要求1～8中的任意一项所述的生药提取液混合液剂包，其中，所述小容器内处于脱氧状态。
10.根据权利要求9所述的生药提取液混合液剂包，其中，所述小容器内通过氮置换而处于脱氧状态。
全文摘要
本发明目的在于提供一种具有接近于煎药的药效，携带方便，容易服用，且保存性良好的液剂。将相当于1次服用量的例如生药提取液那样的液剂填充在热塑性塑料小容器中。为了服用时没有液体残留，使液剂中的水分为40～60质量％，从而降低粘度，另外为了提高保存性而实施通过灭菌处理或添加乙醇的防腐方法，并使小容器内处于脱氧状态。
文档编号A61J1/05GK1764431SQ20048000835
公开日2006年4月26日 申请日期2004年3月25日 优先权日2003年3月27日
发明者松浦敬一, 岩岛净, 深津克仁, 佐佐木徹行, 酒井一幸 申请人:松浦药业株式会社, 湧永制药株式会社