专利名称：色烯酮吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的色烯酮吲哚衍生物 其中R1是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R2是NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR或NRCSNR2，R3是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NO2、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R彼此独立地是H、B、Het或Ar，A是具有2、3、4、5或6个C原子的直链或支链单或多不饱和的碳链，B是具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基基团，及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐，包括其任意比例混合物。
本发明以发现新颖的化合物为目的，它们具有较高的生物利用度，能够显著增加脑中血清素水平。
已经发现式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐具有重要的药理性质。式I化合物对中枢神经系统表现特定的作用，特别是5-HT再摄取抑制作用和5-HTx-激动和/或-拮抗作用，其中HTX表示HT1A、HT1D、HT2A和/或HT2C。
在DE 197 30 989中描述过具有相似结构的化合物。现已发现，一组某些色烯酮吲哚、尤其是其中R2是基团NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR或NRCSNR2之一的那些，具有显著高于其他色烯酮吲哚的生物利用度，和/或导致显著更高的脑中血清素水平(参见
图1、2和3)。根据本发明的化合物因而应当被视为关于所述申请的选择发明。
由于这些化合物抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗精神病剂、精神抑制剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗高张剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取(Sherman等，Life Sci.23(1978)，1863-1870)。另外，发生纹状体中多巴蓄积的改变和脑各区中5-HT蓄积(Seyfried等，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。5-HT1A-拮抗作用是体外证明的，例如抑制由8-OH-DPAT导致的电诱发豚鼠回肠收缩的消失(Fozard and Kilbinger，Br.J.Pharmacol.86(1985)601P)。5-HT1A-拮抗作用是来自体内检测的，抑制由8-OH-DPAT减少的5-HTP蓄积(Seyfried等，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)，拮抗超声发声试验中8-OH-DPAT-诱导的效应(DeVry，Psychpharmacol.121(1995)，1-26)。对血清素再摄取的抑制作用可以来自体内检测，利用对突触体摄取的抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。此外，发生镇痛和降压作用。
这些化合物因此适合于治疗精神分裂症、认知缺陷、焦虑、抑郁、恶心、迟发性运动障碍、胃肠道障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、精神病，和积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)和进食障碍(例如食欲过盛)。它们表现对中枢神经系统的作用，特别是另外的5-HT1A-激动作用和5-HT再摄取抑制作用。它们同样适合于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病。
式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，它们也适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性功能障碍。
本发明优选地涉及这样的式I化合物，其中基团R1是CN或Hal，其中CN是优选的，R、R2、R3、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
此外优选这样的式I化合物，其中基团R3是H，其中R、R1、R2、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
同样优选这样的式I化合物，其中基团R2是NRCOR或NRCOOR，其中R彼此独立地可以是H、B、Het或Ar，且R1、R3、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
也优选这样的式I化合物，其中A是(CH2)m，其中m＝2、3、4、5或6，特别优选4，且R、R1、R2、R3和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
特别优选这样的式I化合物，其中R1是CN或Hal，其中CN是优选的，R3是H，其中R、R2、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
非常特别优选这样的式I化合物，其中R1是CN，R3是H，A是(CH2)m，其中m＝4，且R、R2和B是如上下文关于式I化合物所定义的。
在特别优选的实施方式中，吲哚基团被R1取代在5-位，此外也在6-或7-位。
在本发明非常特别优选的实施方式中，式I化合物选自下列子式Ia至Ie N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基酰胺(HCl)(EMD 391987) (6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸乙基酯(EMD 480247) N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸甲基酯(EMD 487535)
N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺(EMD 480248) 3-{4-[4-(3-氨基-2-氧代-2H-色烯-6-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吲哚-5-甲腈(HCl)(EMD 480246)就所有出现一次以上的基团而言，例如R或B，它们的含义是彼此独立的。
基团B是烷基，具有1、2、3、4、5或6个、特别是1、2、3或4个C原子。烷基是直链或支链烷基基团，优选直链烷基基团，并且可以被卤素(Hal)单或多取代，例如全氟化。如果烷基基团被卤素取代，那么它依赖于烷基基团中的碳原子数，优选地具有1、2、3、4或5个卤原子。烷基的实例因此有甲基、乙基或异丙基，此外还有正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氯乙基或五氟乙基。
术语“芳基”涵盖未取代的或者单或多取代的芳族单环、二环或三环烃基团，例如苯环或者蒽、菲或萘环系统。适合的取代基的实例包括NO2-、F-、Cl-、Br-、I-、HO-、H2N-、R3HN-、(R3)2N-、烷基-、烷基-O-、CF3-O-、烷基-CO-、芳基-、芳基-O-、芳基-CO-、芳基-CONH-、芳基-SO2-或芳基-SO2-HN-，其中这些取代基可以彼此独立地出现0至5次。
术语“Het”涵盖未取代的或者单或多取代的饱和、不饱和或芳族单环、二环或三环杂环基团。作为杂原子，S、N或O可以出现一至三次。适合的取代基的实例包括NO2-、F-、Cl-、Br-、I-、HO-、H2N-、R3HN-、(R3)2N-、烷基-、烷基-O-、CF3-O-、烷基-CO-、芳基-、芳基-O-、芳基-CO-、芳基-CONH-、芳基-SO2-或芳基-SO2-HN-，其中这些取代基可以彼此独立地出现0至5次。
本发明此外涉及制备式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐的方法，其特征在于使式II化合物 其中R2和R3是如上下文关于式I化合物所定义的，与式III化合物反应， 其中R1和A是如上下文关于式I化合物所定义的，L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基团或者其它可容易亲核取代的离去基团，例如具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或者1-或2-萘磺酰氧基)，其中I是优选的。
本发明同样涉及制备式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐的方法，其特征在于使式IV化合物 其中R3是如上下文关于式I化合物所定义的，且R4是氨基保护基团或H，在Michae1-类似反应中与硝基乙酸乙酯和二乙基氯化铵反应，随后还原硝基，得到式V化合物 再使式V化合物与符合式III的化合物反应。
另外，式I化合物也是借助本身已知的方法制备的，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)或DE 197 30 989所述，确切而言在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里可以采用本身已知的、但是这里没有详细提到的变化。
如果需要的话，所要求保护的方法的原料也可以是就地生成的，不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。
大多数式III哌嗪衍生物是已知的。如果它们不是商业上可获得的或已知的，可以借助本身已知的方法制备。例如，可以借助双(2-氯乙基)胺或双(2-氯乙基)氯化铵与氨基取代的苯并吡喃化合物的反应制备。
大多数式II吲哚衍生物是已知的，有些也是商业上可获得的。此外，这些化合物可以从已知化合物制备，借助亲电性、或者在某些情况下也借助亲核性芳族取代作用。所用起始物质优选地是对应的吲哚-3-链烷酸(可以类似于Japp-Klingemann型Fischer吲哚合成法制备，关于这一点可参见Bttcher等，J.Med.Chem.1992，35，4020-4026或lyer等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1973，872-878)。
其中L是OH基团的式III伯醇例如可以借助对应羧酸或其酯的还原作用而得。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或相似的卤素化合物处理，得到对应的式III卤化物，其中L是卤素。借助与对应磺酰氯的反应，可以从醇得到对应的磺酰氧基化合物。式III碘化合物(L＝I)例如可以借助碘化钾对有关的对-甲苯磺酸酯或对应氯化物的作用而得。
有些式I V原料是已知的。如果它们不是已知的，可以借助本身已知的方法制备。
式II与III化合物的反应以及式V与III化合物的反应借助文献已知的胺的烷基化或酰化方法进行。可以将各组分彼此熔化，无需溶剂的存在，如果需要的话在密封的试管或高压釜中。不过，也有可能在惰性溶剂的存在下使化合物反应。适合的溶剂例如有烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；酮类，例如丙酮或丁酮；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；醚类，例如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈，如果需要的话还有这些溶剂彼此或与水的混合物。酸结合剂或有机碱的加入可能是可取的，前者例如碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐；后者例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者加入过量的式II哌嗪衍生物。依赖于所用条件，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在月0与150℃之间，正常情况下在20与130℃之间。
在适当时，有必要在进行这些反应之前引入适合的保护基团，保护其他所存在的氨基不被烷基化或酰化。术语“氨基保护基团”是已知的一般含义，涉及适合于保护氨基不发生化学反应、但是容易在分子另处已进行所需化学反应之后除去的基团。由于这种类型的保护基团及其引入和除去是本领域技术人员从大量参考文献和教科书所熟知的，这里没有必要详细讨论。
此外有可能优选地在-80与+250℃之间的温度下，在至少一种惰性溶剂的存在下，将含有一个或多个可还原基团而非氢原子和/或一个或多个另外的C-C和/或C-N键的前体用还原剂处理，得到式(I)化合物。可还原的(氢-可置换的)基团特别是羰基中的氧、羟基、芳基磺酰氧基(例如对-甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
原则上，有可能借助还原作用将仅含有一个或者含有两个或多个上述基团或另外键的化合物转化为式I化合物；与此同时，可以还原存在于起始化合物中的取代基。这优选地使用初生氢或复合金属氢化物进行，此外还有Wolff-Kishner还原，或者使用氢气和过渡金属催化剂进行还原。
如果所用还原剂是初生氢，这可以例如借助用弱酸或碱处理金属而生成。因而例如，可以使用锌与碱金属氢氧化物溶液或者铁与乙酸的混合物。也适合使用钠或另一种碱金属的醇溶液，例如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、异戊醇或苯酚。此外有可能使用铝/镍合金的碱/水溶液，如果需要的话加入乙醇。钠汞齐或铝汞齐的水/醇溶液或水溶液也适合于初生氢的生成。反应也可以在非均相中进行，在这种情况下使用水相和苯或甲苯相是有利的。
可以采用的还原剂此外特别有利地是复合金属氢化物，例如LiAlH4、NaBH4、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及二硼烷，如果需要的话加入催化剂，例如BF3、AlCl3或LiBr。适合于这种目的的溶剂特别是醚类，例如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷；和烃类，例如苯。就使用NaBH4还原而言，适合的溶剂是伯醇，例如甲醇或乙醇，此外还有水，和含水醇。借助这些方法，还原作用优选地是在-80与+150℃之间的温度下进行的，特别是在约0与约100℃之间。
另外，有可能通过H2气的使用和过渡金属的催化作用进行某些还原作用，例如阮内镍或Pd。按照这种方式，例如Cl、Br、I、SH或者在某些情况下还有OH基团可以被氢置换。式V化合物中的NH2基团同样可以从硝基通过在甲醇中使用Pd/H2进行催化氢化得到。
其他符合式I、但是含有一个或多个可溶剂分解基团而非一个或多个H原子的化合物可以被溶剂分解、特别是水解为式I化合物。
此外，借助本身已知的方法可以将式I化合物转化为另一种式I化合物。
其中R1是CONHR基团的式I化合物可以这样得到，借助部分水解作用，衍生相应取代的式I化合物。此外有可能首先水解氰基取代的式I化合物为酸，再用伯胺或仲胺酰胺化该酸。优选游离羧酸与胺在肽合成条件下的反应。这种反应优选地这样成功进行，在脱水剂的存在下，例如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺，此外还有丙膦酸酐(Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基磷酰叠氮或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，在惰性溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，醚，例如THF或二噁烷，酰胺，例如DMF或二甲基乙酰胺，或腈，例如乙腈，在-10与40℃之间的温度下，优选在0与30℃之间。如果不用酸或酰胺，也有可能在反应中采用这些物质的反应性衍生物，例如其中反应性基团被保护基团暂时封闭的那些。酸也可以使用它们活化酯的形式，它们有利地是就地生成的，例如加入1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。因而例如，氰基取代的吲哚基团也有可能被水解为羧基吲哚或酰氨基吲哚基团。
不过，也特别可取地按照相反方式制备腈，从酰胺开始消去水，例如借助三氯乙酰氯/Et3N(Synthesis(2)，184(1985)或者使用POCl3(J.Org.Chem.26，1003(1961))。
使用酸，可以将所得式I碱转化为有关的酸加成盐。适合于该反应的酸是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、硝酸、氨基磺酸，此外还有有机酸，具体为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的话，借助强碱处理，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，式I游离碱可以从它们的盐中释放出来，只要分子中没有其他酸性基团。在式I化合物含有游离酸基团的情况下，借助碱处理同样可以实现成盐。适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
如下测试根据本发明的式I化合物的药理性质借助很多药动学教科书所述标准方法测定生物利用度，在po和iv给药后测量AUC(浓度/时间曲线下面积)。就绝对生物利用度的测定而言，在对Wistar大鼠(雄性；N＝3只动物/给药)静脉内(iv)和口服(po)给药后测定所述物质的血浆浓度曲线。选择下列实验设计给药方法iv和po剂量iv-0.2mg/kg；po-0.5mg/kg供血浆浓度测定的血样采集时间iv0.1，0.5，1，2，4，6和24hpo0.25，0.5，1，2，4，6和24h借助LC/MS/MS测定血浆浓度。
按照所谓的斜方形公式，利用血浆浓度计算AUC(浓度/时间曲线下面积)。
按照下式从AUC得到生物利用度生物利用度[％]＝100×(AUC po)/(AUC iv)/(剂量iv/剂量po)这种测量得到DE 197 30 989所述化合物3-(4-(4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基)丁基)吲哚-5-甲腈(EMD 135894)的生物利用度为10％。
相形之下，化合物(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸乙基酯(见式Ib；EMD 480247)的生物利用度显著更高，也就是约20％。
为了测定物质体内对大鼠皮质血清素水平的影响，将带有半渗透性膜的微量透析探针植入脑组织中，灌注组成相当于脑脊液的溶液(关于这一点，例如参见Di Chiara，Trends Pharmacol.Sci.11，117-121，1990)。根据它们的浓度梯度，细胞外空间的分子、例如也是神经递质血清素的分子经由该膜扩散到探针内部。它们被灌注液流从那里转运至收集容器。随后借助高灵敏度分析方法测定按照这种方式所得到的透析产物中的血清素浓度。按规则间隔(例如15-20分钟)得到的部分因而反映了脑组织中有关递质在若干小时内的浓度变化。首先在没有任何影响下测量透析产物中的血清素浓度。然后施加所要测试的物质，比较物质给药前后的血清素浓度。
从图1可以看到，化合物EMD 391987(见式Ia)的给药导致脑中血清素水平显著高于相同浓度(1mg/kg i.p.)化合物3-(4-(4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基)丁基)-吲哚-5-甲腈(EMD 135894)的给药，后者描述在DE 197 30 989中，已被选择作为对比物质。
描述在EP 0 648 767 B1中并且已经处于临床试用中的维拉唑酮(Vilazodone)(5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-酰胺；EMD 68843)也被用作对比化合物，因为它同样具有5-HT再摄取抑制性质和5-HTx-激动和/或拮抗性质。EMD 391987也导致脑中血清素水平显著高于这种化合物，这导致脑中血清素浓度有相当于EMD 135894的增加。
如图2所示，另一种根据本发明的式I物质3-{4-[4-(3-氨基-2-氧代-2H-色烯-6-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吲哚-5-甲腈(EMD 480246，见式Ie)导致血清素水平甚至高于EMD 391987，后者本身优于对比化合物EMD 68843和EMD 135894。
(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸乙基酯(EMD 480247，见式Ib)也表现明显优于维拉唑酮(EMD 68843)的作用(见图3)。
所以，关于生物利用度和血清素水平的增加或血清素再摄取的抑制，根据本发明的式I化合物明显优于DE 197 30 989和EP 0 648 767B1所述其他化合物。
本发明此外涉及式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐、包括其任意比例混合物在药物制剂制备中的用途，特别是借助非化学的方法。这里，例如可以将它们与固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，可选地组合有一种或多种其他活性成分。
本发明此外涉及组合物，特别是药物制剂，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐之一。这些制剂可以用作人类和兽医中的药物。适合的载体物质是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不会与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合于肠内给药的特别有片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、口服液、滴剂或栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水性溶液，此外还有混悬液、乳剂或植入物，适合于局部给药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注射制剂的制备。
所述制剂可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或芳香物质。如果需要的话，它们也可以包含一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐可以用于人或动物体的治疗性处理和对抗疾病。它们适合于治疗中枢神经系统疾病，例如紧张状态、抑郁、焦虑状态、精神分裂症、胃肠道障碍、恶心、迟发性运动障碍、帕金森氏病和/或精神病，和张力过高治疗中的副作用(例如使用α-甲基多巴)。这些化合物此外可以用在内分泌学和妇科学中，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、月经前期综合征、不需要的青春期泌乳，此外用于预防和治疗脑障碍(例如偏头痛)，特别是在老年医学中，作用方式与某些麦角生物碱相似。
它们也可以特别优选地用作对抗脑梗塞(脑卒中)后果的治疗剂，例如中风和脑缺血，用于治疗脑和脊髓创伤。
不过，它们特别适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性功能障碍。
根据本发明的物质一般是类似于已知的、商业上可得到的制剂(例如西酞普兰和氟西汀)给药的，优选地每剂量单元的剂量在大约0.2与500mg之间，特别是在0.2与50mg之间。每日剂量优选地在大约0.001与10mg/kg体重之间。每剂量单元的低剂量在约0.2与500mg之间，特别是在0.2与50mg之间。低剂量(约0.2至1mg每剂量单元，约0.001至0.005mg/kg体重)特别适合用作偏头痛药；就其他适应症而言，在10与50mg每剂量单元之间的剂量是优选的。不过，就每一特定患者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法适用的特定疾病的严重性。口服给药是优选的。
附图图1EMD 135894、EMD 68843和EMD 391987给药(i.p.)(各自浓度1mg/kg体重)前后透析产物中的血清素(5-羟基色胺，5-HT)浓度随时间的变化。
图2EMD 480246和EMD 391987给药(i.p.)(各为0.3mg/kg体重)前后透析产物中的血清素(5-羟基色胺，5-HT)浓度随时间的变化。
图30.3mg/kg体重或1.0mg/kg体重的EMD 480247与维拉唑酮(EMD 68843；1mg/kg体重)相比给药(i.p.)前后透析产物中的血清素(5-羟基色胺，5-HT)浓度随时间的变化。
实施例实施例1N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基酰胺的合成a) 首先在氯苯(600ml)中引入20.0g(91.7mmol)1，加入16.4g(91.7mmol)双(2-氯乙基)氯化铵和12.7g(92.0mmol)碳酸钾，将混合物回流4天。滤出残余物，用大量水洗涤，在真空干燥箱中干燥。
收率14g无色固体(2)[M+H]+288(HPLC-MS)b) 将3(150g，0.65mol)溶于500ml丙酮(干燥过)，搅拌加入碘化钠(580g，3.87mol)。将悬液在RT下搅拌。118小时后，加入另外18g NaI(0.12mol)，将混合物在RT下搅拌另外3天。抽吸滤出悬液，用丙酮(干燥过)清洗，加入100g NaI(在研钵中研磨过)，将混合物在RT下搅拌。24小时后，加入另外100g NaI(在研钵中研磨过)，将混合物搅拌另外72小时。随后加入另外100g NaI(在研钵中研磨过)，将混合物搅拌另外5天。抽吸滤出悬液，用丙酮充分清洗，弃去滤饼，蒸发滤液至干。将残余物与水搅拌，用乙酸乙酯摇动萃取，将乙酸乙酯溶液干燥，过滤，蒸发至干。将残余物与300ml石油醚和200ml二乙醚的混合物搅拌，抽吸滤出。在抽吸滤器上用50ml冷二乙醚清洗晶体，风干。
收率184g浅褐色晶体(4)[M+H]+325(HPLC-MS)c) 将12.4g(43.0mmol)2溶于N-甲基吡咯烷酮(150ml)，加入13.9g(43.0mmol)4和11.1g(85.8mmol)二异丙基乙胺，将混合物在140℃下搅拌3天。将反应溶液倒入冰水中，滤出褐色沉淀。残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH，9∶1)，使事实上纯净的部分从叔丁基甲基醚/己烷中重结晶。按照平常方式将固体转化为盐酸盐。
收率3.8g无色固体，HCl盐(5)[M+H]+484(HPLC-MS)实施例2N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙基酰胺的合成a) 在甲苯(500ml)中，将6(20.0g，65.1mmol)、硝基乙酸乙酯(9.00ml，78.3mmol)和二乙基氯化铵(8.58g，78.3mmol)在水分离器上加热3天。将反应溶液冷却，用水洗涤，干燥，滤出干燥剂，除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷)。
收率13.2g微黄色固体(7)[M+H]+376，[M-55]+320(HPLC-MS)b) 将7(3.00g，7.99mmol)溶于MeOH(50ml)，加入Pd/C 5％(1g)，将混合物在氢气氛中搅拌24小时。滤出催化剂，蒸发滤液至干。残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)。
收率1.50g浅褐色固体(8)[M+H]+346，[M-55]+290(HPLC-MS)c) 将8(375mg，1.09mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入吡啶(0.11ml，1.1mmol)，将混合物冷却至0℃。在该温度下滴加氯甲酸乙酯(141mg，1.10mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发，经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷，1∶1)。
收率320mg无色固体[M+H]+418，[M-55]+362(HPLC-MS)在饱和HCl的乙醇溶液(10ml)中，将按照这种方式得到的物质在室温下搅拌60分钟，汽提除去溶剂。
收率270mg无色固体，二-HCl盐(9)[M+H]+355(HPLC-MS)d) 将9(200mg，0.51mmol)、4(见实施例1；166mg，0.51mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.53mmol)在乙腈(5ml)中回流18小时。除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)。按照常规方式将固体转化为盐酸盐。
收率70mg无色固体，HCl盐(10)[M+H]+514(HPLC-MS)实施例3N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)胺的合成a) 类似于实施例2步骤a)和b)制备化合物8。随后在饱和HCl的乙醇溶液(10ml)中，将8(1.00g，2.90mmol)在室温下搅拌60分钟，汽提除去溶剂。
收率880mg无色固体，二-HCl盐(8)[M+H]+246(HPLC-MS)b)
将按照这种方式得到的化合物8(50mg，0.16mmol)与4(77mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.08ml，0.47mmol)在乙腈(2ml)中回流18小时。除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)。按照常规方式将固体转化为盐酸盐。
收率25mg无色固体，HCl盐(11)[M+H]+442(HPLC-MS)实施例A栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例B溶液制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g NaH2PO4×12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例C软膏剂将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例D片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例E包衣片类似于实施例D压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例F胶囊剂将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例G安瓿剂将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
权利要求
1.式I化合物 其中R1是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R2是NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR或NRCSNR2，R3是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NO2、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R彼此独立地是H、B、He t或Ar，A是具有2、3、4、5或6个C原子的直链或支链单或多不饱和的碳链，B是具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基基团，及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐，包括其任意比例混合物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于基团R1是CN或Hal，优选CN。
3.根据权利要求1和/或2的式I化合物，其特征在于基团R3是H。
4.根据权利要求1至3一项或多项的式I化合物，其特征在于基团R2是NRCOR或NRCOOR。
5.根据权利要求1至4一项或多项的式I化合物，其特征在于A是(CH2)m，其中m＝2、3、4、5或6，优选4。
6.根据权利要求1至5一项或多项的式I化合物，其特征在于基团R1是CN或Hal，其中CN是优选的，且R3是H。
7.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物，其特征在于R1是CN，R3是H，且A是(CH2)m，其中m＝4。
8.根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物，其特征在于基团R1位于吲哚基团的5位。
9.选自下组的式I化合物N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基酰胺，(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸乙基酯，N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸甲基酯，N-(6-{4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺，3-{4-[4-(3-氨基-2-氧代-2H-色烯-6-基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吲哚-5-甲腈，及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐。
10.制备根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物的方法，其特征在于使式II化合物 其中R2和R3是如权利要求1所定义的，与式III化合物反应， 其中R1和A是如权利要求1所定义的，且L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基团或者其它可容易亲核取代的离去基团。
11.制备根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物的方法，其特征在于使式IV化合物 其中R3是如权利要求1所定义的，R4是氨基保护基团或H，在Michael-类似反应中与硝基乙酸乙酯和二乙基氯化铵反应，随后还原硝基，得到式V化合物 再使式V化合物与符合式III的化合物反应。
12.作为药物的根据权利要求1至7一项或多项的式I化合物。
13.药物，包含有效量的根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物，可选地另外还有一种或多种惰性赋形剂、助剂和/或稀释剂。
14.根据权利要求13的药物，其特征在于存在至少一种其他药物活性成分。
15.制备根据权利要求13或14的药物的方法，其特征在于借助非化学方法将根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物和——如果需要的话——其他药物活性成分掺入到一种或多种惰性赋形剂和/或稀释剂中。
16.根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物在药物制备中的用途，该药物用于预防和/或治疗5-HT在其中扮演角色的疾病。
17.根据权利要求16的式I化合物的用途，其特征在于该疾病选自由抑郁、中风、脑缺血、精神抑制剂的锥体束外运动原副作用、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、脑与脊髓创伤、强迫观念与行为障碍、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性功能障碍。
18.药物试剂盒，由单独包装的a)有效量的根据权利要求1至9一项或多项的式I化合物，和b)有效量的其他药物活性成分组成。
全文摘要
式(I)的色烯酮吲哚衍生物，其中R
文档编号A61K31/495GK1768056SQ200480008571
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月8日 优先权日2003年4月4日
发明者K·席曼, H·伯切尔, T·海因里希, G·霍尔策曼, C·范阿姆斯特丹, G·巴尔托谢克, J·莱布罗克, C·赛弗里德 申请人:默克专利股份有限公司